CC BY-NC-ND 4.0 · Geburtshilfe Frauenheilkd 2018; 78(04): 364-381
DOI: 10.1055/a-0586-4568
GebFra Science
Guideline/Leitlinie
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten. Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG (S2k-Niveau, AWMF-Registernummer 015/050)

Article in several languages: English | deutsch
Bettina Toth
1  Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Universität Innsbruck, Innsbruck, Austria
,
Wolfgang Würfel
2  Kinderwunsch Centrum München, München, Germany
,
Michael Bohlmann
3  Universitätsfrauenklinik Mannheim, Mannheim, Germany
,
Johannes Zschocke
4  Zentrum für Medizinische Genetik, Universität Innsbruck, Innsbruck, Austria
,
Sabine Rudnik-Schöneborn
4  Zentrum für Medizinische Genetik, Universität Innsbruck, Innsbruck, Austria
,
Frank Nawroth
5  Amedes, Hamburg, Germany
,
Ekkehard Schleußner
6  Klinik für Geburtsmedizin, Uniklinikum Jena, Jena, Germany
,
Nina Rogenhofer
7  Klinikum der Universität München – Frauenklinik Maistraße, München, Germany
,
Tewes Wischmann
8  Institut für Medizinische Psychologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Michael von Wolff
9  Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Inselspital Bern, Bern, Switzerland
,
Katharina Hancke
10  Klinik für Frauenheilkunde, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
,
Sören von Otte
11  Kinderwunschzentrum, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel, Germany
,
Ruben Kuon
12  Universitäts-Frauenklinik Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Katharina Feil
1  Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Universität Innsbruck, Innsbruck, Austria
,
Clemens Tempfer
13  Universitätsfrauenklinik, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany
› Author Affiliations
Further Information

Correspondence/Korrespondenzadresse

Prof. Bettina Toth
Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Österreich   

Publication History

received 03 February 2018
revised 05 March 2018

accepted 06 March 2018

Publication Date:
27 April 2018 (online)

 

Zusammenfassung

Ziel Offizielle Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG) und der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG). Ziel der Leitlinie ist es, die Diagnostik und Therapie des wiederholten Spontanaborts (WSA) anhand der aktuellen Literatur sowie der Erfahrung der Mitglieder der Leitlinienkommission evidenzbasiert zu standardisieren.

Methoden Anhand der internationalen Literatur entwickelten die Mitglieder der beteiligten Fachgesellschaften in einem formellen Prozess einen Konsensus. Empfehlungen und Statements der Leitlinie wurden in einem formalen Prozess (DELPHI-Prozess, Konsenstreffen mit moderiertem Abstimmungsprozess) erarbeitet und konsentiert.

Empfehlungen Es wurden Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von Paaren mit WSA anhand der internationalen Literatur erarbeitet. Insbesondere wurde auf die bekannten Risikofaktoren wie chromosomale, anatomische, endokrinologische, gerinnungsphysiologische, psychologische, infektiologische und immunologische Störungen eingegangen.


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I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm

Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie.


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Zitierweise

Recurrent miscarriage: diagnostic and therapeutic procedures. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry Number 015/050). Geburtsh Frauenheilk 2018; 78: 364–381


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Leitliniendokumente

Die vollständige Langfassung, eine Kurzfassung und eine DIA-Version dieser Leitlinien sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren befinden sich auf der Homepage der AWMF: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-050.html


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Leitliniengruppe

Siehe [Tab. 1].

Tab. 1 Die folgenden Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisationen/Vereine haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für die Konsensuskonferenz benannt.

Autor/Autorin

Mandatsträger/In

Arbeitsgemeinschaft/Fachgesellschaft/Organisation/Verein

koordinierende Leitlinienautoren:

Prof. Dr. Bettina Toth

Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG)

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF)

Prof. Dr. Clemens Tempfer

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)

weitere Leitlinienautoren:

Prof. Dr. Wolfgang Würfel

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF)

Prof. Dr. M. Bohlmann

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)

Arbeitsgemeinschaft Immunologie in der DGGG (AGIM)

Prof. Dr. J. Zschocke

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH)

Prof. Dr. S. Rudnik-Schöneborn

Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH)

Prof. Dr. E. Schleußner

Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e. V. (DEGUM)

PD Dr. N. Rogenhofer

Arbeitsgemeinschaft Immunologie in der DGGG (AGIM)

Prof. Dr. T. Wischmann

Deutsche Gesellschaft für Kinderwunschberatung (BKiD)

Prof. Dr. M. von Wolff

Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)

Prof. Dr. K. Hancke

Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM)

PD Dr. S. von Otte

Berufsverband der Frauenärzte, BVF


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Verwendete Abkürzungen

AK: Antikörper
ANA: antinukleäre Antikörper
ASS: Acetylsalicylsäure
APL: Antiphospholipid
APS: Antiphospholipid-Syndrom
ASRM: American Society for Reproductive Medicine
FVL: Faktor-V-Leiden
G-CSF: Granulocyte-Colony stimulating Factor; dt. Granulozytenkolonie stimulierender Faktor
GM-CSF: Granulocyte-Macrophage-Colony stimulating Factor; dt. Granulozyten-Monozyten-Kolonie stimulierender Faktor
ivIgG: intravenöse Immunglobuline
LGR: Lebendgeburtenrate
NMH: niedermolekulare Heparine
PCO: polyzystische Ovarien
PGS: Preimplantation genetic Screening
RCOG: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists
PT: Prothrombin
SSW: Schwangerschaftswoche
VTE: venöse Thromboembolie
WSA: wiederholter Spontanabort
 


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II  Leitlinienverwendung

Fragestellung und Ziele

Ziel der vorliegenden Leitlinie ist es, die Diagnostik und Therapie von wiederholten Spontanaborten (WSA) anhand der aktuellen Literatur evidenzbasiert zu standardisieren.


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Versorgungsbereich

Ambulanter und/oder stationärer Versorgungsbereich


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Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an Frauenärztinnen und -ärzte sowie humangenetisch, psychotherapeutisch, labormedizinisch, hämostaseologisch, internistisch und allgemeinmedizinisch tätige Kolleginnen und Kollegen und andere Angehörigen von Berufsgruppen, die mit der Betreuung von Patientinnen mit WSA befasst sind. Patientenzielgruppe: Paare mit WSA


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Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten medizinischen Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften, Organisationen und Vereine sowie durch den Vorstand der DGGG, SGGG, OEGGG sowie der DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinienkommission im Januar 2018 bestätigt und damit in ihrem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer vom 01.02.2018 bis 31.01.2021. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Bei dringendem Bedarf kann eine Leitlinie früher aktualisiert werden, bei weiterhin aktuellem Wissensstand kann ebenso die Dauer verlängert werden.


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III  Methodik

Grundlagen

Aufgrund der komplexen biologischen Vorgänge im Rahmen von WSA und der Heterogenität der zu diesem Thema publizierten Studien besteht eine weit verbreitete Unsicherheit bez. der individuell optimalen Diagnose und Therapie von Frauen mit WSA. Daher erscheint eine aktualisierte Leitlinie auf S2k-Niveau zur Verbesserung der Versorgungsqualität sinnvoll. Die Zielorientierung der Leitlinie beinhaltet die Information und Beratung von Frauen mit WSA über sinnvolle diagnostische Maßnahmen und evidenzbasierte Therapiestrategien. Darüber hinaus sollen die Empfehlungen der Leitlinie Grundlage zur interdisziplinären Entscheidungsfindung sein.

