Pädiatrie up2date 2008; 3(3): 263-287
DOI: 10.1055/s-2008-1077368
Endokrinologie/Stoffwechsel

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Diabetes mellitus

Wolfgang  Marg
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Publication Date:
15 August 2008 (online)

Einleitung

Diabetes mellitus ist eine „Volkskrankheit”, seine Inzidenz und Prävalenz sind ansteigend. Der juvenile Typ-1-Diabetes wird zunehmend in jüngerem Alter, im Vor- und Grundschulalter, manifest. Auch der Typ-2-Diabetes wird schon im Jugendalter diagnostiziert: Zumindest sein Beginn – Adipositas und metabolisches Syndrom – liegt häufig in diesem Lebensabschnitt. Der Kenntnisstand über die molekularen Grundlagen verschiedener Diabetesformen, besonders des neonatalen Diabetes, wächst stetig. Somit ist teilweise eine spezifische Therapie möglich.

Merke: Diabetes mellitus ist in all seinen Verlaufsformen eine Aufgabe der Kinder- und Jugendmedizin, sowohl präventiv als auch therapeutisch.

Aufgrund des lebenslangen Verlaufs, möglicher schwerwiegender Komplikationen, bei adäquater Therapie aber fehlenden Krankheitserscheinungen stellt die Erkrankung eine besondere Herausforderung an die Betroffenen und an die Arzt-Patienten- bzw. die Arzt-Eltern-Patientenbeziehung dar.

Die Prävention und Therapie des Diabetes mellitus ist eine komplexe Aufgabe. Sie richtet sich an ein interdisziplinäres Team aus Kinderkrankenschwestern, Diabetesberatern, Psychologen und Ärzten, das in Diabeteszentren zusammenarbeitet und sich einer ständigen Qualitätskontrolle in Hinblick auf Prozess-, Struktur- und Ergebnisqualität unterzieht.

Molekulare Grundlagen

Insulinbildung und -wirkung. Der Organismus versucht, eine Glukosehomöostase zwischen Nahrungsaufnahme, Energieverbrauch und Ruhe herzustellen. Eine zentrale Bedeutung kommt dabei den Inselzellen des Pankreas zu: Serumglukose wird über einen Glukosetransporter in die Inselzelle (β-Zelle) aufgenommen und intrazellulär abgebaut (Abb. [1]). Das entstehende ATP reguliert über einen Kaliumkanal den Kaliumausstrom, der das Membranpotenzial verändert. Diese Änderung bewirkt einen vermehrten Kalziumeinstrom, der zur Insulinsekretion führt. In den β-Zellen der Langerhans-Inseln wird aus Präproinsulin innerhalb von 20 Minuten Proinsulin, dann Insulin und äquimolar C-Peptid gebildet, die in das Serum sezerniert werden. Über Bindung des Seruminsulins an die α-Untereinheiten des Rezeptors der Zielzelle wird das Signal über die β-Untereinheiten weitervermittelt (Abb. [2]). Das Gen zur Insulinbildung ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 11, das Insulinrezeptorgen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 19 gelegen.

Abb. 1 Regulation der Insulinfreisetzung in der β-Zelle. Abb. 2 Insulinwirkung an der Zielzelle.

Endokrine Regulation bei Diabetes. Die endokrine Regulation zum Anheben der Serumglukosekonzentration durch Schilddrüsen- und Wachstumshormone („gegenregulatorische Hormone”) ist bei Diabetes ungestört. Dies betrifft insbesondere Glukagon, Adrenalin und Kortison, die in Phasen des Hungerns oder der Unterzuckerung die Glukosekonzentration im Blut regulieren. Allerdings ist die Wirkung der Insulinantagonisten auf den Blutzucker durch die beim Typ-1-Diabetiker in dieser Situation bestehende exogene Hyperinsulinämie geschmälert. Bei gestörter Energieakkumulation (Adipositas) wird durch endokrine Regelmechanismen aus dem Fettgewebe und hypothalamen Kernen (verantwortlich für Steuerung der Nahrungsaufnahme) die Insulinwirkung am peripheren Zielorgan verändert.

