Einleitung
Das kutane Lymphom beim Hund ist mit einer Prävalenz von ca. 1% eine seltene neoplastische
Hauterkrankung. Auch unter den kaninen Lymphomen tritt es mit 3 – 8% deutlich seltener
auf als die multizentrische Form der Krankheit [1]. Betroffen sind vor allem ältere Tiere ohne besondere Geschlechtsprädisposition.
Allerdings besteht eine Rasseprädisposition für den Cocker Spaniel und Boxer [2].
Ätiologie
Die genaue Ätiologie des kutanen Lymphoms beim Hund ist unklar. Es wird diskutiert,
ob eine vorhergehende chronische Entzündung sowohl beim Menschen als auch bei Hunden
zu der Entstehung der Erkrankung beitragen kann. In einigen Studien konnte ein Zusammenhang
zwischen dem Vorliegen einer atopischen Dermatitis und der Entwicklung eines kutanen Lymphoms festgestellt werden. In einer amerikanischen
Studie wurden 19 Hunde mit kutanem Lymphom untersucht, wobei 5 Hunde im Vorfeld eine
allergische Hauterkrankung aufwiesen [3]. Bezogen auf die Gesamtpopulation der Klinik hatten die Tiere mit atopischer Dermatitis
ein 12-fach höheres Risiko für die Entstehung eines Lymphoms. Die Erkrankungen weisen
ähnliche Lymphozytenphänotypen, Zytokinspiegel und einen erhöhten IgE-Antikörperspiegel
auf [3]. Man geht davon aus, dass es durch die chronische Aktivierung der Lymphozyten schließlich zu einer Proliferation und neoplastischen Entartung kommt.
Beim epitheliotropen Lymphom kommt die Affinität der T-Lymphozyten für die Epidermis und adnexalen Strukturen
(Haarfollikel und Drüsen) vor allem durch die Expression von sogenannten Skin-Homing-Rezeptoren,
z. B. CC-Chemokin-Rezeptor-4, zustande [4]. Diese sorgen für die Bindung an die Keratinozyten und Langerhans-Zellen.
Klinisches Bild
Merke
Die Ausprägung der Hautläsionen, die Verteilung und das Vorkommen von Pruritus sind
sehr variabel.
Deswegen kann die Erkrankung mit zahlreichen anderen Dermatosen oder Endokrinopathien verwechselt werden. Häufig werden die Tiere bereits mit einer chronischen Symptomatik
und zahlreichen Vorbehandlungen präsentiert. Die Zeit zwischen den ersten Symptomen
und der Diagnosestellung ist häufig sehr lang (durchschnittlich ca. 5 Monate) [1]. Ca. 40% der Tiere zeigen Pruritus in unterschiedlichen Schweregraden
[6]. Das Fehlen von Juckreiz sollte daher nicht zum Ausschluss der Differenzialdiagnose
kutanes Lymphom führen.
In einer Studie ergaben sich bei 30 Hunden folgende Verteilungen der Läsionen [6]:
-
Rumpf: 83,3%
-
Kopf: 63%
-
Nase: 43%
-
Ballen: 26,6%
Diese 30 Hunde wiesen folgende Primär- und Sekundärläsionen der Haut auf [6]:
-
Erythem: 86,6%
-
Plaque: 73,3%
-
Erosion: 60%
-
Schuppen: 60%
-
Knoten: 53,3%
-
Hypopigmentation: 50%
-
Krusten: 46,6%
-
Alopezie: 33,3%
Einteilung
Es werden 2 Formen der Erkrankung anhand der Verteilung der neoplastischen Lymphozyten
beschrieben:
-
epitheliotropes Lymphom: Infiltration neoplastischer T-Lymphozyten mit Tropismus für die Epidermis und adnexalen
Strukturen
-
nicht epitheliotropes Lymphom: primär mit Ursprung der neoplastischen Zellen in der Dermis oder sekundär im Zusammenhang
mit einem multizentrischen Lymphom
Angelehnt an die Humanmedizin werden beim epitheliotropen Lymphom außerdem 3 weitere
Subformen unterschieden:
-
Mycosis fungoides
-
pagetoide Retikulose
-
Sézary-Syndrom
Diese Unterscheidung kann nicht durch das klinische Bild des Patienten getroffen werden,
sondern kann nur anhand der histopathologischen Befunde erfolgen ([Tab. 1]). Die Mycosis fungoides tritt deutlich häufiger auf als die beiden anderen Formen.