Grundlage des Leitlinientextes bildete die im Jahr 2013 publizierte S1-Leitlinie „Diagnostik und Therapie beim wiederholten Spontanabort“ (AWMF 015/050) und eine aktuelle Literaturrecherche (Stand September 2017). Im Folgenden wurde die relevante Literatur mit Unterstützung der Diplomandin Eva Preisl sowie Dr. Katharina Feil, beide Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Innsbruck, den jeweiligen Kapiteln zugeordnet. Anhand der einzelnen Kapitel wurde eine zusammenhängende Rohfassung erstellt, welche dann im gemeinsamen Vorab-Konsens bearbeitet wurde. Aus diesem Text wurden Statements und Empfehlungen im Sinne von eindeutigen Handlungsanweisungen extrahiert. Anschließend zirkulierte der so überarbeitete Text erneut unter allen Mitgliedern des Leitlinienkomitees. Diese machten wiederholt Änderungsvorschläge für den Text und stimmten abschließend dem finalen Manuskript zu.

Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k


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Empfehlungsgraduierung

Da keine systematische Recherche, Selektion, Bewertung und Synthese der Evidenzgrundlage erfolgte, wurden keine Evidenzniveaus beschrieben. Die Empfehlungen wurden wie folgt graduiert ([Tab. 2]):

Tab. 2 Empfehlungen anhand der aufgeführten Syntax.

Beschreibung

Syntax

starke Empfehlung

soll

Empfehlung

sollte

Empfehlung offen

kann


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Statements

Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Bei diesen Statements ist die Angabe von Evidenzgraden nicht möglich.


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Konsensusfindung und Konsensusstärke

Die Statements und Empfehlungen wurden während dreier Konsensuskonferenzen interdisziplinär abgestimmt. Bei diesen Konsensuskonferenzen, die am 20.04.2017, am 06.06.2017 und am 19.09.2017 in München stattfanden, wurden die Statements und Empfehlungen der Leitlinie diskutiert und abschließend nach einem moderierten, formalen Konsensverfahren gemeinsam konsentiert. Das Konsentierungsprotokoll kann auf Anfrage zur Verfügung gestellt werden.

Die Erstellung dieser Leitlinie erfolgte unter besonderer Berücksichtigung der bisherigen Empfehlungen (erste Erstellung der Leitlinie 2006, Überarbeitungen 2008 und 2013), den Empfehlungen der European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE 2017), des Royal College of Obstetricians and Gynecologists [1], des American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG 2002) [2] und der American Society for Reproductive Medicine (ASRM 2012) [3].

Im Rahmen einer strukturellen Konsensusfindung (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu signifikanten Änderungen von Formulierungen etc. kommen. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer eine Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 3]).

Tab. 3 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik

Konsensusstärke

prozentuale Übereinstimmung

+++

starker Konsens

Zustimmung von > 95% der Teilnehmer

++

Konsens

Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer

+

mehrheitliche Zustimmung

Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer

kein Konsens

Zustimmung von < 50% der Teilnehmer


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Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlenden Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).


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IV  Leitlinie

1  Einleitung

Die Begleitung von Paaren mit WSA ist eine diagnostische und therapeutische Herausforderung, da nur wenige Ursachen für das Auftreten von WSA bekannt sind und bei einem Großteil der Betroffenen kein Risikofaktor identifiziert werden kann.


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2  Inzidenz und Definition

Etwa 1 bis 3% aller Paare im reproduktionsfähigen Alter erleben den wiederholten Verlust einer Schwangerschaft [4]. Eine Fehlgeburt ist der Verlust einer Schwangerschaft vom Beginn der Konzeption bis zur 24. Schwangerschaftswoche (SSW) bzw. bei einem Gewicht des Fetus < 500 g [5]. Die World Health Organization-(WHO-)Definition des wiederholten Spontanaborts lautet: „drei und mehr konsekutive Fehlgeburten vor der 20. SSW“ [5]. Die amerikanische Fachgesellschaft (ASRM) definiert bereits das Vorkommen von 2 konsekutiven Aborten als WSA [3], [6]. Diese Definition erhöht die Inzidenz des WSA auf bis zu 5% aller Paare im reproduktionsfähigen Alter [7]. In der vorliegenden Leitlinie dient die WHO-Definition (≥ 3 konsekutive Spontanaborte) als Grundlage für die Empfehlung der diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen.

Falls noch keine Lebendgeburt stattgefunden hat, spricht man von primären WSA, nach einer stattgehabten Lebendgeburt von sekundären WSA [8]. Eine andere Unterteilung, welche sich auf den Ablauf der Fehlgeburten bezieht, unterteilt nach wiederholten embryonalen Schwangerschaftsverlusten (Abortivei) und fetalen Schwangerschaftsverlusten (sonografisch nachweisbare Herzaktion bzw. histologisch nachweisbarer Embryo) [3].

Das Wiederholungsrisiko von Fehlgeburten schwankt in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren erheblich. Dabei nimmt neben dem Alter der Patientin auch die Anzahl der vorangegangenen Aborte Einfluss. [Tab. 4] zeigt die Daten einer retrospektiven Registerstudie [9].

Tab. 4 Wiederholungsrisiko von Fehlgeburten in Abhängigkeit vom maternalen Alter und der Anzahl vorangegangener Aborte nach Nybo-Andersen et al. [9].

vorausgegangene Aborte

Wiederholungsrisiko

25 – 29 Jahre

30 – 34 Jahre

35 – 39 Jahre

40 – 44 Jahre

1 Abort

~ 15%

~ 16 – 18%

~ 21 – 23%

~ 40%

2 Aborte

~ 22 – 24%

~ 23 – 26%

~ 25 – 30%

~ 40 – 44%

≥ 3 Aborte

~ 40 – 42%

~ 38 – 40%

~ 40 – 45%

~ 60 – 65%


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3  Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren

3.1  Lebensstil und Verhalten

3.1.1  Stress

Einige Studien deuten darauf hin, dass Stress während der Schwangerschaft möglicherweise mit einem erhöhten Risiko eines ungünstigen Schwangerschaftsverlaufs assoziiert ist. Eine Fallkontrollstudie an 45 Patienten mit WSA schlussfolgerte, dass die Stressniveaus im Vergleich zu 40 Kontrollpatientinnen höher sind [10]. Dies konnte ebenfalls in einer Studie mit 301 WSA-Patientinnen (definiert als ≥ 3 Aborte) im Vergleich zu Frauen mit Kinderwunsch nachgewiesen werden [11]. Nach aktueller Datenlage kann aufgrund der geringen Fallzahl der Studien nicht geschlossen werden, dass das Abortrisiko durch Stress erhöht wird.


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3.1.2  Koffeinkonsum

Wenige Beobachtungsstudien zeigen eine dosisabhängige Beziehung zwischen Koffeinaufnahme und spätem Schwangerschaftsverlust [12]. Eine größere Fallkontrollstudie konnte ebenfalls einen Effekt der Koffeinaufnahme auf frühe Fehlgeburten nachweisen [13]. Eine weitere retrospektive Fallkontrollstudie demonstrierte eine signifikante Steigerung des Risikos für WSA durch Koffeinkonsum während der perikonzeptionellen Phase und in der frühen Schwangerschaft. Eine lineare Assoziation zwischen der Höhe der Koffeinaufnahme und dem Risiko für WSA konnte gezeigt werden [14].


