Zusammenfassung
Ziel der Studie: Der Phosphodiesterase (PDE)-Ill-Hemmstoff Enoximon führt im menschlichen Herzmuskel
zu einer intrazellulären Erhöhung der cAMP- und Ca2+-Spiegel. Eine Beteiligung des
cAMP-Systems an der Pathogenese der malignen Hyperthermie (MH) wird vermutet, da eine
höhere basale cAMP-Konzentration im Skelettmuskel von Menschen und Schweinen mit Veranlagung
zu MH (MHS) im Vergleich zu Kontrollgruppen (MHN) nachgewiesen wurde. In der vorliegenden
Untersuchung wurden die in vitro Effekte von Enoximon auf menschliche Skelettmuskulatur und die Möglichkeit einer
in vitro Diagnostik der MH mit Enoximon untersucht. Methodik: Bei 37 Patienten mit klinischem Verdacht auf MH-Veranlagung wurden Muskelbiopsien
durchgeführt. Zunächst wurden die Patienten mit dem Halothan-Koffein-Kontrakturtest
gemäß den Richtlinien der „European MH Croup” (EMHC) als MHS, MHE (MH-Disposition
ungeklärt) oder MHN klassifiziert. MHE-Patienten sowie Patienten mit neuromuskulären
Erkrankungen wurden von der weiteren Untersuchung ausgeschlossen. Zusätzlichen Muskelfaszikeln
wurde dann Enoximon kumulativ alle fünf Minuten in Badkonzentrationen von 0,2, 0,4,
0,6, 0,8,1,2 und 1,6 mmol/l zugeführt. Die in vitro Effekte von Enoximon auf die Kontrakturentwicklung und Kontraktionskraft wurden gemessen.
Ergebnisse : Gemäß den EMHC-Kriterien wurden zwölf Patienten als MHS und 21 als MHN klassifiziert.
Enoximon induzierte eine Kontrakturentwicklung bei allen Skelettmuskelpräparaten.
Diese setzte bei MHS- im Vergleich zu MHN-Muskeln bei signifikant niedrigeren Enoximon-Konzentrationen
ein. Die Kontrakturen der MHS-Muskeln waren signifikant stärker bei Enoximon-Konzentrationen
von 0,4, 0,6, 0,8 und 1,2 mmol/l im Vergleich zu den MHN-Muskeln. Bei Badkonzentrationen
von 0,6 und 0,8 mmol/1 fand sich keine Überlappung der Einzelwerte der maximal erreichten
Kontrakturen zwischen MHS- und MHN-Muskeln. In beiden Gruppen kam es durch die Zufuhr
von Enoximon zu einer Zunahme der Muskelkontraktionskraft. Schlußfolgerung: Der PDE-Ill-Hemmstoff Enoximon induziert eine Kontrakturentwicklung in menschlichen
Skelettmuskelpräparaten. Die Kontrakturen setzten bei MHS- im Vergleich zu MHN-Muskeln
bei niedrigeren Konzentrationen ein und waren stärker ausgeprägt. Eine in vitro Diagnostik der MH-Disposition durch einen Kontrakturtest mit Enoximon scheint daher
möglich zu sein. Eine Triggerpotenz von Enoximon für die MH läßt sich aus den Ergebnissen
nicht beweisen, möglicherweise gefährdet der Einsatz von Enoximon jedoch Patienten
mit MH-Veranlagung.
Summary
Purpose : Inhibition of phosphodiesterase III (PDE-III) by enoximone elevates cyclic AMP (cAMP)
content and intracellular calcium in human cardiac muscle. An involvement of cAMP
in the pathogenesis of malignant hyperthermia (MH) has been suggested, because a higher
basal content of cAMP was found in skeletal muscles from MH susceptible (MHS) than
in normal (MHN) individuals and swine. In this study the in vitro effects of enoximone on skeletal muscles and the possibility to distinguish MHS from
MHN patients were investigated. Methods: Muscle biopsies from 37 patients with clinical suspicion for MH were obtained. The
patients were first classified as MHS, MHE (equivocal result) or MHN by the caffeine
ha-lothane contracture tests according to the procedure of the European MH Croup (EMHC).
MHE-patients and patients with neuromuscular diseases were excluded from the study.
Enoximone was added cumulatively every five minutes to surplus muscle specimens to
obtain organ bath concentrations of 0.2, 0.4, 0.6, 0.8,1.2 and 1.6 mmol/l. The in vitro effects of enoximone on muscle contractures and twitch were measured. Results: Twelve patients were classified as MHS and 21 as MHN by the EMHC criteria. Enoximone
induced contractures in skeletal muscles from all patients. MHS muscles developed
contractures at significantly lower bath concentrations of enoximone than MHN muscles.
Contractures of MHS compared to MHN muscles were significantly larger at bath concentrations
of 0.4, 0.6, 0.8 and 1.2 mmol/l enoximone. No overlap in maximum contractures was
seen between MHS and MHN muscles at bath concentrations of 0.6 and 0.8 mmol/l enoximone.
Muscle twitch increased in both groups after administration of enoximone. Conclusion: The PDE-III-inhibitor enoximone induces contracture development in skeletal muscles.
These contractures were attained at lower concentrations and were larger in MHS compared
to MHN muscles. In vitro diagnosis of MH by a contracture test with enoximone appears to be possible. Furthermore,
regarding these results a trigger potency for MH by enoximone could not be proved,
but the use of enoximone in MHS patients might be dangerous.
Schlüsselwörter:
Maligne Hyperthermie - Halothan - Koffein - Phosphodiesterase - Enoximon
Key words:
Malignant hyperthermia - Halothane - Caffeine -Phosphodiesterase - Enoximone
