Dtsch Med Wochenschr 1997; 122(6): 143-149
DOI: 10.1055/s-2008-1047588
Originalien

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Mutationen des ret-Protoonkogens bei medullärem Schilddrüsenkarzinom*

Mutation of ret-proto-oncogene in medullary thyroid carcinomaK. Frank-Raue, W. Höppner, H. Buhr, C. Herfarth, R. Ziegler, F. Raue
  • Endokrinologische Gemeinschaftspraxis, Heidelberg, Abteilung Endokrinologie und Stoffwechsel (Direktor: Prof. Dr. R. Ziegler) der Medizinischen Klinik sowie Chirurgische Klinik (Direktor: Prof. Dr. C. Herfarth) der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Institut für Hormon- und Fertilitätsforschung (Direktor: Prof. Dr. F. Leidenberger) der Universität Hamburg und Chirurgische Klinik (Direktor: Prof. Dr. H. J. Buhr) der Freien Universität Berlin
* Diese Arbeit wurde aus Mitteln der Deutschen Krebshilfe gefördert, Projekt 70545
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Publication Date:
25 March 2008 (online)

Zusammenfassung

Fragestellung: Der Einfluß des molekulargenetischen Nachweises der Keimbahnmutationen im ret-Protoonkogen auf das therapeutische Vorgehen bei sporadischem und hereditärem medullärem Schilddrüsenkarzinom sollte bestimmt werden.

Patienten und Methodik: 35 Familien mit der hereditären und 81 Patienten mit der sporadischen Form des medullären Schilddrüsenkarzinoms wurden molekulargenetisch untersucht. Nach PCR (Polymerase-Kettenreaktion)-Amplifikation wurden die Exons 10 und 11 des ret-Protoonkogens mit SSCP (»single strand conformational polymorphism analysis«) auf Mutationen analysiert und anschließend sequenziert. Die Mutation im Codon 918 (Exon 16) wurde durch Verdau mit dem Restriktionsenzym FOK I nachgewiesen.

Ergebnisse: In den untersuchten 35 Familien wurden 178 Individuen mit Erkrankungsrisiko identifiziert, 159 davon molekulargenetisch untersucht. 84 Familienangehörige trugen das Gen. Bei 76 % der Genträger war die Keimbahnmutation bereits aufgrund klinischer Befunde vermutet worden, 24 % wurden in einem präsymptomatischen Stadium erfaßt und bisher sechs Kinder prophylaktisch durch eine Thyreoidektomie behandelt. Bei allen zeigte sich histologisch eine C-Zell-Hyperplasie und bei drei älteren Kindern Mikrokarzinome. Unter den Nicht-Genträgern waren vier Patienten, bei denen früher aufgrund eines falsch-positiven Pentagastrin-Tests eine Thyreoidektomie durchgeführt worden war und jetzt eine Keimbahnmutation ausgeschlossen werden konnte. In einer Familie mit familiärem medullärem Schilddrüsenkarzinom, in der zwei Brüder betroffen waren, konnte bisher keine Mutation im ret-Protoonkogen nachgewiesen werden. Von den 81 Patienten mit »sporadischem« medullärem Schilddrüsenkarzinom wiesen drei (3,7 %) eine Keimbahnmutation auf, vermutlich eine Neumutation.

Folgerung: Die Einführung der molekulargenetischen Diagnostik hat die Betreuung der Familien mit hereditärem medullärem Schilddrüsenkarzinom weiter verbessert; sie steht an erster Stelle der notwendigen Untersuchungen. Die Diagnose eines sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinoms kann durch Ausschluß einer Keimbahnmutation im ret-Protoonkogen weitestgehend gesichert werden.

Abstract

Objective: To determine the importance of the molecular-genetic demonstration of germ-line mutation in the ret protooncogene for therapeutic measures in sporadic and hereditary medullary thyroid carcinoma (MTC).

Patients and methods: Several molecular-genetic tests were performed on DNA of 35 families with hereditary and 81 patients with the sporadic form of MTC (isolation of genomic DNA; PCR amplification; DNA sequencing; demonstration of mutation in codon 918 with restriction enzyme FOK 1).

Results: A disease risk was demonstrated in 178 individuals among the 35 families, 159 of whom were investigated by molecular-genetic tests: 84 family members were found to be gene carriers. Germ-line mutation had already been suspected on clinical grounds in 76 % of the carriers, 24 % being discovered in a presymptomatic stage. Six children among the latter were treated prophylactically by thyroidectomy, histological evidence of C-cell hyperplasia being found in all of them, microcarcinomas in three of the older children. There were four patients among the non-carriers on whom thyroidectomy had been performed previously because of a false-positive pentagastrin-test; but germ-line mutation was now excluded. In one family, with familial MTC in two brothers, no mutation in ret-proto-oncogene has been demonstrated. The members of this family must now, as used to be routine, undergo a pentagastrin-test. Three of the 81 patients with »sporadic« MTC had a germ-line mutation, presumably a new one.

Conclusion: Molecular-genetic tests have further improved the management of families with hereditary MTC and they thus take first place among essential diagnostic procedures. The diagnosis of sporadic MTC can be confirmed by excluding germ-line mutation in the ret-proto-oncogene.

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