Definition Merke: Diabetes mellitus ist durch eine andauernde Hyperglykämie definiert, die die Folge eines Insulinmangels, einer verminderten Wirkung des Insulins oder der gestörten Insulinsekretionsregulation sein kann.

Jeder Schritt der in Abb. [1] gezeigten Ablaufkaskade kann dabei gestört sein und dadurch ein spezifisches Krankheitsbild bedingen.

Der Diabetes mellitus wird in die Typen 1, 2 und weitere spezifische Typen (Typ 3) unterteilt (Tab. [1]).

Tabelle 1 Klassifikation des Diabetes. Diabetes-Typ Eigenschaften Typ 1 totaler Insulinmangel: immunologisch bedingtidiopathisch Typ 2 Insulinresistenz mit relativem InsulinmangelInsulinmangel mit relativer Insulinresistenz Typ 3 genetische Defekte der β-Zellfunktion: MODY 1 – 6mitochondriale DNSneonataler Diabetes (uniparentale Disomie Chromosom 6) genetische Defekte der Insulinwirkung: Typ-A-InsulinresistenzLeprechaunismusRabson-Mendenhall-Syndromlipoatrophischer Diabetes Krankheiten des exokrinen Pankreas: zystische FibroseThalassämieTraumaHämochromatosePankreatitis (hereditär, erworben)Schwachmann-SyndromPorphyrie Endokrinopathien, Hormontherapien: Akromegalie, STH-(Somatotropin-)TherapieCushing-Syndrom, iatrogenes Cushing-SyndromPhäochromozytomandere Infektionen: kongenitale RötelnZytomegalie genetische Syndrome: Trisomie 21Prader-Willi-SyndromTurner-SyndromKlinefelter-SyndromDystrophia myotonicaFriedreich-AtaxieHuntington-ChoreaWolfram-SyndromLawrence-Moon-Biedl-Syndrom medikamentenbedingt: α-InterferonAsparaginaseCyclosporinNikotinsäureDiazoxidPentamidinβ-adrenerge AgonistenThiazideDilantinVacorandere Gestationsdiabetes (Nachweis der gestörten Glukosetoleranz in der Schwangerschaft) Typ-1-Diabetes Häufigkeit. Im Kindes- und Jugendalter ist der durch eine Autoimmunreaktion mit Untergang der β-Zellen hervorgerufene Insulinmangeldiabetes die häufigste Form. In Deutschland erkranken jährlich 16 – 18 pro 100 000 Kinder unter 15 Jahren, in Österreich 14,6 und in der Schweiz 10,6 an einem Typ-1-Diabetes. Die höchste Inzidenz für Europa liegt in Finnland mit 42,6 vor; ähnlich hoch ist aber auch die Inzidenz in Sardinien. In Italien hingegen ist sie sehr niedrig. Man geht insgesamt von einer ansteigenden Inzidenz von ca. 3 – 4 % aus (Abb. 3). Offen ist, ob sich die Krankheit früher manifestiert und damit im Kindes- und Jugendalter häufiger wird oder ob sie insgesamt häufiger wird. In Bremen etwa liegt die Inzidenz unter 18 Lebensjahren bei 18,1/100 000 und Jahr und steigt bei den 5 – 9-Jährigen an. Abb. 3 Anstieg der Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 1 bei Kindern im Alter von 0 – 14 Jahren über einen Zeitraum von 5 Jahrzehnten 1. T1DM = Diabetes mellitus Typ 1. Molekulare Grundlagen. Die Autoimmunreaktion zerstört schrittweise die β-Zellen der Langerhans-Inseln. Nach Zerstörung eines Großteils der Zellen – ca. 80 % – manifestiert sich die Erkrankung. Eine adäquate Insulinersatztherapie kann vorübergehend