Für die pagetoide Retikulose und das Sézary-Syndrom gibt es in der Veterinärmedizin
nur wenige Fallberichte [5].
Tab. 1 Pathohistologische Unterscheidung der Subformen des kutanen Lymphoms beim Hund [2].
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Subform
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Befunde
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Mycosis fungoides
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diffuse Verteilung der neoplastischen Lymphozyten oder Bildung von intraepidermalen
Pusteln (Pautrierʼs Mikroabszesse)
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pagetoide Retikulose
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strikt intraepitheliale und periadnexale Anreicherung der neoplastischen Zellen
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Sézary-Syndrom
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Nachweis von Sézary-Zellen mit charakteristischem gehirnwindungsartigen Zellkern in
der Haut, aber gleichzeitig auch im peripheren Blut und Lymphknoten; Differenzialdiagnose:
lymphozytäre Leukämie
|
Klassifikation des epitheliotropen Lymphoms
Klassifikation des epitheliotropen Lymphoms
Es empfiehlt sich die Einteilung der kutanen Läsionen nach folgender Klassifikation
[2]:
Diese Formen können sowohl gleichzeitig als auch losgelöst voneinander klinisch in
Erscheinung treten. Sie müssen nicht mit der Dauer oder Prognose der Erkrankung korrelieren.
Exfoliative Erythrodermie
Eine Rötung der Haut sowie die vermehrte Schuppenbildung können an verschiedenen Lokalisationen des Körpers auftreten ([Abb. 1]). Vor allem der Rumpf und der Kopf sind gehäuft betroffen. Da die Ausprägung von
Juckreiz variabel ist, kann es zu Sekundärläsionen wie Erosionen oder Ulzerationen kommen.
Dieses Stadium kann für den Besitzer ein vergleichsweise harmloses Aussehen annehmen,
sodass die Tiere in einigen Fällen nicht in der Sprechstunde vorgestellt werden. Auch
für den behandelnden Tierarzt können diese Hautveränderungen eine Herausforderung
darstellen, da es zu einer Verwechslung mit Allergien oder der Sarkoptesräude kommen kann. Dies geschieht vor allem dann, wenn Lokalisationen mit Juckreiz betroffen
sind, die sonst üblicherweise bei diesen Erkrankungen vorkommen. Bei älteren Hunden
mit nicht juckenden Schuppenbildungen am Rumpf kann auch fälschlicherweise eine Endokrinopathie, z. B. Hypothyreose, als Ursache vermutet werden.
Abb. 1 Yorkshire Terrier im Stadium der exfoliativen Erythrodermie durch ein kutanes Lymphom
mit einer vermehrten Schuppenbildung und Rötung am ventralen Abdomen.(© Universität
Leipzig, Klinik für Kleintiere)
Patch-, Plaque- oder Knotenform
Hierbei handelt es sich um das Stadium, in dem die Hunde am häufigsten beim Tierarzt
vorgestellt werden, da vor allem bei knotigen Veränderungen bereits makroskopisch
der Verdacht auf eine Tumorerkrankung gestellt werden kann. Die Tiere zeigen initial
häufig nur 1 oder 2 gut umschriebene Patches ([Abb. 2]) oder Plaques ([Abb. 3]), die schuppig, alopezisch oder krustig verändert sein können. Eine schrittweise Vergrößerung oder die Entwicklung zu einem Knoten ist möglich. Auch hier sind die Lokalisation und das Vorhandensein von Juckreiz variabel.