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3.1.3  Nikotin- und Alkoholkonsum

Zwischen Nikotinkonsum und einem ungünstigen geburtshilflichen sowie neonatalem Verlauf wie z. B. Eileiterschwangerschaft, Totgeburt, Placenta praevia, Frühgeburt, geringes Geburtsgewicht und angeborene Fehlbildungen, besteht eine starke Assoziation. Eine Einstellung des Rauchens ist somit allen Schwangeren zu empfehlen [15]. Der Einfluss des Rauchens bzw. einer Beendigung des Rauchens auf das Risiko für WSA ist unklar. In einer retrospektiven Studie wurden 326 WSA-Patientinnen mit 400 Kontrollpatientinnen mit wenigstens einer Lebendgeburt verglichen. Es zeigte sich, dass bereits Passivrauchen das Risiko für WSA signifikant erhöhte [16]. Eine weitere Arbeit kommt zum Ergebnis, dass mütterlicher Nikotin-, Alkohol- oder auch Kaffeekonsum nicht mit einer erhöhten Eintrittswahrscheinlichkeit für WSA assoziiert ist [17].

Eine prospektive Studie, die den Einfluss des paternalen Rauchens auf das Abortrisiko bewertete, untersuchte 526 Paare und konnte nachweisen, dass bei starkem Tabakkonsum (> 20 Zigaretten täglich) ein größeres Risiko für einen frühen Abort besteht. Starkes Rauchen (mehr als 20 Zigaretten täglich) zeigte einen signifikant größeren Effekt als moderates Rauchen (< 20 Zigaretten täglich) [18]. Studien zum Effekt einer Beendigung des Rauchens auf die Chance einer Lebendgeburt bei WSA-Paaren liegen nicht vor.


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3.2  Genetische Faktoren

3.2.1  Chromosomenstörungen

Die häufigste Ursache für Spontanaborte stellen embryonale/fetale Chromosomenaberrationen dar [19], [20]. Je früher ein Abort eintritt, desto wahrscheinlicher ist das Vorliegen einer embryonalen/fetalen Chromosomenstörung [21]. Mit zunehmendem mütterlichen Alter steigt das Risiko für embryonale/fetale Trisomien aufgrund von Chromosomenaberrationen. Am häufigsten zeigt sich bei Aborten die Trisomie 16, gefolgt von der Trisomie 22. Triploidien finden sich bei etwa 15% der zytogenetisch auffälligen Aborte. Eine Monosomie X ist für etwa 20% der Aborte im 1. Trimenon verantwortlich. Für die Monosomie X, Polyploidien und strukturelle Chromosomenaberrationen ist kein Zusammenhang mit dem mütterlichen Alter erkennbar [22]. Bei Paaren mit 2 oder mehr Aborten lässt sich in etwa 4% bis 5% der Fälle bei einem Partner eine balancierte Chromosomenaberration nachweisen [23]. Bei knapp einem Prozent der Schwangerschaften ist mit einem unbalancierten Chromosomensatz in der Pränataldiagnostik oder nach Geburt zu rechnen [24], [25].

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E1

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA soll eine zytogenetische Analyse erfolgen. Diese kann mittels einer Chromosomenanalyse beider Partner präkonzeptionell oder aus dem Abortmaterial erfolgen.

Der Anteil der Aborte, bei denen keine entsprechende Analyse mehr möglich ist, liegt bei ca. 18% für die klassische Chromosomenanalyse und bei ca. 5% für eine Array-Analyse [26]. Insgesamt können durch molekularzytogenetische Analysen nur in etwa 5% der Fälle zusätzliche Chromosomenaberrationen detektiert werden, sodass ein routinemäßiger Einsatz der Array-Analyse zur Klärung von Abortursachen derzeit nicht sinnvoll ist [26].

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E2

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Nachweis einer strukturellen Chromosomenstörung im Abortmaterial soll eine zytogenetische Untersuchung beider Partner erfolgen. Das Ergebnis soll im Rahmen einer genetischen Beratung entsprechend der nationalen gesetzlichen Regelungen durch Beratung durch einen Facharzt/ärztin für Humangenetik oder einen Arzt/Ärztin mit entsprechender Qualifikation mitgeteilt werden.

Konsensbasiertes Statement 3-2.S1

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Wird bei einem der Partner eine balancierte Chromosomenveränderung nachgewiesen, erhöht sich in Abhängigkeit von den beteiligten Chromosomen das Risiko für Aborte oder für die Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenstörung. Hieraus ergeben sich Konsequenzen für das Angebot einer pränatalen Diagnostik in weiteren Schwangerschaften.


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3.2.2  Monogene Krankheiten

Insbesondere bei X-chromosomal-dominanten Krankheitsbildern mit Letalität im männlichen Geschlecht besteht ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten. Aber auch bei autosomal-dominanten und -rezessiven Krankheitsbildern, die schwere Fehlbildungen aufweisen, kann es zu einer erhöhten intrauterinen Mortalität kommen. In diesen Fällen, insbesondere wenn das Krankheitsbild pränatal nicht identifiziert wurde, sollte eine klinisch-genetische und pathologische Untersuchung des Feten erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E3

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Hinweisen auf eine monogene Krankheit als Abortursache soll eine genetische Abklärung im Rahmen einer humangenetischen Beratung erfolgen.


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3.2.3  Ergebnisse von Assoziationsstudien

Zahlreiche Studien deuten auf mögliche maternale, paternale oder fetale genetische Effekte hin, die aber bisher nur einen geringen Einfluss auf das Abortrisiko haben [27].

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E4

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Eine molekulargenetische Analyse von Genvarianten, die bislang im Rahmen von Assoziationsstudien ermittelt wurden, soll bei Paaren mit WSA nicht durchgeführt werden.


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3.2.5  Therapeutische Optionen

Eine ursächliche Therapie von Chromosomenaberrationen ist nicht möglich. Die bisherigen Studien geben keinen Hinweis darauf, dass durch PGS nach IVF im Vergleich zu Spontanschwangerschaften bei Frauen mit WSA erhöhte LGR erzielt werden, auch nicht bei Paaren, die durch eine balancierte Chromosomenaberration bei einem Partner genetisch vorbelastet sind. Weder in der ESHRE- und RCOG-Leitlinie noch in der ASRM-Stellungnahme wird eine Präimplantationsdiagnostik bei Paaren mit WSA empfohlen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E5

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Paaren mit WSA ohne Nachweis einer familiären Chromosomenstörung oder monogenen Krankheit soll eine Präimplantationsdiagnostik zum Zwecke der Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden.


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3.3  Anatomische Faktoren

3.3.1  Diagnostik anatomische Faktoren

3.3.1.1  Angeborene Fehlbildungen

Die Prävalenz einer angeborenen (Uterusfehlbildung) oder erworbenen (Adhäsion, Polyp, submuköses Myom) intrauterinen Pathologie unterscheidet sich bei der Hysteroskopie von Patientinnen nach 2, 3 und ≥ 4 konsekutiven Aborten nicht [28]. Anerkannt ist die erhöhte Wahrscheinlichkeit von Aborten beim Uterus subseptus. Die Ursache für diesen Zusammenhang ist unbekannt [29]. Inwieweit ein Zusammenhang von WSA mit anderen Uterusfehlbildungen wie einem Uterus arcuatus oder Uterus bicornis besteht, ist unklar. Ludwin et al. [30] beschrieben für die Sonohysterografie (SHG) – verglichen mit der Hysterosalpingografie (HSG) bzw. Hysteroskopie – signifikant bessere Ergebnisse in der Diagnostik angeborener Uterusfehlbildungen. Allerdings sind Aussagen zum Vergleich der diagnostischen Methoden schwierig zu bewerten, weil selbst dann, wenn Hysteroskopievideos erfahrenen internationalen Untersuchern vorgelegt wurden, eine erhebliche Abweichung in der Befundung nachweisbar ist [31]. Zur Diagnostik einer Uterusfehlbildung muss individuell entschieden werden, ob eine Hysteroskopie – ggf. in Kombination mit einer Laparoskopie bzw. 3-D-Sonografie – erforderlich ist [32]. Die 3-D-Sonografie wird für die Diagnostik von Uterusfehlbildungen in Risikokollektiven und ein MRT sowie endoskopische Untersuchungen bei diagnostischen Problemen oder vermuteten komplexen Fehlbildungen empfohlen [33].