zu einer Besserung mit Restsekretion von Insulin und C-Peptid führen. Allmählich tritt jedoch der vollkommene Verlust der Insulin- und C-Peptidsekretion ein. Typ-2-Diabetes Ursachen/Risikofaktoren. Nach einem Typ-2-Diabetes wird gesucht, wenn ein Elternteil ebenfalls an Typ-2-Diabetes leidet und der/die Jugendliche besonders in der Pubertät stark übergewichtig ist. Sowohl eine verzögerte Insulinsekretion als auch eine verminderte Wirkung des Insulins, eine Insulinresistenz, werden bei Typ-2-Diabetes gefunden. Risikofaktoren sind ein metabolisches Syndrom, die Zugehörigkeit zu prädisponierten ethnischen Gruppen und klinische Zeichen der Insulinresistenz, wie z. B. Akanthosis nigricans. Diagnose. Zur Diagnose wird der orale Glukosetoleranztest verwendet, wobei der 1. Wert und der Wert nach 120 Minuten aussagekräftig sind. Übergang Typ 1/Typ 2. Zunehmend wird die These vertreten, dass der Übergang von Typ-1- zu Typ-2-Diabetes fließend sein kann, sodass bei Patienten, bei denen zuerst Typ-2-Diabetes diagnostiziert wurde, doch ein Typ-1-Diabetes vorliegen kann. Zumal können bei Typ-2-Diabetespatienten auch Autoimmunphänomene nachgewiesen werden. Die Diagnose Typ-2-Diabetes ist also eher eine Ausschlussdiagnose. Typ-3-Diabetes Ursachen. Genetische Defekte der β-Zellen: MODY (Maturity-onset Diabetes of the Young): Es wird eine vererbte, heterogene Krankheitsgruppe mit Beginn in der Regel vor dem 25. Lebensjahr beschrieben. Anamnestisch lässt sich häufig eine Familiarität mit dominantem Erbgang erfragen. Die molekularen Defekte betreffen bei MODY 1 und MODY 3 – 6 Transkriptionsfaktoren und bei MODY 2 das Schlüsselenzym der Glykolyse, die Glukokinase. Die häufigsten Formen sind MODY Typ 3 und MODY Typ 2. Bei MODY 2 ist der Sollwert der Serumglukose hochgesetzt, bei sonst unverändertem Freisetzungs- und Wirkmechanismus des Insulins. MIDD (Maternally inherited Diabetes and Deafness) beruht meistens auf einer Punktmutation der mitochondrialen DNA. Wie für Mitochondropathien typisch, wird die Krankheit nur mütterlicherseits vererbt. Der neonatale Diabetes ist eine spezielle Form des genetisch bedingten Diabetes (z. B. defekte Untereinheit des Kaliumkanals), die in den letzten Jahren häufiger diagnostiziert wurde und deren molekulargenetische Aufdeckung zu der Erkenntnis geführt hat, dass hier eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen wirksam ist. Diese ist effektiver und weniger invasiv als die Insulintherapie. Eine Insulinresistenz kann genetisch bedingt sein und fällt durch eine sehr hohe Insulinkonzentration auf, verbunden mit einer Akanthosis nigricans und einer gesteigerten Androgenproduktion. Es wurde eine große Anzahl von Mutationen im Insulinrezeptor beschrieben. Merke: Neben diesen Formen sind für die Pädiatrie beim Typ-3-Diabetes besonders die zystische Fibrose, syndromale Erkrankungen wie Down-, Turner- und Klinefelter-Syndrom und die Thalassämie bedeutsam.