Abb. 2 Bobtail mit kutanem Lymphom im Patchstadium mit fleckigen Rötungen am ventralen Abdomen.(©
Universität Leipzig, Klinik für Kleintiere)
Abb. 3 Saarloos Wolfshund mit der Diagnose eines kutanen Lymphoms. Zu sehen sind plaqueartige
Hautveränderungen am Rücken.(© Universität Leipzig, Klinik für Kleintiere)
Mukokutane Form
Bei dieser Form sind vor allem die Lippen ([Abb. 4]), die Nase und die Augenlider ([Abb. 5]) von einer vermehrten Rötung, Hypopigmentation und Erosion betroffen.
Abb. 4 Cocker Spaniel mit der mukokutanen Form des kutanen Lymphoms. Es ist zu einer Rötung
und Umfangsvermehrung an den Lefzen gekommen.(© Universität Leipzig, Klinik für Kleintiere)
Abb. 5 Bobtail mit einer Rötung der Augenlider, ausgelöst durch die mukokutane Form des
kutanen Lymphoms.(© Universität Leipzig, Klinik für Kleintiere)
Orale Form
Circa 50% der Hunde weisen mukosale Veränderungen auf [6]. In manchen Fällen fehlen kutane Läsionen vollständig und Rötungen und Ulzerationen
an Zunge, Gingiva ([Abb. 6]) oder Gaumen sind die einzigen Auffälligkeiten am Tier. Vor allem in diesen Fällen ist die Verwechslungsgefahr
für den Tierarzt besonders hoch, da es fälschlicherweise zur Diagnose einer Gingivitis oder Autoimmunerkrankung wie dem Pemphigus foliaceus kommen kann.
Abb. 6 Yorkshire Terrier mit Rötungen der Maulschleimhaut, bedingt durch ein orales kutanes
Lymphom.(© Universität Leipzig, Klinik für Kleintiere)
Diagnostik
Warnhinweise
Folgende Punkte sollten als Warnhinweise für das Vorkommen eines kutanen Lymphoms
gewertet werden:
-
Ballen- oder Nasenspiegelveränderungen
-
gleichzeitiges Auftreten von Läsionen an der Haut und Schleimhaut
-
plötzliche Verschlechterung eines gut eingestellten Allergikers ohne offensichtliche
Ursache
-
gleichzeitige Hautveränderungen und generalisierte Lymphadenomegalie
Zytologie
Neben dem klinischen Bild kann auch die Anfertigung einer zytologischen Untersuchung hilfreich für die Aufstellung einer Verdachtsdiagnose sein. Hierbei kann bei nässenden
Läsionen eine Abklatschzytologie angefertigt werden.
Merke
Sind vor allem knotige Hautveränderungen ausgebildet, empfiehlt sich die Feinnadelaspiration.
Die Interpretation der Präparate kann insbesondere bei purulenten Läsionen aufgrund der Überlagerung mit neutrophilen
Granulozyten erschwert werden. Bei den neoplastischen Zellen handelt es sich um lymphatische
Rundzellen mit breitem Zytoplasmasaum und großem Nukleus ([Abb. 7]).
Abb. 7 Abklatschpräparat der Haut. Zytologisch sind eine Rundzellpopulation und zahlreiche
neutrophile Granulozyten sichtbar.(© Universität Leipzig, Klinik für Kleintiere)
Histopathologische Untersuchung
Merke
Die sichere Diagnosestellung gelingt nur durch die Entnahme von Hautbiopsien mit nachfolgender
histopathologischer Untersuchung.
Nur hier kann der Epitheliotropismus der Zellen dargestellt und eine Unterscheidung der Subformen vorgenommen werden ([Tab. 1]). Dabei sollten die Stanzbiopsien möglichst zentral aus den repräsentativsten Primärläsionen
wie Papeln, Knoten oder schuppigen Hautbereichen genommen werden ([Abb. 8]). Vermieden werden sollte die Beprobung stark infizierter oder ulzerierter Hautstellen.