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3.3.1.2  Erworbene Fehlbildungen

Eine Metaanalyse von 19 Beobachtungsstudien zeigte – allerdings in IVF-Zyklen – für intramurale Myome ohne submukösen Anteil eine statistisch nicht signifikant höhere Abortrate (relatives Risiko [RR] 1,24; 95%-KI: 0,99 – 1,57) [34]. In einer Auswertung retro- und prospektiver Daten von Patientinnen mit WSA lag die Inzidenz submuköser Myome bei 2,6% (25/966) [35]. Die Studiendaten lassen einen Zusammenhang zwischen submukösen Myomen und dem Auftreten von Aborten vermuten, sind aber von niedriger Qualität. Eine Cochrane-Analyse mit nur wenigen Studien zeigte keine signifikante Reduktion des Abortrisikos nach Myomresektion (intramural: OR 0,89; 95%-KI 0,14 – 5,48), submukös: OR 0,63; 95%-KI 0,09 – 4,40) [36].

Inwieweit auch Polypen als intrakavitäre Pathologie in Analogie zu den submukösen Myomen das Abortrisiko beeinflussen, ist unklar.

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E6

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Zum Ausschluss einer Uterusfehlbildung, submuköser Myome und Polypen soll bei Frauen mit WSA eine qualifizierte Vaginalsonografie und/oder eine Hysteroskopie durchgeführt werden. Zum Ausschluss von intrauterinen Adhäsionen soll eine Hysteroskopie durchgeführt werden.


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3.3.2  Therapie anatomischer Faktoren

Bei Frauen mit WSA und Uterusseptum soll eine hysteroskopische Septumdissektion durchgeführt werden [37]. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 zeigte, dass bislang jedoch keine randomisierten Studien zum Therapieeffekt einer Septumdissektion durchgeführt wurden [38]. Retrospektive unkontrollierte Studien legen allerdings einen Vorteil der operativen Intervention nahe. Die postoperative Heilungsphase liegt bei etwa 2 Monaten [39], sodass danach nichts gegen eine erneute Schwangerschaft spricht. Bei anderen Uterusfehlbildungen wie dem Uterus bicornis, Uterus didelphys und Uterus arcuatus ist eine operative Intervention nicht indiziert [40] – [42].

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E7

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA und Uterusseptum soll eine hysteroskopische Septumdissektion durchgeführt werden.

Therapie der Wahl intrauteriner Adhäsionen ist die hysteroskopische Adhäsiolyse [43]. Ob intrauterine Adhäsionen generell oder ab welchem Grad sie das Abortrisiko beeinflussen bzw. eine Adhäsiolyse dieses senkt, ist allerdings unklar.

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E8

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA und intrauterinen Adhäsionen soll eine hysteroskopische Adhäsiolyse durchgeführt werden.

Randomisierte Studien zum therapeutischen Nutzen einer Myomresektion bei Frauen mit WSA existieren nicht.

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E9

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA und submukösen Myomen sollte eine operative Resektion durchgeführt werden.

Eine Metaanalyse zeigte, dass die hysteroskopische Resektion im Ultraschall darstellbarer intrauteriner Polypen vor einer intrauterinen Insemination die klinische Schwangerschaftsrate steigern kann [44]. Gibt es keine andere Erklärung für die WSA, kann die Resektion persistierender Polypen erwogen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E10

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA und persistierenden Polypen sollte eine hysteroskopische Resektion zum Zweck der Abortprophylaxe durchgeführt werden.


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3.4  Mikrobiologische Faktoren

3.4.1  Diagnostik mikrobiologischer Faktoren

Wegen des unklaren Zusammenhanges zwischen Infektionen und WSA wird ein generelles Screening auf vaginale Infektionen außerhalb der im Rahmen der Schwangerenvorsorge üblichen Abklärungen nicht empfohlen. Allerdings findet sich bei 7 bis 67% ansonsten symptomloser Frauen mit WSA sowie bei 30 bis 66% der Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen eine chronische Endometritis, nachgewiesen durch Plasmazellen im Endometriumbiopsat [45], [46], [47], [48], [49]. Bei Frauen mit WSA kann eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss einer chronischen Endometritis (mithilfe einer immunhistochemischen Untersuchung des Plasmazell-spezifischen Antigens CD138) durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-4.E11

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Ein infektiologisches Screening durch Vaginalabstriche soll bei asymptomatischen Frauen mit WSA nicht durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-4.E12

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA kann eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss einer chronischen Endometritis (mithilfe einer immunhistochemischen Untersuchung des Plasmazell-spezifischen Antigens CD138) durchgeführt werden.


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3.4.2  Therapie mikrobiologischer Faktoren

Im Rahmen einer Schwangerschaft sollte bei Verdacht auf eine vaginale Infektion eine adäquate Abklärung und Therapie erfolgen [50], [51]. Bei einer chronischen Endometritis kann eine antibiotische Therapie mit Doxycyclin (z. B. 200 mg 1 – 0 – 0 über 14 Tage) und im Falle einer Persistenz bei weiterhin nachweisbaren Plasmazellen z. B. mit Ciprofloxacin mit/ohne Metronidazol angewandt werden [45].

Konsensbasierte Empfehlung 3-4.E13

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA und chronischer Endometritis kann zum Zweck der Abortprophylaxe eine antibiotische Therapie durchgeführt werden.


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3.5  Endokrine Faktoren

3.5.1  Diagnostik endokriner Faktoren

Eine manifeste Hyperthyreose ist gemäß einer retrospektiven Analyse mit erhöhten Abortraten assoziiert [52]. Gleiches gilt für manifeste Hypothyreosen. Unklar ist jedoch, ob auch latente Hypothyreosen, d. h. Erhöhungen der TSH-Konzentrationen bei normwertigen Schilddrüsenhormon-Konzentrationen das Abortrisiko erhöhen. Bei Frauen mit WSA wurde gemäß einer Metaanalyse von 2 Studien keine geringere LGR bei einer TSH-Konzentration > 2,5 mU/L beschrieben [53]. Erhöhte Schilddrüsenautoantikörper scheinen mit erhöhten Spontanabortraten assoziiert zu sein [54]. Ein PCOS und die damit oft einhergehende Hyperandrogenämie [55], Insulinresistenz [56], [57] und Diabetes [58] sind mit einer erhöhten Abortneigung assoziiert. Das PCOS per se ist kein prädiktiver Faktor für einen Abort oder WSA [59], wogegen eine Adipositas als solche die Abortrate zu erhöhen scheint.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E14

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA sollen zur endokrinologischen Abklärung TSH und bei auffälligen TSH-Werten zusätzlich fT3, fT4 sowie die Schilddrüsenautoantikörperkonzentrationen bestimmt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E15

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA sollte der BMI bestimmt werden. Bei einem BMI ≥ 30 kg/m2 kann ein metabolisches Syndrom abgeklärt werden.


