Die HLA-Assoziation des insulinpflichtigen Diabetes mellitus, Typ I^*

Zusammenfassung

Bei 14 Geschwisterpaaren mit Typ-I-Diabetes und 61 Patienten ohne familiäre Belastung wurden die HLA-A-, -B-, -C-, -DR- und -Bf-Antigene bestimmt. Es fand sich eine signifikant positive Assoziation der Krankheit mit HLA-DR3 und -DR4 sowie eine negative Assoziation mit DR2. Die positiven und negativen Assoziationen mit einzelnen HLA-A-, -B- und -C-Antigenen (A1, A2, B8, B15, B18, Cw3) sind sekundärer Natur aufgrund einer starken genetischen Kopplung mit den primär assoziierten DR-Allelen. Die Lokalisation der diabetes-assoziierten Gene im HLA-DR-Bereich konnte in zwei Familien mit HLA-Rekombinationen aufgezeigt werden: In beiden Fällen segregierte das hypothetische Krankheitsgen mit dem HLA-DR-Segment. Die gemeinsame Auswertung dieser Daten in einer großen internationalen Studie an insgesamt 1200 Typ-I-Diabetikern zeigte weiterhin, daß etwa 90 % aller Patienten DR3- und (oder) DR4-positiv sind, daß das höchste Krankheitsrisiko bei DR3/4-Heterozygotie besteht und daß DR4-positive Personen meist vor dem 20. Lebensjahr und häufig in den letzten 3 Monaten des Jahres erkranken. Die Zuordnung klinischer, epidemiologischer, virologischer und immunologischer Kriterien des Typ-I-Diabetes zu lediglich einem der beiden Risikofaktoren spricht für eine heterogene Immunpathogenese des Krankheitsbildes, wobei HLA-DR3 in besonderem Maße für eine endokrine Autoimmunopathie und DR4 für eine erhöhte Virusempfänglichkeit prädisponiert.

Abstract

HLA antigens A, B, C, DR and BF were determined in 14 sibling pairs with type I diabetes and in 61 patients without familial risks. Significantly positive associations of the disease with HLA DR3 and DR4 and a negative association with DR2 were found. Positive and negative associations with the various HLA A, B and C antigens (A1, A2, B8, B15, B18, Cw3) are of a secondary nature due to strong genetic coupling with primarily associated DR alleles. Localisation of diabetes-associated genes in the HLA DR region could be demonstrated in two families with HLA recombinations. In both cases the hypothetic disease gene segregated with the HLA DR segment. Joint evaluation of these data in an international series involving 1200 type I diabetics showed furthermore that around 90 % of all patients are DR3 and/or DR4 positive, that the highest morbidity risk exists in DR3/4 heterozygosity and that DR4 positive persons usually fall ill before their 20th year of life and frequently in the last 3 months of the year. Allotment of clinical, epidemiological, virological and immunological criteria of type I diabetes to only one of the both risk factors indicates heterogeneous immunopathogenesis of the disease. HLA DR3 predisposes particularly to endocrine autoimmune disease and DR4 to increased virus susceptibility.