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Hamostaseologie 2015; 35(03): 225-233
DOI: 10.5482/HAMO-14-12-0077
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Schattauer GmbH

The function of ultra-large von Willebrand factor multimers in high shear flow controlled by ADAMTS13

Die Funktion von ultragroßen von-Willebrand-Faktor-Multimeren und ihre Regulation durch ADAMTS 13 unter Flussbedingungen mit sehr hohen Scherraten

Authors

  • A. J. Reininger

    1   Medical Affairs EMEA, Baxalta Innovations GmbH
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Publication History

received: 30 January 2015

accepted in revised form: 06 February 2015

Publication Date:
28 December 2017 (online)

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Summary

The paradigm that platelet aggregation, which contributes to bleeding arrest and also to thrombovascular disorders, initiates after signaling-induced platelet activation has been refuted in past recent years. Platelets can form aggregates independently of activation when soluble von Willebrand factor (VWF) is present and the shear rate exceeds a certain threshold where active A1 domains become exposed in soluble VWF multimers and can bind to platelet glycoprotein Ib. Subsequently – fostering each other – VWF can self-assemble into large nets combining with platelets into large conglomerates, which are entirely reversible when they enter a flow region with shear rates below the threshold. In addition the threshold changes from approximately 20 000 s-1 in wall parallel flow to approximately 10 000 s-1 in stagnation point flow. VWF containing ultra-large multimers – as when just released from endothelial storage sites – has been shown to have the highest binding potential to platelets and to each other, thus facilitating rapid platelet accrual to sites of vessel injury and exposed subendothelial structures, i.e. collagen. The VWF nets as well as the platelet-VWF conglomerates are controlled by the cleaving protease ADAMTS13 within minutes under high shear flow. Therewith the hemostatic potential is delivered where needed and the thrombogenic potential is highly controlled twofold: by flow and enzymatic proteolytic cleavage.

Zusammenfassung

In den vergangenen Jahren wurde das Paradigma infrage gestellt, dass die Initiierung der Plättchenaggregation – die zur Blutstillung und zu thrombovaskulären Störungen beiträgt – rein durch signalinduzierte Plättchenaktivierung erfolgt. In der Anwesenheit von löslichem von-Willebrand-Faktor können Thrombozyten unabhängig von ihrer Aktivierung Aggregate bilden. Dazu muss die Scherrate einen gewissen Schwellenwert überschreiten, sodass die A1-Domänen des VWF aktiviert, d. h. in löslichen VWF Multimeren exponiert werden und den Plättchenrezeptor Glykoprotein Ib binden. In der Folge sich gegenseitig verstär-kend kann VWF zu großen Netzen selbst-assemblieren und sich mit Plättchen zu gro-ßen Konglomeraten verbinden, die komplett reversibel sind, sobald sie in Flussregionen mit Scherraten unterhalb der kritischen Schwelle eintreten. Diese kritische Schwelle verringert sich von etwa 20 000 s-1 auf etwa 10 000 s-1 wenn statt wandparalleler Strömung eine Staupunktströmung vorliegt. Enthält VWF ultragroße Multimere – so wie nach seiner Freisetzung aus den endothelia-len Speichern – haben diese das höchste Bindungspotenzial für Plättchen und unter -einander und fördern dadurch die schnelle Ansammlung von Thrombozyten an verletzten Gefäßen und exponierten subendothelialen Strukturen wie Kollagen. Unter Flussbedingungen mit sehr hohen Scherraten kontrolliert die Protease ADAMTS13 die VWF-Netze sowie die Plättchen-VWF-Konglomera-te innerhalb von Minuten durch enzymatische VWF-Spaltung. Somit wird das hämostatische Potenzial am Bedarfsort realisiert, und das thrombogene Potenzial wird zweifach reguliert: durch die lokale Flussbedingung und die proteolytische VWF-Spaltung.

Keywords

Von Willebrand factor - ADAMTS13 - shear stress

Schlüsselwörter

Von-Willebrand-Faktor - ADAMTS13 - Scherstress