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3.5.2  Therapie endokriner Faktoren

Eine manifeste Schilddrüsenüber- oder unterfunktion soll grundsätzlich diagnostiziert und therapiert werden. Eine Metaanalyse von Studien an IVF-Patientinnen mit erhöhten Schilddrüsenautoantikörpern (WSA kein Einschlusskriterium) bzw. Schwangeren mit erhöhten TPO-Antikörpern zeigte, dass eine Schilddrüsenhormonsubstitution die Abortrate senkt [54]. Eine Aussage zur LGR wurde nicht getroffen. Andere Studien konnten einen solchen Effekt allerdings nicht nachweisen, z. B. Negro et al., 2016 [60]. Möglicherweise profitieren daher Patientinnen mit WSA und TPO-Autoantikörpern von einer Schilddrüsenhormonsubstitution hinsichtlich der Abortrate, allerdings existieren bislang keine spezifischen Daten für Patientinnen mit WSA.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E16

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Eine manifeste Hypo- oder Hyperthyreose soll präkonzeptionell therapiert werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E17

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA und einer latenten Hypothyreose, d. h. pathologisch erhöhten TSH-Konzentrationen bei noch normwertigen fT3 und fT4-Konzentrationen oder bei Vorliegen von TPO-Autoantikörpern, kann eine Schilddrüsensubstitutionstherapie allein zum Zweck der Abortprophylaxe durchgeführt werden.

Da eine Metaanalyse keinen Effekt einer Metformingabe auf das Abortrisiko bei sporadischen Aborten gezeigt hat [61], kann keine Empfehlung zur Gabe von Metformin gegeben werden.

Bei erhöhtem BMI ist eine Gewichtsreduktion aus vielen Gründen medizinisch sinnvoll (siehe S3-Leitlinie Gestationsdiabetes, AWMF-Leitlinie 057/008). Eine dänische Kohortenstudie [62] zeigte, dass das Abortrisiko ab einem BMI ≥ 30 kg/m2 ansteigt (OR 1,23; 95%-KI 0,98 – 1,54).

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E18

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA und erhöhtem Body-Mass-Index sollte eine Gewichtsreduktion angestrebt werden.


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3.6  Psychologische Faktoren

Aus Sicht der evidenzbasierten Medizin ist eine direkte Verursachung von WSA allein aufgrund psychologischer Faktoren wie z. B. Stress nicht gegeben [10], [63], [64].

Konsensbasierte Empfehlung 3-6.E19

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Vorliegen von psychischen Vorerkrankungen, ungewollter Kinderlosigkeit, fehlenden oder eingeschränkten sozialen Ressourcen sowie mit Schuldgefühlen assoziierter Verarbeitung der WSA soll auf psychosoziale Hilfs- und Unterstützungsangebote (auch Selbsthilfegruppen und Internetforen) hingewiesen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-6.E20

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei der Verdachtsdiagnose einer reaktiven Depression nach WSA soll ein/e Psychotherapeut/in zur Abklärung der weiteren Behandlungsbedürftigkeit der betroffenen Patientin/des Paares hinzugezogen werden.

Konsensbasiertes Statement 3-6.S2

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Die Effektivität von „Tender Loving Care“ als therapeutische Intervention zur Abortprophylaxe bei Frauen mit WSA ist nicht belegt. „Tender Loving Care“ kann aber der psychologischen Unterstützung dienen.


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3.7  Immunologische Faktoren

3.7.1  Diagnostik immunologischer Faktoren

3.7.1.1  Alloimmunologische Faktoren

Eine Aktivierung des Immunsystems (insbesondere der TH1-Antwort) führt zu einer ungünstigen Implantationssituation und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für WSA [51], [65], [66], [67], [68], [69]. Nicht eindeutig belegt ist, dass eine Erhöhung des TH1/TH2-Quotienten bzw. des T4/T8-Indexes zu einem erhöhten Risiko für Aborte führt [51], [66], [70], [71], [72], [73]. Mehrere Studien weisen auf eine Erhöhung der pNK-Zellen bei Patientinnen mit WSA im Vergleich zu gesunden Kontrollen hin [74] – [77]. Aktuelle Studien weisen zudem auf eine signifikante Erhöhung der uNK-Zellen bei Patientinnen mit idiopathischen WSA hin [78], [79].

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E21

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Alloimmunologische Untersuchungen wie z. B. Bestimmung des TH1/TH2-Quotienten, des T4/T8-Index, Analyse der pNK- und/oder uNK-Zellen, NK-Toxizitätstests, Lymphozytenfunktionstests, molekulargenetische Untersuchungen auf „nichtklassische“ HLA-Gruppen (Ib) oder Rezeptorfamilien wie KIR sowie HLA-Bestimmungen sollten bei Frauen mit WSA ohne Hinweis auf eine präexistente Autoimmunerkrankung nicht außerhalb von Studien durchgeführt werden.


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3.7.1.2  Autoimmunologische Faktoren

Auch wenn die Datenlage nicht einheitlich ist, weist die Mehrzahl der Studien auf erhöhte ANA-Titer bei Frauen mit WSA hin [80], [81], [82], [83], [84], [85], [86]. Die Zöliakie ist durch eine Glutensensitivität charakterisiert, deren Assoziation mit WSA kontrovers diskutiert wird. Der Nachweis von Immunglobulin-(Ig-)A-Antikörper gegen Gewebstransglutaminase kann bei Frauen mit auffälliger Anamnese (Nahrungsunverträglichkeit, Stuhlunregelmäßigkeiten) und WSA durchgeführt und sollte bei positivem Befund durch eine Dünndarmbiopsie ergänzt werden [87].

Bei Frauen mit WSA soll ein Antiphospholipid-Syndrom anhand klinischer und laborchemischer Parameter ([Abb. 1]) abgeklärt werden. Der unspezifische Nachweis von Antikörpern gegen anionische Phospholipide wie Cardiolipine und β2-Glykoproteine, sog. Antiphospholipid-Antikörper (APL-AK) gelingt bei einigen Frauen mit WSA. Ein sogenanntes Antiphospholipid-Syndrom (APL-Syndrom) liegt allerdings nur dann vor, wenn gemäß der Definition ([Abb. 1]) sowohl die klinischen als auch die Laborkriterien erfüllt sind. Etwa 2 bis 15% der Frauen mit WSA weisen ein APL-Syndrom auf [88]. Bei der Diagnosestellung sollte darauf geachtet werden, ob die APL-Antikörper-Titer auch bei der Kontrolle 12 Wochen nach Erstbestimmung immer noch im mittleren bis hohen Bereich liegen, das bedeutet > 99. Perzentile gemessen an unauffälligen Probanden [89].

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Abb. 1 Diagnosekriterien für das Antiphospholipid-Syndrom [89]. Für die einzelnen klinischen und laborchemischen Kriterien gilt, dass sie jeweils gemeinsam, aber auch einzeln auftreten können. Es muss per Definition aber mindestens ein klinisches und ein laborchemisches Kriterium erfüllt sein, um die Diagnose eines Antiphospholipid-Syndroms zu stellen. [rerif]

Ebenso weisen einzelne Studien auf das Vorkommen eines sog. „non-criteria APL-Syndrom“ hin, insbesondere wenn Manifestationen (Livedo reticularis, Ulzerationen, renale Mikroangiopathie, neurologische Störungen und kardiale Manifestationen) zu beobachten sind und die Diagnosekriterien des klassischen APL-Syndroms nicht oder nur teilweise erfüllt sind (z. B. APL-AK-Titer im niedrigen Bereich oder Z. n. 2 Aborten) [89].

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E22

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA soll ein Antiphospholipid-Syndrom anhand klinischer und laborchemischer Parameter ([Abb. 1]) abgeklärt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E23

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA und einer Autoimmunerkrankung soll bereits präkonzeptionell eine interdisziplinäre Betreuung eingeleitet werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E24

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA sollte ein „non-criteria“ Antiphospholipid-Syndrom anhand klinischer und laborchemischer Parameter abgeklärt werden, insbesondere bei Vorliegen von klinischen Manifestationen (Livedo reticularis, Ulzerationen, renale Mikroangiopathien, neurologische Störungen und kardiale Manifestationen).