Diabetes mellitus Typ 1 Genetik Einfluss von Umweltfaktoren. Erkranken eineiige Zwillinge an einem Diabetes mellitus, sind bei Typ-2-Diabetes fast immer beide Zwillinge betroffen, bei Typ 1 dagegen weniger als die Hälfte. Daraus ergibt sich, dass Umweltfaktoren und Genetik gemeinsam den Typ-1-Diabetes bedingen (Abb. 4, Tab. 1). 95 % der Typ-1-Diabetiker gegenüber 40 % der Normalbevölkerung sind Träger der HLA-Allele DR3, DR4 oder DR3/DR4. Ein 2. diabetesassoziierter Genotyp wurde in der Promotorregion des Insulingens beschrieben. Abb. 4 Pathogenesemodell des Diabetes mellitus Typ 1 1. Erkrankungsrisiko. Dies liegt bei Verwandten 1. Grades bei 10 – 20 %, wenn beide HLA-Haplotypen mit dem an Diabetes erkrankten Geschwister übereinstimmen, bei 5 %, wenn ein HLA-Haplotyp übereinstimmt und bei 1 %, wenn kein HLA-Haplotyp übereinstimmt. Tabelle 2 Diabetesrisiko in Abhängigkeit von der familiären Belastung mit Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM) und HLA-Genotyp. Genetisches und familiäres Risiko für die Entwicklung von multiplen Inselautoantikörpern und Typ-1-Diabetes Prozent Normalbevölkerung(mit HLA-Genotyp DR3/4 oder DR4/4) ca. 0,3(ca. 4) Verwandte 1. Grades von T1DM-Patienten (Geschwister > Vater > Mutter) ca. 3 – 8 Verwandte mit HLA-Genotyp DR3/4 oder DR4/4 ca. 20(12–23) 2 Verwandte 1. Grades mit T1DM ca. 25 mit HLA-Genotyp DR3/4 oder DR4/4 und 2 Verwandte 1. Grades mit T1DM ca. 50 T1 = Typ-1; DM = Diabetes mellitus Akzeleratorthese. Die Akzeleratorthese besagt, dass sich Diabetes in immer jüngerem Alter manifestiert, besonders der Typ-1-Diabetes, wobei die Kinder im Schnitt schwerer und auch teilweise größer sind als die Vergleichsgruppe nichtdiabetischer Kinder. Hierzu sind Untersuchungsergebnisse aus England, Finnland, Österreich und der Bundesrepublik erschienen. Eine Hypothese besagt, dass der sehr schnelle Gewichtszuwachs ursächlich beteiligt ist. Ein weiterer Schluss hieraus ist, dass es keinen wesentlichen Unterschied zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes gibt, sondern dass der unterschiedliche Zeitpunkt der Manifestation Ausdruck eines unterschiedlichen Voranschreitens der Krankheitsentstehung ist.

Immunologie

Bei Typ-1-Diabetes wird ein Überwiegen der Th1- gegenüber den Th2-Zellen beobachtet. Durch das Eindringen der Th1-Zellen in die Langerhans-Inseln wird eine Insulitis erzeugt und die insulinproduzierenden β-Zellen zerstört (Abb. [5]). Diese Zerstörung löst die Bildung von Antikörpern gegen Antigene der Inselzellen aus. Der Nachweis von Inselzellantikörpern (ICA) schließt unterschiedliche Antigene ein. Autoantigene sind Insulin, eine Isoform der Glutamatdecarboxylase (GAD 65) und die Proteintyrosinphosphatase.

Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und ihren Verwandten 1. Grades besteht eine hohe diagnostische Sensitivität der Antikörper. Diese liegt für Inselzellantikörper bei 70 – 90 %, für die Glutamatdecarboxylase GAD 65 bei 75 – 95 % und für die Proteintyrosinphosphatase bei 50 – 70 %. Mithilfe der Bestimmung der Antikörper bei Verwandten 1. Grades ist es möglich, Jahre vor Manifestation des Diabetes das Erkrankungsrisiko anzugeben. Der Nachweis mehrerer Antikörper erhöht die Wahrscheinlichkeit.

Abb. 5 Infiltration der Langerhans-Inseln mit Immunzellen im Autoimmunprozess des Diabetes mellitus Typ 1: die Insulitis 1.

