Cryptate mediated nucleophilic ¹⁸F-fluorination without azeotropic drying

Summary

The radiosynthesis of the vast majority of ¹⁸F-labeled tracers rely on azeotropic drying of [¹⁸F]fluoride and subsequent cryptate mediated introduction of [¹⁸F]fluoride by nucleophilic substitution. The aim of this study was to develop a method for simplification of this process, based on preparation of reactive [K⁺⊂2.2.2]¹⁸F^- by solvent drying of [¹⁸F]fluoride adsorbed onto an anion exchange resin. Methods: Aqueous [¹⁸F]fluoride (0.5–1 ml) obtained from the ¹⁸O(p,n)¹⁸F nuclear reaction was trapped on a strong anion-exchange (SAX) cartridge. After washing the cartridge with dry CH₃CN, [¹⁸F]fluoride was eluted with an anhydrous solution of [K⁺⊂2.2.2]OH^- in CH₃CN and directly used for nucleophilic fluorination reactions. Results: [¹⁸F]Fluoride from target water was quantitatively retained by the SAX cartridge, and water-free [¹⁸F] − fluoride recovered in an overall yield of 92 ± 5% (n = 10). [¹⁸F]Fluoride obtained by this procedure led to radiochemical yields of 70–90% for [¹⁸F]FDG, [¹⁸F]FET, [¹⁸F]FLT, [¹⁸F]FAZA and [¹⁸F]Fallypride. Conclusion: SAXresin adsorbed [¹⁸F]fluoride can be dried with non-aqueous solvents and eluted with [K⁺⊂2.2.2]OH^- in CH₃CN. The reactivity of [K⁺⊂2.2.2]F^- generated by the new method is comparable to that of [¹⁸F]fluoride obtained by azeotropic drying. The described procedure facilitates the automated production of ¹⁸F-radiopharmaceuticals in general, and may also simplify the use of microfluidic devices for ¹⁸F-radiotracer production.

Zusammenfassung

Bei der Mehrzahl der Radiosynthesen von ¹⁸F-markierten Radiotracern wird die azeotrope Trocknung von [¹⁸F]Fluorid angewendet und nachfolgend das reaktive [¹⁸F]Fluorid mittels nukleophiler Substitution Kryptat-vermittelt eingeführt. Ziel dieser Studie war, die Entwicklung einer vereinfachten Methode, bei der [¹⁸F]Fluorid auf einem Anionenaustauscher absorbiert und durch Lösungsmittel getrocknet wird. Hierdurch soll nach Elution reaktives [K⁺⊂2.2.2]¹⁸F^– direkt verfügbar sein. Methode: Wässriges [¹⁸F]Fluorid (0.5–1 ml), das durch ¹⁸O(p,n)¹⁸F^-Kernreaktion gewonnen wurde, wurde auf einer Kartusche mit einem starken Anionenaustauscher retendiert. Nachdem die Kartusche mit trockenem CH₃CN gewaschen und [¹⁸F]Fluorid nachfolgend mit nicht wässriger Lösung aus [K⁺⊂2.2.2]OH^- in CH₃CN eluiert worden war, konnte das Eluat direkt für nukleophile ¹⁸F-Markierungsreaktion eingesetzt werden. Ergebnisse: [¹⁸F]Fluorid wurde aus Targetwasser quantitativ auf einer SAX Kartusche retendiert und 92 ± 5% (n = 10) wasserfreies [¹⁸F]Fluorid zurück gewonnen. Mit [¹⁸F]Fluorid, welches nach diesem Verfahren erhalten wurde, wurden radiochemische Ausbeuten zwischen 70–90% [¹⁸F]FDG, [¹⁸F]FET, [¹⁸F]FLT, [¹⁸F]FAZA und [¹⁸F]Fallypride erzielt. Schlussfolgerung: Das auf einem Anionenaustauscher absorbierte [¹⁸F]Fluorid kann mit nicht wässrigem Lösungsmittel getrocknet und mit [K⁺⊂2.2.2]OH⁻ in CH₃CN eluiert werden. Die Reaktivität von [K⁺⊂2.2.2]F⁻, das nach der neuen Methode hergestellt wurde, ist mit der Reaktivität von [¹⁸F]Fluorid aus azeotroper Trocknung vergleichbar. Das vorgestellte Verfahren vereinfacht die automatisierte Herstellung von ¹⁸F-Radiopharmazeutika. Es kann auch die Nutzung von mikrofluidischen Systemen für die ¹⁸F-Radiotracer-Produktion vereinfachen.