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3.7.2  Therapie immunologischer Faktoren

3.7.2.1  Glukokortikoide

Die Ergebnisse der vorliegenden klinischen Studien, welche Glukokortikoide bei WSA einsetzten, sind uneinheitlich [90] – [93]. Eine Therapie mit Glukokortikoiden – vor allem, wenn diese höher dosiert erfolgt – kann Nebenwirkungen wie die Entwicklung eines Gestationsdiabetes, eine arterielle Hypertonie, Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht (SGA) sowie Störungen der kindlichen neurologischen Entwicklung auslösen [94], [95], [96]. Daher sollte diese Form der Behandlung Patientinnen mit präexistenten Autoimmunerkrankungen, die eine Therapie mit Glukokortikoiden auch in der Schwangerschaft erfordern, vorbehalten sein.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E25

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA ohne Hinweis auf eine präexistente Autoimmunerkrankung soll eine Glukokortikoidgabe zum Zweck der Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.


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3.7.2.2  Intravenöse Immunglobuline

Einzelne Studien weisen darauf hin, dass die intravenöse Applikation von Immunglobulinen (ivIgG) die Konzentration und die Aktivität natürlicher Killerzellen im peripheren Blut herabsetzt und die TH1-vermittelte Immuninteraktionen beeinflusst [97]. Die Studien weisen eine deutliche Heterogenität auf und fanden vorwiegend bei Patientinnen mit idiopathischen WSA statt, ohne dass eine spezifische immunologische Diagnostik der Therapie vorausging. Die Datenlage ist uneinheitlich [97], [98], [99], [100].

Eine aktuelle Metaanalyse, welche 11 randomisierte Studien auf der oben beschriebenen Grundlage einschließt, zeigte im Vergleich zu Placebo bzw. Standardversorgung keine signifikant höhere LGR in der Gruppe jener Patientinnen, die ivIgG erhielten (RR 0,92; 95%-KI 0,75 – 1,12) [101]. Eine Subgruppenanalyse erbrachte im Kollektiv der Patientinnen mit sekundären WSA einen Trend zu einem Vorteil von ivIgG gegenüber Placebo (RR für keine Lebendgeburt 0,77, 95%-KI 0,58 – 1,02; p = 0,06). Klare Indikationen für den Einsatz von Immunglobulinen sind derzeit nicht definiert, weshalb eine Gabe außerhalb von klinischen Studien nicht erfolgen sollte. Nebenwirkungen bis hin zum anaphylaktischen Schock bzw. Übertragung von Infektionserregern sind selten und treten in der Verumgruppe mit einer signifikant höheren Inzidenz auf als in der Kontrollgruppe.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E26

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA sollte eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.


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3.7.2.3  Lipidinfusionen

Aktuelle Studien zeigen, dass sojaölenthaltende Lipidinfusionen die NK-Zellaktivität sowie die Bildung proinflammatorischer Zytokine senken [102], [103], [104], [105], [106]. In kleineren Beobachtungsstudien konnte gezeigt werden, dass bei Frauen mit WSA bzw. Implantationsversagen und erhöhter NK-Zellaktivität mit Lipidinfusionen die gleiche LGR erzielt werden kann wie mit einer Therapie mit ivIgG [107], [108], [109]. Eine ägyptische randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie untersuchte in einem Kollektiv von 296 Frauen (Alter unter 40 Jahren, keine Tubenpathologie) mit ≥ 3 idiopathischen WSA (klinische, konsekutive Aborte nach spontaner Konzeption oder IVF/ICSI) und einem Anteil der peripheren NK-Zellen > 12%, welche sich einer IVF-Therapie unterzogen, den Einfluss einer einmaligen Lipidinfusion [110]. Hinsichtlich der Rate biochemischer Schwangerschaften zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen, jedoch war die Rate an intakten Schwangerschaften > 12. SSW und der Lebendgeburten (jeweils 37,5 vs. 22,4%; p = 0,005) signifikant höher in der Gruppe, die eine Lipidinfusion erhalten hatte.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E27

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA sollte eine Therapie mit Lipidinfusionen zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.


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3.7.2.4  Allogene Lymphozytenübertragung (LIT)

Durch Übertragung von allogenen Lymphozyten (zumeist paternalen, selten Spenderlymphozyten; auch als Lymphozyten-Immunisierung bezeichnet) soll u. a. das mütterliche Immunsystem für die Fremdantigenität (HLA) des Embryos sensibilisiert werden. Die Datenlage bez. Frauen mit WSA ist uneinheitlich. Zwei aktuelle Metaanalysen weisen auf eine höhere LGR bei Patientinnen mit idiopathischen WSA hin, die mit LIT behandelt wurden. Durch die Gewichtung einer asiatischen Studie aus dem Jahr 2013, welche einen positiven Effekt zeigte, werden die Metaanalysen jedoch sehr stark beeinflusst [111], [112], [113]. Ältere Studien konnten keinen Benefit nachweisen [114], [115], [116], sodass auch hier weitere Studien abgewartet werden müssen. Es ist zu berücksichtigen, dass bei der Übertragung von Blutprodukten Komplikationen auftreten können (z. B. Infektionsübertragung, Bildung irregulärer Autoantikörper, Induktion von Autoimmunerkrankungen).

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E28

Expertenkonsens

Konsensusstärke +

Bei Frauen mit WSA sollte eine allogene Lymphozyten-übertragung zum Zweck der Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.


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3.7.2.5  TNF-α-Rezeptorblocker

Subgruppen von WSA-Patientinnen weisen erhöhte TNF-α-Konzentrationen, ein verändertes Verhältnis von TNF-α/IL-10 sowie TNF-α-produzierende CD3+CD4+ Lymphozyten auf und profitieren möglicherweise von der Gabe von TNF-α-Rezeptorblockern (wie z. B. Adalimumab oder Infliximab) [100], [117]. Allerdings liegt derzeit nur eine retrospektive Studie vor, in welcher neben TNF-α-Rezeptorblockern auch niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (ASS), niedermolekulare Heparine (NMH) sowie Immunglobuline zum Einsatz kamen [100]. Die bekannten Nebenwirkungen reichen von Hautreaktionen über Infektionen bis hin zu seltenen Ereignissen wie z. B. einem arzneimittelbedingten Lupus [118]. Zudem bestehen Bedenken in Hinblick auf eine mögliche Induktion maligner Erkrankungen durch TNF-α-Blocker [119]. Daher sollte der Einsatz von TNF-α-Rezeptor-Blockern derzeit kontrollierten klinischen Studien sowie spezifischen Fragestellungen (wie z. B. Autoimmunerkrankungen: Morbus Crohn, chronische Polyarthritis) vorbehalten bleiben.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E29

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA soll eine Therapie mit TNF-α-Rezeptorblockern außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.


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3.7.2.6  Therapie autoimmunologischer Faktoren

Aufgrund der uneinheitlichen Datenlage zum Vorkommen von antinukleären Antikörpern bei Frauen mit WSA sind die derzeitigen Therapiestrategien (ASS, Glukokortikoide, niedermolekulares Heparin) inkongruent und es kann keine Empfehlung abgegeben werden. Aktuell liegt lediglich eine retrospektive Studie zur Behandlung von Frauen mit einer Zöliakie und WSA vor (n = 13) [120]. Die Frauen profitierten hier von einer glutenfreien Diät.