Literatur

  • 1 Achenbach P. Pathogenese des Diabetes mellitus.  Diabetologie und Stoffwechsel. 2007;  3 R25ff
  • 2 Hahnefeld M. Der postprandiale Status – eine kritische Phase der Stoffwechselregulation bei Diabetes: Konsequenzen für das Gefäßrisiko.  Diabetes und Stoffwechsel. 1999;  8 (Suppl. 6) S2ff
  • 3 Dreyer M. Rationale und rationelle Insulintherapie für Patienten mit Typ 1 Diabetes.  Diabetologie und Stoffwechsel. 2007;  4 R43ff
  • 4 Holder M. et al . Trends in der Insulinpumpentherapie bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ 1 Diabetes von 1995 – 2006; Daten der DPV Initiative.  Diabetologie und Stoffwechsel. 2007;  3 169-174
  • 5 Kapellen T. et al . Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter.  Monatsschrift Kinderheilkunde. 2007;  155 179-191
  • 6 Brown M. Banting-Vorlesung 2006. Die Pathologie diabetischer Folgeerkrankungen. 
  • 7 Wiegand S. Die Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus.  Monatsschrift Kinderheilkunde. 2007;  155 (Sonderheft 1) M19-28
  • 8 von Hagen C. et al . Lebensqualität und metabolische Kontrolle bei Patienten mit Typ 1 Diabetes im Jugendalter: Vergleich zwischen Insulinpumpe und intensivierter konventioneller Therapie.  Diabetologie und Stoffwechsel. 2007;  4 238ff
  • 9 Klinkert C. Insulinpumpentherapie bei Kindern und Jugendlichen.  Therapieforum Diabetes. 2007;  8 7-11
  • 10 Kaupper T. et al . Immunintervention bei neu diagnostiziertem Typ 1 Diabetes – immer noch nur im Rahmen von Studien möglich.  Diabetologie und Stoffwechsel. 2006;  6 379-385
  • 11 Kriegstein E von. Insulintabelle 1/2006.  Diabetologie und Stoffwechsel. 2006;  2 95-100
  • 12 Toeller M. Evidenzbasierte Ernährungsempfehlungen zur Behandlung und Prävention des Diabetes mellitus.  Diabetes und Stoffwechsel. 2005;  14/2 75-94
  • 13 http://dpv.mathematik.uni-ulm.de/index.html
  • 14 Holl R. Therapie der Krankheiten im Kindes und Jugendalter, 8. Aufl. Heidelberg; Springer 2007: 144-159
  • 15 Hürter P, Danne T. Diabetes bei Kindern und Jugendlichen, 6. Aufl. Heidelberg; Springer 2004
  • 16 Hürter P, Lange K. Kinder und Jugendliche mit Diabetes; medizinischer und psychologischer Ratgeber für Eltern, 2. Aufl. Heidelberg; Springer 2005
  • 17 Hürter P, Kordonouri O, Lange K. et al .Kompendium pädiatrische Diabetologie. Heidelberg; Springer 2007
  • 18 Danne T. et al . Diagnostik, Therapie, und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter; evidenzbasierte Leitlinien.  Diabetes und Stoffwechsel. 2004;  13 37-47
  • 19 Danne T. et al . Diabetes mellitus im Kindes und Jugendalter; DDG Praxis Leitlinien.  Diabetologia. 2007;  Suppl. 2 197-201
  • 20 Hürter P. et al .Diabetes-Buch für Kinder, 3. Aufl. Mainz; Kirchheim & Co 2005
  • 21 Lange K. et al .Jugendliche mit Diabetes: ein Schulungsprogramm. Mainz; Kirchheim & Co 2003

Dr. med. Wolfgang Marg

Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Prof.-Hess-Kinderklinik, Zentrum Kinder und Jugendmedizin
Klinikum Bremen Mitte

28177 Bremen

Email: [email protected]