Keywords

[¹⁸F]fluoride - ¹⁸F-fluorination - production PET - radiopharmaceutical

Schlüsselwörter

[¹⁸F]Fluorid - ¹⁸F-Fluorierung - Produktion - PET - Radiopharmaka

• References

• 1 Aerts J, Voccia S, Lemaire C. et al. Fast production of highly concentrated reactive [¹⁸F] fluoride for aliphatic and aromatic nucleophilic radiolabeling. Tetrah Lett 2010; 51: 64-66.
• 2 Aerts J, Lemaire C, Lignon S. et al. Method for the elution of ¹⁸F-Fluoride trapped on an anion-exchange phase in a form suitable for efficient radiolabeling without any evaporation step, WO 2008/101306 A1. 2008
• 3 Block D, Coenen HH, Laufer P, Stocklin G. Nca [¹⁸F] Fluoroalkylation via nucleophilic fluorination of disubstituted alkanes and application to the preparation of N-[¹⁸F]-fluoroethylspiperone. J Lab Comp Radiopharm 1986; 23: 1042-1044.
• 4 Brodack JW, Kilbourn MR, Welch MJ, Katzenellenbogen JA. No-carrier-added 16-alpha fluorine-18 fluoroestradiol-17-beta the effect of reaction vessel on fluorine-18 resolubilization product yield and effective specific activity. Int Appl Rad Isot 1986; 37: 217-222.
• 5 Coenen HH, Colosimo M, Schuller M, Stocklin G. Preparation of Nca [¹⁸F] CH₂BrF via aminopolyether supported nucleophilic-substitution. J Lab Comp Radiopharm 1986; 23: 587-595.
• 6 Hamacher K, Coenen HH, Stocklin G. Nca radiofluorination of Spiperone and N-Methylspiperone via aminopolyether supported direct nucleophilic-substitution. J Lab Comp Radiopharm 1986; 23: 1047.
• 7 Hamacher K, Coenen HH. Efficient routine production of the ¹⁸F-labelled amino acid O-(2-[¹⁸F]fluoroethyl)-l-tyrosine. Appl Rad Isot 2002; 57: 853-856.
• 8 Heumann W, Fritz J. Ion Exchange in nonaqueous and mixed media. Crit Rev Anal Chem 1971; 2: 425-459.
• 9 Jensen C, Diamond R. Anionic exchange in mixed organic-aqueous solution. J Phys Chem 1971; 75: 79.
• 10 Jewett DM. Ion-exchange reaction of [¹⁸F] fluoride with an oxidized carbon surface. Appl Radiat Isot 1991; 42: 519-523.
• 11 Jewett DM, Toorongian SA, Mulholland GK. et al. Multiphase extraction – Rapid phase-transfer of [¹⁸F] fluoride ion for nucleophilic radiolabeling reactions. Appl Rad Isot 1988; 39: 1109-1111.
• 12 Johnson BF, Maylotte DH, Sabourin CL. Method for making 2-[¹⁸F]fluoro-2-deoxy-D-glucose. US patent 5,264,570,. 1993
• 13 Lemaire CE, Aerts JJ, Voccia S. et al. Fast production of highly reactive no-carrier-added [¹⁸F]fluoride for the labeling of radiopharmaceuticals. Angew Chem Int Ed 2010; 49: 3161-3164.
• 14 Schlyer DJ, Bastos MAV, Alexoff D, Wolf AP. Separation of [¹⁸F] fluoride from [¹⁸O]water using anion-exchange resin. Appl Rad Isot 1990; 41: 531-533.
• 15 SPE References Manual & Users Guide. http://www.phenomenex.com No. AA0–60-67.
• 16 Toorongian SA, Mulholland GK, Jewett DM. et al. Routine production of 2-deoxy-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucose by direct nucleophilic exchange on a quaternary 4-aminopyridinium resin. Int J Rad Appl Instrum B 1990; 17: 273-279.
• 17 Vertes A, Nagy S, Klencsar Z. Handbook of Nuclear Chemistry.. 4 Netherlands: Kluwer Academic Publishers; 2003: 167-209.
• 18 Voccia S. US patent EP 1990310 A1. 2007
• 19 Wester HJ, Herz M, Weber W. et al. Synthesis and radiopharmacology of O-(2-[¹⁸F]fluoroethyl)-L-tyrosine for tumor imaging. J Nucl Med 1990; 40: 205-212.