Bei Frauen mit WSA und Antiphospholipid-Syndrom soll eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und niedermolekularem Heparin durchgeführt werden. Ab Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests soll neben Acetylsalicylsäure, die bis zur SSW 34 + 0 fortgesetzt werden soll, die Heparin-Gabe bis mindestens 6 Wochen post partum durchgeführt werden. Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass WSA-Patientinnen beim Vorliegen eines APS von der Gabe von Aspirin (50 – 100 mg/d) und niedermolekularem Heparin in prophylaktischer Dosierung profitieren [121] – [125]. Andere Therapieansätze wie Kortikoide, Immunglobuline oder Aspirin alleine haben im Gegensatz zu NMH und Aspirin keine signifikante Verbesserung der LGR von WSA-Patientinnen mit APS gezeigt [121].

Die Behandlung des „non-criteria“ APLS sollte gemäß der aktuellen Studienlage identisch erfolgen, da die wenigen zur Verfügung stehenden Studien einen möglichen Benefit bei Gabe von LMWH und ASS aufzeigen [126] – [130].

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E30

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA und Antiphospholipid-Syndrom soll eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und niedermolekularem Heparin durchgeführt werden. Ab Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests soll neben Acetylsalicylsäure, welche bis zur SSW 34 + 0 fortgesetzt werden soll, die Heparin-Gabe bis mindestens 6 Wochen post partum durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E31

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA und „non-criteria“ Antiphospholipid-Syndrom sollte eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und niedermolekularem Heparin durchgeführt werden. Ab Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests sollte neben Acetylsalicylsäure (welches bis zur SSW 34 + 0 fortgesetzt werden sollte) die Heparin-Gabe bis mindestens 6 Wochen post partum durchgeführt werden.


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3.8  Gerinnung

3.8.1  Diagnostik angeborener thrombophiler Faktoren

Bis zu 15% der kaukasischen Bevölkerung weisen einen hereditären Thrombophilie-Parameter auf [131]. Die Einschätzung der Bedeutung maternaler Thrombophilien als Risikofaktoren für WSA unterlag in den letzten Jahren einem deutlichen Wandel. Eine Thrombophiliediagnostik zum Zweck der Abortprophylaxe sollte nicht durchgeführt werden. International wird eine generelle Untersuchung auf hereditäre Thrombophilien bei Frauen mit WSA (ASRM, ACCP, RCOG) nicht empfohlen [1], [3], [132], [133], [134]. Die RCOG-Leitlinie sieht eine Abklärung auf maternale hereditäre Thrombophilien nur unter wissenschaftlichen Aspekten als indiziert an [133]. Die ASRM-Empfehlungen schlagen eine Thrombophilie-Abklärung bei Frauen mit WSA ausschließlich bei positiver Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse vor [1], [3], [132], [133], [134].

Aus auffälligen Befunden der Thrombophilie-Parameter kann ggf. die Indikation zur Behandlung in der Schwangerschaft aus maternalen Gründen (Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse) abgeleitet werden. Hierbei ist das erhöhte Thromboembolierisiko (VTE) der Schwangeren zu sehen, das in speziellen Konstellationen (z. B. Antithrombinmangel; homozygote FVL-Mutation, kombiniert heterozygote FVL- und PT-Mutation, etc.) eine Antikoagulation zur mütterlichen VTE-Prophylaxe ebenso rechtfertigen kann wie bei zusätzlich auftretenden Risikofaktoren für eine VTE in der Schwangerschaft (Immobilisierung, OP, übermäßige Gewichtszunahme, etc.) (ACOG 2013, AWMF 2015).

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E32

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Eine Thrombophiliediagnostik zum Zweck der Abortprophylaxe sollte nicht durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E33

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA und thromboembolischen Risiken soll eine Thrombophiliediagnostik durchgeführt werden. Diese umfasst eine Bestimmung der Aktivität von Antithrombin, Protein C/S im Blutplasma und eine molekulargenetische Analyse der Faktor V Leiden-Mutation und der Prothrombin-G20 210A-Mutation.


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3.8.2  Therapie bei thrombophilen Risiken

3.8.2.1  Heparin

Unfraktioniertes und niedermolekulares Heparin unterscheiden sich in ihrem Molekulargewicht, der Plasmaproteinbindung, der biologischen Halbwertszeit und der Nebenwirkungsrate. Sie weisen neben ihrer antikoagulatorischen Wirkung eine Vielzahl von Effekten auf molekularer Ebene der embryo-maternalen Grenzfläche auf, die bis dato nur unvollständig verstanden sind [135]. Sämtliche Heparine sind nicht plazentagängig. Niedermolekulare Heparine gelten in der Schwangerschaft als vergleichsweise sicher [136]. Ihre Anwendung in der Gravidität stellt einen Off-Label-Use dar. Wenn eine Indikation zur Heparinisierung in der Schwangerschaft besteht, sollten niedermolekulare Heparine aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils sowie der höheren Anwenderfreundlichkeit Verwendung finden [132]. Der Enthusiasmus zu Beginn des Jahrtausends hinsichtlich abortpräventiver Effekte einer prophylaktischen Heparinisierung bei Frauen mit WSA (und Ausschluss eines APS) konnte weder in großen prospektiven randomisierten Studien [137], [138], [139] noch in aktuellen Metaanalysen [140] fundiert werden.

Eine generelle Heparinisierung von Frauen mit WSA ohne nachgewiesene Thrombophilie ist in Folgegraviditäten aufgrund des fehlendem Wirkungsnachweises daher nicht indiziert [141] – [143] Für vorteilhafte Effekte einer prä- oder perikonzeptionellen Heparinisierung zur Prävention weiterer Aborte liegt ebenfalls keine Evidenz vor.

Inwieweit Subgruppen von Patientinnen – z. B. solche mit nachgewiesener hereditärer Thrombophilie – tatsächlich von einer Heparinisierung in einer Folgegravidität profitieren, bedarf weiterer Untersuchungen, wie der aktuell rekrutierenden, multinationalen ALIFE2-Studie [144]. Zum jetzigen Zeitpunkt ist somit eine generelle Heparinisierung auch bei thrombophilen Frauen mit WSA (bei fehlendem Nachweis eines APS) alleine aus der Indikation „Abortprävention“ außerhalb klinischer Studien nicht indiziert [132], [145].

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E34

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA soll eine Therapie mit Heparinen zum alleinigen Zweck der Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden. Dies gilt auch bei Vorliegen einer hereditären Thrombophilie.

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E35

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit WSA und einem erhöhten Thromboserisiko sollte in der Schwangerschaft aus maternaler Indikation eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden.


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3.8.2.2  Acetylsalicylsäure (ASS)

Die Anwendung von ASS in der Gravidität zur Abortprävention stellt einen Off-Label-Use dar. Eine ASS-Gabe in niedriger Dosierung ab dem 1. Trimenon reduziert das Risiko für plazentaassoziierte Komplikationen in der Spätschwangerschaft [146], während ein protektiver Effekt auf die Fehlgeburtsrate nicht nachgewiesen werden konnte. In der prospektiv-randomisierten ALIFE-Studie bei Frauen mit idiopathischen WSA konnte durch eine bereits präkonzeptionelle Aspiringabe (80 mg/d) keine Reduktion der Abortrate im Vergleich zu Placebo erreicht werden [138]. In einer systematischen Cochrane-Metaanalyse konnte kein Nutzen einer ASS-Prophylaxe bei Frauen mit idiopathischen WSA nachgewiesen werden (RR 0,94; 95%-KI 0,80 – 1,11) [147]. Dies gilt auch für eine präkonzeptionelle ASS-Gabe [148].

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E36

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA soll eine Acetylsalicylsäure-Therapie zur Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden.


