Gefäßdichte und Zytostatika-Resistenz beim Bronchialkarzinom^*

Zusammenfassung

Grundproblematik und Fragestellung: Die Blockierung der Gefäßbildung bei Tumoren (Angiogenese) wird als neuer Therapie-Ansatz diskutiert. Dabei können Subpopulationen von Zellen entstehen, die aufgrund ihres geringen Sauerstoffgehaltes auf eine Therapie verändert reagieren. In dieser Untersuchung wurde daher die Beziehung zwischen Angiogenese (bzw. Gefäßdichte) und Resistenz analysiert.

Patienten und Methodik: Untersucht wurden retrospektiv 83 bisher nicht behandelte Patienten (73 Männer, 10 Frauen, mittleres Alter 60 [37-75] Jahre) mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Die Gefäßdichte und die Resistenzproteine wurden immunhistochemisch bestimmt. Beim In-vitro-Kurzzeittest wurde der Einbau von radioaktiver Nucleinsäure-Präkursoren mit und ohne Doxorubicin bestimmt.

Ergebnisse: Es bestanden signifikante Beziehungen zwischen der Gefäßdichte und verschiedenen Resistenzproteinen. Bei geringer Gefäßdichte (kleiner als der Mittelwert) waren Glutathion-S-Transferase π (P < 0,01), Thymidylat-Synthase (P < 0,05) und Metallothionein (P < 0,05) signifikant erhöht. P-Glykoprotein zeigte eine entsprechende Beziehung, die sich jedoch statistisch nicht sichern ließ, während bei Topoisomerase II keine Beziehung zur Gefäßdichte nachweisbar war. Bronchialkarzinome mit geringer Gefäßdichte waren häufiger gegen Doxorubicin in vitro resistent als Karzinome mit höherer Gefäßdichte (P < 0,05).

Folgerungen: Nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome mit einer geringen Gefäßdichte exprimieren vermehrt Resistenzproteine und sind häufiger resistent gegen Doxorubicin. Eine Blockierung der Angiogenese zur Verbesserung der Therapie ist somit nicht unproblematisch.

Abstract

Background and objective: A new way of treatment of malignant tumours was suggested by blocking angiogenesis and thus creating subpopulations of cells wich, due to their decreased oxygen content, react differently to treatment. The relationship between angiogenesis (vessel density) and resistance to cytostatic drugs was investigated.

Patients and methods: Results were analysed retrospectively for 83 untreated patients (73 men, 10 women; mean age 60 [37-75] years) with non-small cell bronchial carcinoma. Vessel density and resistance proteins were determined immunohistochemically. Radioactive incorporation of nucleic acid precursors with and without doxorubicin was measured with the in vitro short-term test.

Results: There were significant differences between vessel density and various resistance proteins. With low vessel density (less than mean value) glutathione-S-transferase π (P < 0.01), thymidylate synthase (P < 0.05) and metallothioneine (P < 0.05) were significantly increased. P-glycoprotein showed a corresponding relationship, but it was not statistically significant, while there was no relationship with topoisomerase II. Bronchial carcinoma with low vessel density was more frequently resistant in vitro to doxorubicin than carcinomas with higher vessel density (P < 0.05).

Conclusions: Non-small cell bronchial carcinoma with low vessel density more frequently expresses resistance proteins and is more commonly resistant to doxorubicin. Blocking angiogenesis to improve the results of treatment is therefore problematic.