Für den Pathologen kann sich die Unterscheidung zu anderen Rundzelltumoren der Haut,
z. B. undifferenzierten Mastzelltumoren oder histiozytären Neoplasien, schwierig gestalten.
Durch immunhistochemische Untersuchungen kann das Vorliegen von CD3+-T-Lymphozyten bestätigt werden [7]. Zusätzlich kann durch eine PCR-Untersuchung auf den T-Zell-Rezeptor die Unterscheidung zu lymphozytären Dermatitiden gelingen, welche beispielsweise beim Lupus erythematodes oder dem Erythema multiforme
auftreten können [8], [9].
Abb. 8 Entnahme einer Hautbiopsie mit einer 8 mm Stanze zentral in der Hautläsion.(© Universität
Leipzig, Klinik für Kleintiere)
Therapie
Merke
Bei der Auswahl der optimalen Therapie muss unterschieden werden, ob es sich um eine
solitäre Läsion oder um eine generalisierte Erkrankung handelt.
Ist nur eine Lokalisation betroffen, sollte eine chirurgische Exzision erwogen werden. Dieser Eingriff kann
bei ca. 50% der Patienten sogar kurativ sein [10]. Alternativ kann aufgrund der Radiosensibilität von Lymphoblasten auch eine Bestrahlung
in Betracht gezogen werden [11]. Für die Therapie von multiplen oder generalisierten Hautveränderungen sollte man eine systemische Therapie empfehlen. Hierfür stehen zahlreiche Optionen
zur Verfügung ([Tab. 2]). Die Vielzahl der Protokolle zeigt jedoch auch auf, dass bis heute kein Goldstandard
der Therapie mit sehr guten Ergebnissen existiert.
Tab. 2 Systemische Behandlungsoptionen (inkl. Dosierungen und Nebenwirkungen) beim kutanen
Lymphom des Hundes.
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Stoffklasse
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Wirkstoff
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Dosierung
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Wirkmechanismus
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Ansprechrate
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Nebenwirkungen
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Zytostatika
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Lomustin (Chlorethyl-Cyclohexyl-Nitroso-Urea, CCNU)
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60 – 70 mg/m2 p. o. alle 3 Wochen
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alkylierender Effekt auf die DNA
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multimodale intravenöse Protokolle, z. B. Doxorubicin, L-Asparaginase, Vincristin,
Methotrexat, Mitoxantrone
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variabel
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variabel
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Tyrosinkinase-Inhibitoren
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Masitinib (Masivet®)
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12,5 mg/kg/Tag p. o.
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antiproliferativer Effekt auf lymphoide Zellen
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70%iges Ansprechen für median 85 Tage [16]
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-
Proteinurie
-
hämolytische Anämie
-
Hepatotoxizität
-
Neutropenie
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synthetische Retinoide (Vitamin-A-Analoga)
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Isotretinoin, Etretinat
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3 mg/kg/Tag p. o.
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antiproliferativer Effekt
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Ansprechen bei 6 von 14 Hunden für 5 – 17 Monate [18]
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Hepatotoxizität
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ungesättigte Fettsäuren
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Omega-6-Fettsäuren (Linolensäure, z. B. Nachtkerzenöl)
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3 ml/kg/Tag p. o.
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antioxidativ, antiinflammatorisch
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Ansprechen bei 6 von 8 Hunden [17]
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selten gastrointestinale Beschwerden
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Kortikosteroide
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Prednisolon
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0,5 – 2 mg/kg/Tag p. o.
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Hemmung der Angiogenese
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mittlere Überlebenszeit ca. 60 Tage [10]
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Auch wenn die Krankheit nicht geheilt werden kann, ist das primäre Ziel der Therapie, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Hierbei spielt auch die Kontrolle von Juckreiz und Sekundärinfektionen
eine wichtige Rolle.
