Fortschritte und Perspektiven der Prophylaxe und Therapie gastrointestinaler Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika

Abstract

The undesirable side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (antiphlogistics) (NSAIDs) are manifested most frequently in the gastrointestinal tract. Prostaglandin synthesis inhibition, which is the principal mechanism of action of NSAIDs, is closely associated with these undesirable side effects. The side effects in the gastrointestinal tracts are 1. the complex of signs and symptoms of dyspepsia (epigastric pain, nausea, vomiting), 2. peptic lesions (erosions of mucous membrane and gastric ulcers), 3. intestinal disturbances (constipation - in rare cases diarrhoea), and 4. rare toxic hepatoses.
The NSAID-induced dyspeptic complaints occur without correlation with the endoscopic-morphological pattern of peptic lesions of the stomach and duodenum. In this respect NSAID-induced dypsepsia is comparable with dypsepsia known as non-ulcer dypsepsia. Hence, the therapeutic approach applied to date in NSAID-induced dypsepsia, namely, administration of antacids or acid inhibitors, has become rather questionable. Significant relief from the dyspeptic complaints induced by NSAIDs was seen only in double-blind studies with pirenzepine. Selective motility effects are possibly of decisive importance in this connection.
Erosions which are localised mainly in the distal antrum occur very frequently during NSAID therapy. Case control studies also show a highly disproportionate share of patients taking ASA or NSAIDs in groups of gastric ulcer patients. Extrapolated incidence rates indicate a 6 to 30fold increase of incidence of gastric ulcer under NSAIDs. The point prevalence for NSAID-induced gastric ulcer is between 11 and 29 per cent, the general prevalence being about 5 per cent. NSAID-conditioned ulcers are significantly larger than normal ulcers, often occur in multiple form, bleed significantly more often and have an increased tendency to perforation of the ulcer in women over 65 years of age.
A certain amount of prophylaxis of peptic lesions is achieved by using special application forms of NSAIDs (preparations that are soluble in the small intestine, prodrug principle, suppositories) as well as by the use of antacids. It is well documented that inhibition of acid secretion via H2 antagonists results in a decrease of occult gastric blood losses and also of the frequency and/or extent of NSAID-induced peptic lesions. It is questionalbe as to what extent the mucoprotective approach with oral prostaglandin analogues explores new avenues, since optimal prevention and treatment of NSAID-induced microhaemorrhage and possibly also of the peptic gastroduodenal lesions appears possible only by means of antisecretory effective doses of the prostaglandin analogues.
NSAID-induced ulcers show after discontinuation of NSAID a rate of healing under H2 antagonists - as well as in case of necessity of continuing NSA treatment - that is comparable with the rate of healing of non-NSAID-induced ulcers. However, as is the case with "normal" peptic ulcers, the size does have an influence on the rate of healing. If NSAID therapy is continued, it will be necessary to closely control healing of the ulcer by endoscopy even if there are no complaints (freedom from complaints having been achieved via H2 antagonists), since even asymptomatic NSAID-induced ulcers have an increased tendency to haemorrhage and to perforation.

Zusammenfassung

Die unerwünschten Wirkungen der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSA) manifestieren sich am häufigsten am Gastrointestinaltrakt. Der Hauptwirkungsmechanismus der NSA, die Hemmung der Prostaglandinsynthese, hängt eng mit diesen unerwünschten Wirkungen zusammen. Die Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt sind 1. der Symptomenkomplex der Dyspepsie (epigastrischer Schmerz, Übelkeit, Erbrechen), 2. peptische Läsionen (Schleimhauterosionen bis hin zum Ulcus ventriculi), 3. intestinale Störungen (Obstipation, selten Diarrhö) und 4. seltene toxische Hepatosen.
Die NSA-induzierten dyspeptischen Beschwerden treten ohne Korrelation mit dem endoskopisch-morphologischen Bild peptischer Läsionen des Magens und Duodenums auf. Damit ist die NSA-induzierte Dyspepsie der sog. Non-ulcer-Dyspepsie vergleichbar. Somit ist der bisher bei NSA-induzierter Dyspepsie praktizierte Therapieansatz mit Antacida bzw. Säurehemmern in Frage zu stellen. Lediglich Doppelblindstudien mit Pirenzepin zeigten im Vergleich zu Plazebo eine signifikante Abnahme der durch NSA hervorgerufenen dyspeptischen Beschwerden. Möglicherweise sind dafür selektive Motilitätseffekte entscheidend.
Erosionen, die vor allem im distalen Antrum lokalisiert sind, treten gehäuft bei NSA-Therapie auf. Fallkontrollstudien zeigen auch einen weit überproportionalen Anteil von ASA- bzw. NSA-einnehmenden Patienten in Kollektiven von Ulcus-ventriculi-Trägern. Extrapolierte lnzidenzraten zeigen einen 6-30fachen Anstieg der Inzidenz des Ulcus ventriculi unter NSA. Die Pointprävalenz für das NSA-induzierte Ulcus ventriculi liegt zwischen 11 und 29%, bei einer allgemeinen Prävalenz von ca. 5%. NSA-bedingte Ulzera sind signifikant größer als normale, treten häufig multipel auf, bluten signifikant häufiger und neigen bei Frauen über 65 gehäuft zur Ulkusperforation. Durch besondere Applikationsformen der NSA (dünndarmlösliche Galenik, Prodrug-Prinzip, Suppositorien) sowie durch Antacida wird eine gewisse Prophylaxe der peptischen Läsionen erreicht. Gut dokumentiert ist, daß eine Hemmung der Säuresekretion durch H2-Rezeptorantagonisten zu einer Abnahme okkulter gastraler Blutverluste sowie der Häufigkeit und/oder des Ausmaßes NSA-induzierter peptischer Läsionen führt. Inwieweit der mukoprotektive Ansatz mit oralen Prostaglandinanalogen neue Perspektiven eröffnet, erscheint fraglich, da eine optimale Prophylaxe und Therapie der NSA-induzierten Mikroblutung und möglicherweise auch der peptischen gastroduodenalen Läsion nur mit antisekretorisch wirksamen Dosen der Prostaglandinanaloge möglich scheint. NSA-induzierte Ulzera zeigen nach Absetzen des NSA wie auch im Falle der Notwendigkeit einer Weiterführung der Behandlung mit einem NSA unter H2-Antagonisten prinzipiell eine dem nicht NSA-induzierte Ulkus vergleichbare Abheilungsrate. Wie beim »normalen« peptischen Ulkus beeinflußt jedoch die Größe die Abheilungsrate. Bei Weiterführung der NSA-Therapie ist trotz H2-Antagonistenbedingter Beschwerdefreiheit eine enge endoskopische Überwachung der Ulkusheilung erforderlich, da auch asymptomatische NSA-induzierte Ulzera gehäuft zur Blutung und Perforation neigen.