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Aktuelle Urol 1990; 21(3): 142-147
DOI: 10.1055/s-2008-1060617
Aus der Grundlagenforschung

© Georg Thieme Verlag, Stuttgart · New York

Chemoresistenz des Nierenzellkarzinoms: Stellenwert der Kalziumantagonisten

Chemoresistance of Human Renal Cell Carcinoma: Possible Role of Calcium AntagonistsG. Mickisch1 , J. Kössig1 , R. Tschada1 , G. Keilhauer2 , E. Schlick2 , P. Alken1
  • 1Urologische Klinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg (Direktor: Prof. Dr. P. Alken)
  • 2Onkologie und Immunologie, Forschungsabteilung, Knoll AG, Ludwigshafen (Leiter: Priv.-Doz. Dr. E. Schlick)
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Publication Date:
28 April 2008 (online)

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Zusammenfassung

Bei experimentellen Zellinien und bei einigen menschlichen Tumoren konnte die Überwindung von Chemoresistenz durch Kalziumantagonisten in vitro nachgewiesen werden. Klinische Studien zeigten bislang aber nur begrenzten Erfolg, da die kardiovaskulären Aktivitäten dieser Substanzen eine ausreichende Dosierung verhinderten. Hypernephrome mit hoher intrinsischer Resistenz gelten als gute Modelle zur Überprüfung dieses neuen Wirkprinzips.

An 35 humanen Nierenzellkarzinomen wurde in einem Tetrazolium-Mikrokulturverfahren (MTT-Test) die Potenz von 7 unterschiedlichen Kalziumantagonisten in Kombination mit Vinblastin-Monotherapie gemessen, Chemoresistenz zu überwinden. Kalziumantagonisten vom Piperazin-Typ (Flunarizin) zeigten nur eine mäßige Wirksamkeit. Die stärkste Resistenzdurch-brechung wurde bei Papaverin-Abkömmlingen wie Verapamil etc. gefunden. Ähnliche Effekte ließen sich mit Medikamenten erzielen, die von Benzothiazepin (Diltiazem) und Dihydropyridin (Nifedipin etc.) abgeleitet waren. Sie erreichten ca. 70 % der Verapamil-Aktivität. Alle Kalziumantagonisten führten zu einer signiflkanten Verstärkung der Vinblastin-Zytotoxizität. Besonders das neue Stereoisomer R-Verapamil mit sehr hoher Resistenzduchbrechung, aber l0fach geringerer kardiovaskulärer Aktivität als razemisches Verapamil scheint daher für weitere Untersuchungen im Hinblick auf einen klinischen Einsatz geeignet zu sein.

Abstract

In experimental cell lines and in some human tumours, calcium antagonists reversed multidrug resistance in vitro. So far, clinical trials have not been very rewarding as intrinsic cardiovascular activities of these compounds impeded a sufficient dosage. Renal cell carcinomas are considered to be good models for the evaluation of this new therapeutic concept.

In 35 primary human renal cell carcinomas, the potency of 7 different calcium antagonists in combination with Vinblastin monotherapy was examined in a tetrazolium-based microculture assay (MTT test) in order to circumvent chemoresistance. Substances derived from piperazine (flunarizine) showed only minor effects in this respect. The calcium antagonists of the papaverine type such as Verapamil etc. revealed the strongest reversal of chemoresistance. Derivates of benzothiazepine (diltiazem) or of Dihydropyridine (Nifedipin etc.) acted similarly and reached about 70 % of the Verapamil activity. All calcium antagonists tested lead to significant enhancement of Vinblastin cytotoxicity. In particular, the new Stereoisomer R-Verapamil, which showed strong reversal of resistance but which exerts 10 times lower cardiovascular side effects than racemic Verapamil, seems to be suitable for further evaluation with regard to the clinical application.

Key-Words

Renal cell carcinoma - Chemoresistance - MTT staining assay - Calcium antagonists - R-Verapamil

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