Aktuell liefern Studien mit der Behandlung durch das Chemotherapeutikum Lomustin die vielversprechendsten Ergebnisse [12]. Da es sich um eine orale Supplementation alle 3 Wochen handelt, ist der organisatorische
Aufwand für die Besitzer vergleichsweise gering. An Tag 7 und 21 der Behandlung sollte
eine Kontrolle von Blutbild und den Leberenzymaktivitäten erfolgen, da als Nebenwirkungen
vor allem eine Suppression des Knochenmarks sowie ein Anstieg der Leberwerte beschrieben
sind [13]. Die Ansprechrate ist mit 78 – 82% recht hoch [14], [15]. Trotzdem beträgt die mittlere Überlebensrate lediglich 6 Monate. Des Weiteren gibt
es zahlreiche andere intravenöse Chemotherapieprotokolle. Aufgrund des höheren Nebenwirkungspotenzials, den höheren Kosten und dem höheren
Aufwand der Gabe sind diese aktuell der Behandlung mit Lomustin nicht überlegen.
Als alternative Behandlungsoption hat sich in den letzten Jahren außerdem die Gabe von Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Masitinib) bewährt. Der Wirkmechanismus beruht wahrscheinlich auf einem antiproliferativen
Effekt auf die lymphoiden Zellen. In einer Studie konnte in keiner der Proben der
c-KIT-Rezeptor nachgewiesen werden [16].
Wenn lediglich eine palliative Behandlung infrage kommt, kann die Gabe von Kortikosteroiden erwogen werden. In wenigen älteren Studien ist außerdem die Behandlung mit ungesättigten
Fettsäuren oder Vitamin-A-Präparaten beschrieben [17], [18]. Die Ansprechrate erscheint zunächst gut, jedoch fehlen größere Studien mit hohen
Fallzahlen.
Prognose
Die Überlebenszeit der Patienten ist sehr variabel und schwankt zwischen wenigen Monaten bis zu 2 Jahren. Ein Großteil der Hunde überlebt
jedoch das 1. Jahr nach der Diagnosestellung nicht. Ohne Behandlung beträgt die mittlere
Überlebenszeit ca. 50 Tage. Eine Behandlung ausschließlich mit Glukokortikoiden verlängert
diesen Zeitraum nur unwesentlich auf ca. 60 Tage [10]. In [Tab. 3] sind Faktoren gelistet, die sich günstig oder ungünstig auf die Prognose auswirken.
Die Euthanasie stellt die häufigste Todesursache dar. Hierfür kann eine Verschlechterung
des Hautbilds oder eine Generalisierung des Lymphoms verantwortlich sein.
Tab. 3 Günstige und ungünstige prognostische Faktoren sowie mittlere Überlebenszeiten beim
kutanen Lymphom des Hundes [10].
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prognostisch günstig
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prognostisch ungünstig
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solitäre Läsion: mittlere Überlebenszeit 231 Tage
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multiple Läsionen: mittlere Überlebenszeit 104 Tage
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mukokutane oder orale Läsionen: mittlere Überlebenszeit 491 Tage
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kutane Läsionen: mittlere Überlebenszeit 103 Tage
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initial komplette Remission durch Zytostatika
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partielle Remission oder kein Ansprechen auf Zytostatika
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Fazit
Das kutane Lymphom ist eine seltene tumoröse Erkrankung des Hundes, die durch die
variablen Erscheinungsformen eine diagnostische Herausforderung für den Tierarzt darstellt.
Vor allem bei älteren Tieren mit unklaren Hautsymptomen sollte deshalb zeitnah eine
Biopsieentnahme erwogen werden. Es stehen nach der Diagnosestellung zahlreiche Therapieoptionen
zur Verfügung. Die Prognose ist insbesondere bei generalisierter Ausprägung schlecht.
