Alpha₂-Agonisten in Anästhesie und Intensivmedizin

Zusammenfassung

Clonidin als klassischer α₂-Agonist mit partieller Wirkung am α₁-Adrenozeptor wird seit vielen Jahren zur Blutdrucksenkung bei Hypertonikern eingesetzt. Erst in neuerer Zeit rücken die lange bekannten Nebenwirkungen wie Analgesie und Sedierung in den Mittelpunkt des anästhesiologischen Interesses. Die Neurotransmission wird durch α₂-Agonisten Über eine Inhibition der Sympathikusaktivität moduliert. Nach Aufklärung des Wirkortes werden in neuerer Zeit neben einem präsynaptischen auch postsynaptische α₂-adrenozeptorvermittelte Wirkungen angenommen. Mit Dexmedetomidin steht mittlerweile ein hochselektiver α₂-Agonist zur Verfügung, der eine eigenständige anästhetische Potenz aufweist. Nachdem mit hochselektiven α₁- und α₂-Agonisten die Rolle der alpha-adrenergen Stimulierung in der Erzielung der analgetischen und sedativ-hypnotischen Komponente von α₂-Agonisten belegt werden konnte, wurden diese Effekte in klinischen Untersuchungen bestätigt. Für Clonidin konnte ein eigenständiger analgetischer Effekt nach transdermaler, oraler, intravenöser, intrathekaler und epiduraler Applikation nachgewiesen werden. Die durch α₂-Agonisten zu erzielende MAC-Reduktion für volatile Anästhetika liegt bei mehr als 90 % (Dexmedetomidin). Der zerebrale Blutfluß wird Über einen stoffwechselunabhängigen Effekt reduziert. Weitere Studien belegen die Bedeutung dieser Substanzklasse in der Kontrolle des intraokularen und intrakraniellen Druckes. Neben einem direkten zellulären Angriffspunkt mit Modulierung der membranösen Signaltransduktion rufen α₂-Agonisten eine Senkung der Plasmakatecholamine hervor. Im Bereich der Intensivmedizin werden α₂-Agonisten, hier derzeit vor allem noch das Clonidin, zur Behandlung von Entzugssymptomen, zur Reduktion von Sedierungsmedikamenten und zur Diarrhoebehandlung eingesetzt. Das Ausmaß, in dem die neueren, selektiven α₂-Agonisten Einzug in die klinische Praxis finden werden, kann derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden. Grundsätzlich besteht jedoch die Möglichkeit, durch Einsatz von Medikamenten mit Wirkungen auf unterschiedliche Rezeptorpopulationen (z.B. Opioide, Benzodiazepine, α₂-Agonisten) differente pharmakodynamische Wirkungen gezielter zu titrieren bzw. Über die jeweiligen Antagonisten wieder aufzuheben.

Summary

The neurotransmitters adrenaline and noradrenaline are non-selective adrenergic agonists which interact with both subtypes of α- and β-receptors. Clonidine, an α₂-adrenergic drug with a selectivity ratio of 200/1 for α₂/α₁ has been used in clinical practice for more than 20 years. Although 0C2-agonists have vasoconstrictor properties, sympatholytic effects on the central nervous system predominate. As a result, the sympathetic outflow from the medullary pressor centres is decreased mediating the hypotensive effects of the α₂-agonists. These compounds also exhibit sedative, anxiolytic, analgesic, and haemodynamic stabilising properties. The identification of α₂-adrenoceptors has yielded information on their biochemical properties, signal transduction, modulation of the sympathetic nervous system and neurotransmission. The classification of α₂-receptors based on anatomical locations and identified as presynaptic α₂-receptors and postsynaptic α₁-receptors proved to be untenable after postsynaptic and extrasynaptic α₂-receptor locations had been identified. At least 3 isoreceptors which are heterologously distributed in the brain have been identified. Guanine nucleotide proteins (G proteins) couple the receptor to an effector mechanism (i.e. intracellular messenger cascade, ion channel). More selective for the α₂-adrenoceptor than clonidine is dexmedetomidine (1600/1 of α₂/α₁), a very potent agonist at the α₂-adrenoceptor. Imidazole derivatives (like clonidine and dexmedetomidine) also bind to other nonadrenergic receptors („imidazoline receptors”) which may produce some effects (i.e. vagotonia) previously ascribed to α₂-adrenoceptors. α₂-receptors exist in brain tissue and several peripheral organs and tissues including the liver, eye, kidney, pancreas and platelets. Anaesthetic interest has focussed on reductions in anaesthetic requirements since experimental and clinical studies have shown that α₂-agonists expert powerful analgesic and anaesthetic effects. The hypnotic response is probably mediated by activation of α₂-adrenoceptors in the locus coeruleus. Analgesia is induced by modulation of the nociceptive pathway at the level of the dorsal root neuron and other sites not yet unambiguously characterised. Dexmedetomidine reduces the anaesthetic requirements for halothane by more than 90 %. Cerebral blood flow and intraocular pressure are reduced by α₂-agonists. Epidural, intrathecal, intravenous and transdermal application of clonidine resulted in pain reduction, during and following surgery and in patients with neurogenic or otherwise intractable cancer pain. Administration of α₂-agonists induces only minor respiratory effects. Salivary flow is reduced by α₂-agonists and gastric and small-bowel motility is decreased. This effect has been used in the treatment of diarrhoeal syndromes. α₂-agonists reduce symptoms associated with withdrawal from alcohol or following prolonged administration of centrally acting drugs like benzodiazepines or opioids. To date, the impact of α₂-agonists on routine clinical anaesthetic practice cannot be fully estimated, even though new, highly selective compounds hold promise for a better control of perioperative haemodynamics, and to increase analgesia and anaesthesia with a better understanding of the site of anaesthetic action.