Das Wachstumssuppressorprotein p53, seine zellulären Partner und das Prostatakarzinom

Zusammenfassung:

Das Wachstumssuppressorgen p53 weist in mehr als 50% aller humanen Tumorerkrankungen genetische Veränderungen auf. Im Falle des Prostatakarzinoms sind solche genetischen Veränderungen und dadurch bedingt eine erhöhte Expression des p53 Proteins späten Stadien eines invasiven Prostatakarzinoms vorbehalten. Wildtyp p53 reguliert die Expression einer Vielzahl von zellulären Genen und bindet an zelluläre regulatorische Proteine, so daß man eine veränderte Interaktion von p53 mit zellulären Partnermolekülen in frühen Stadien des Prostatakarzinoms in Betracht ziehen muß. So wurden bereits genetische Veränderungen im p21^WAF1 Gen sowie Veränderungen in der Expression, subzellulären Lokalisation und Aktivität der Proteinkinase CK2 beschrieben. Die CK2 bindet an p53, wodurch sowohl die Aktivität der CK2 als auch des p53, reguliert wird. Während p53 normalerweise mit immunhistochemischen Methoden im Zellkern nachgewiesen wird, findet man in der Prostatakarzinomzelle eine ungewöhnliche subzelluläre Lokalisation zumindest einer bestimmten immunologisch definierbaren Subklasse von p53, nämlich im Nukleolus. Erste gentherapeutische Ansätze im Tiermodell weisen darauf hin, daß durch Einbringen von Wildtyp p53 bzw. p21^WAFl das Wachstum von Prostatakarzinomzellen unterdrückt werden kann. Alle diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß man für die Diagnose, Prognose und Therapie des Prostatakarzinoms nicht nur p53, sondern auch seinen zellulären Partnern Beachtung schenken muß.

The growth suppressor protein p53 is mutated in more than 50% of all human tumours. In prostate carcinoma genetic alterations and an elevated p53 protein expression seems to be restricted to late stages of invasive prostate carcinoma. Wild-type p53 regulates the expression of various cellular genes and it binds to an increasing number of cellular proteins. Binding to these proteins must be considered as playing a regulatory role in early stages of prostate carcinoma. Genetic alterations in the p21^WAF1 gene and an altered expression, subcellular localization and enzymatic activity of protein kinase CK2 have been described for prostate carcinoma. The p21^WAF1 gene is a downstream element of the p53 regulatory pathway. CK2 is a cellular p53 binding protein and by this interaction the enzymatic activity of CK2 as well as the DNA binding activity of p53 are regulated. p53 is usually detected in the nucleus by immunohistochemistry. However, in prostate carcinoma cells at least an immunologically defined subclass of p53 is found in the nucleoli. An initial gene therapeutic approach in an animal model revealed that wild-type p53 and p21^WAF1 can inhibit the growth of prostate carcinoma cells. Hence, these results demonstrate that not only p53 but also its cellular partner molecules must be considered for the diagnosis, prognosis and therapy of prostate carcinoma.

Key words:

Growth suppressor protein p53 - Protein kinase CK2 - Prostate carcinoma - Cyclin dependent kinase inhibitor p21 - Gene therapy - Tumour marker