Immungenetik bei chronisch entzündlichen Gelenkerkrankungen im Kindes- und Jugendalter

Abstract

The subgroups of juvenile rheumatoid arthritis (JRA)/juvenile chronic arthritis are associated with varying HLA alleles, mainly class II alleles. Most studies deal with early onset pauci- and polyarticular JRA. The immunogenetic background of cases with a persistently pauciarticular course appears to be different from that of cases with a transition to a polyarticular course. Early onset pauciarticular JRA seems to be linked with the alleles HLA-A2, DR8 (DRB1*0801), DR5 (DR11 andDR12), DPw2 (DPB1*0201), DQw4 (DQA1*0401, DQB1*0402). HLA-DR5 and DR8 do not share a common unique sequence that might explain the increased frequency of both alleles. The relative importance of HLA-DR versus DQ or other closely related loci is still highly controversial. In several studies HLA-DQA1*0401 and DQB1*0402 were found in the same haplotype with DRB1*0801, only. Thus it remains unclear which of these genes mediates the disease susceptibility: The DR or the DQ loci or even another unidentified gene close to the other two. There was no linkage disequilibrium between HLA-DPw2 and DR or DQ alleles. HLA-DR4, although being highly protective for the development of early onset pauci- or polyarticular JRA, is closely associated with rheumatoid factor positive polyarticular JRA, as is in adult rheumatoid arthritis. No unusual mutations within the HLA genes have been found in patients with JRA. The exact nucleotide sequences conferring disease susceptibility have not yet been identified. Indeed it has not been shown definitely that the HLA alleles themselves are critical for the disease susceptibility rather than closely related genes including those for class III molecules, tumor necrosis factor, heat shock and transporter proteins.

Zusammenfassung

Zusätzlich zu einigen gemeinsamen Allelen sind unterschiedliche HLA Klasse II-Allele mit frühkindlicher Oligo- und Polyarthritis assoziiert. Persistierend oligoartikuläre Formen scheinen sich immungenetisch von Krankheitsverläufen zu unterscheiden, die in eine Polyarthritis übergehen. Die frühkindliche Oligoarthritis scheint am engsten assoziiert zu sein mit den Allelen HLA-A2, DR8 (DRB1*0801), DR5 (DR11 und DR12), DPw2 (DPB1*0201), DQw4 (DQA1*0401, DQB1*0402). Es gibt keine für HLA-DR5 und DR8 gemeinsamen, einzigartigen Sequenzen, die die erhöhte Frequenz dieser beiden Allele erklären würden. Die Rolle von DQ versus DR oder anderer eng benachbarter Gene der HLA-Region bleibt kontrovers. In mehreren Studien wurden HLA-DQA1*0401 und DQB1*0402 nur auf den DRB1*0801 Haplotypen gefunden, und alle HLA-DRB1*0801-positiven Patienten waren auch positiv für DQA1*0401 und DQB1*0402. Damit bleibt unklar, welches der beiden Allele primär für die Erkrankungsanfälligkeit verantwortlich ist. Dies könnte jedoch auch ein bisher nicht idendifiziertes Gen sein, das man auf HLA-DR8- und DQw4-tragenden Haplotypen findet. Es wurde kein Kopplungsungleichgewicht zwischen HLA-DPw2 und anderen DR oder DQ Allelen gefunden. Der starke protektive Effekt von HLA-DR4 sowohl bei frühkindlicher Oligo- als auch Polyarthritis steht in scharfem Kontrast zur Assoziation von HLA-DR4 mit kindlicher RF-positiver Polyarthritis wie auch adulter rheumatoider Arthritis. Ungewöhnliche Mutation innerhalb der HLA-Gene von Patienten mit frühkindlicher Oligo- oder Polyarthritis konnten nicht gefunden werden. Es konnte bisher nicht mit letzter Sicherheit gezeigt werden, daß die HLA-Allele selbst und nicht eng gekoppelte nicht HLA-Gene (wie Klasse-III-Antigene, Tumornekrosefaktor, Heat-shock-Proteine oder Transportergene) die Krankheitsempfänglichkeit bedingen. Sollten die HLA-Gene selbst entscheidend sein, so sind die exakten Nukleotidsequenzen innerhalb der HLA-Gene noch unbekannt.