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3.8.3  Monitoring in der Schwangerschaft – D-Dimere

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E37

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit WSA soll ein Monitoring plasmatischer Gerinnungsmarker (D-Dimere, Prothrombin-Fragmente, etc.) in der Schwangerschaft nicht erfolgen. Ebenso wenig soll aus der Bestimmung solcher Parameter eine Therapieindikation zur Abortprophylaxe abgeleitet werden.


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3.9  Idiopathische WSA

3.9.1  Diagnostik idiopathischer WSA

Idiopathische WSA liegen dann vor, wenn die Kriterien für die Diagnose von WSA erfüllt sind und genetische, anatomische, endokrine, etablierte immunologische sowie hämostaseologische Faktoren ausgeschlossen wurden. Der Anteil idiopathischer WSA am Gesamtkollektiv von Frauen mit WSA ist hoch und beträgt 50 bis 75% [2]. Die LGR von Frauen mit idiopathischen WSA beträgt ohne Therapie 35 bis 85% [138], [149].

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E38

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Von idiopathischen WSA soll erst dann gesprochen werden, wenn die leitlinienkonforme diagnostische Abklärung keinen Hinweis auf eine Ursache der WSA erbracht hat.


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3.9.2  Therapie von idiopathischen WSA

In einer Cochrane-Metaanalyse von 9 randomisierten Studien an 1228 Frauen mit idiopathischen WSA mit zumindest 2 Spontanaborten wurde kein statistisch signifikanter Effekt von ASS mit/ohne Heparin versus Placebo auf die LGR nachgewiesen [147]. In einer randomisierten Studie an 364 Frauen mit idiopathischen WSA wurde durch ASS im Vergleich zu ASS und Nadroparin oder Placebo kein Effekt auf die LGR erzielt [138]. In einer weiteren Metaanalyse von 6 randomisierten Studien mit 907 Frauen mit idiopathischen WSA konnte ebenfalls keine verbesserte LGR durch die Gabe von ASS und Heparin nachgewiesen werden [147].

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E39

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit idiopathischen WSA soll eine Therapie mit Acetylsalicylsäure mit oder ohne Heparin zum Zweck der Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden.

Eine 2017 publizierte Metaanalyse von 10 randomisierten Studien an 1586 Frauen mit idiopathischen WSA ergab für eine Progesterontherapie im 1. Trimenon einen positiven Effekt sowohl hinsichtlich der Abortrate (RR 0,72, 95%-KI 0,53 – 0,97) als auch der LGR (RR 1,07, 95%-KI 1,02 – 1,15), allerdings nur für synthetische Gestagene, nicht jedoch für natürliches Progesteron [150]. Bei Frauen mit idiopathischen WSA kann daher eine Therapie mit synthetischen Gestagenen im 1. Trimenon zur Abortprophylaxe durchgeführt werden. Der optimale Zeitpunkt und die optimale Dosierung einer Gestagengabe sind allerdings unklar.

In der PROMISE-Studie wurden 836 Frauen mit idiopathischen WSA mit Placebo oder 400 mg vaginal appliziertem mikronisierten Progesteron behandelt [151]. Die Behandlung erfolgte ab dem Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests bis inkl. der 12. SSW. Die LGR war in beiden Studienarmen gleich hoch (63 bzw. 66%). Eine randomisierte Studie an 700 Frauen mit WSA aus Ägypten berichtet hingegen von einer signifikant erhöhten LGR (91 vs. 77%) nach Gabe von 2 × 400 mg Progesteron intravaginal beginnend in der Lutealphase gegenüber Placebo [152].

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E40

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit idiopathischen WSA sollte eine Therapie mit natürlichem mikronisierten Progesteron im 1. Trimenon zum Zweck der Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E40

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit idiopathischen WSA kann eine Therapie mit synthetischen Gestagenen im 1. Trimenon zur Abortprophylaxe durchgeführt werden.

Humanes Choriongonadotropin (hCG) in der Dosierung 5000 bis 10 000 IE im 1. und 2. Trimenon wurde in 5 randomisierten Studien an insgesamt 596 Frauen mit WSA untersucht, darunter auch Frauen mit idiopathischen WSA. In einer Cochrane-Metaanalyse dieser 5 Studien führte hCG zu einer signifikanten Reduktion der Aborthäufigkeit. Dieser positive Effekt war allerdings in einer Analyse ohne die beiden qualitativ am schlechtesten bewerteten Studien nicht mehr statistisch signifikant (OR 0,74; 95%-KI 0,44 – 1,23) [153]. Daten zur LGR liegen nicht vor. Eine eigene Subgruppenanalyse für Frauen mit idiopathischen WSA liegt nicht vor. Eine Empfehlung zur Anwendung von hCG bei Frauen mit WSA kann daher derzeit nicht ausgesprochen werden.

In einer randomisierten Studie behandelten Scarpellini et al. 68 Frauen mit WSA mit zumindest 4 konsekutiven Spontanaborten mit Placebo oder rh-G-CSF (1 µg/kg/d) ab dem 6. Tag post ovulationem [154]. Die LGR betrug im aktiven Studienarm 83% (29/35) gegenüber 48% in der Kontrollgruppe (16/33). In einer retrospektiven Kohortenstudie berichten Santjohanser et al. von 127 Frauen mit WSA (in dieser Studie definiert als mindestens 2 spontane Frühaborte), die sich einer IVF/ICSI unterzogen [155]. 49 dieser Frauen erhielten entweder rh-G-CSF in der Dosierung 34 Millionen Einheiten/Woche oder 2 × 13 Millionen Einheiten/Woche bis zur 12. SSW. Die LGR war unter G-CSF mit 32% höher als in anderen Patientinnengruppen mit 13 bzw. 14%. Da eine Reihe von Fragen im Zusammenhang mit einer G-CSF-Therapie ungeklärt sind, wie z. B. die optimale Dosierung, sollte die Gabe von G-CSF nur unter Studienbedingungen erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E41

Expertenkonsens

Konsensusstärke ++

Bei Frauen mit idiopathischen WSA soll eine Therapie mit G-CSF zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E42

Expertenkonsens

Konsensusstärke +++

Bei Frauen mit idiopathischen WSA soll eine Therapie mit Acetylsalicylsäure mit oder ohne Heparin zum Zweck der Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden.


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Leitlinienprogramm

Herausgeber

Federführende Fachgesellschaften

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Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. (DGGG)
Repräsentanz der DGGG und Fachgesellschaften
Hausvogteiplatz 12, DE-10117 Berlin
[email protected]
http://www.dggg.de/


Präsidentin der DGGG
Prof. Dr. Birgit Seelbach-Göbel
Universität Regensburg
Klinik für Geburtshilfe und Frauenheilkunde
St. Hedwig-Krankenhaus Barmherzige Brüder
Steinmetzstraße 1–3, DE-93049 Regensburg


DGGG-Leitlinienbeauftragter
Prof. Dr. med. Matthias W. Beckmann
Universitätsklinikum Erlangen, Frauenklinik
Universitätsstraße 21–23, DE-91054 Erlangen


Prof. Dr. med. Erich-Franz Solomayer
Universitätsklinikum des Saarlandes
Geburtshilfe und Reproduktionsmedizin
Kirrberger Straße, Gebäude 9, DE-66421 Homburg


Leitlinienkoordination
Dr. med. Paul Gaß, Christina Fuchs, Marion Gebhardt
Universitätsklinikum Erlangen, Frauenklinik
Universitätsstraße 21–23, DE-91054 Erlangen
[email protected]
http://www.dggg.de/leitlinienstellungnahmen

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Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG)
Innrain 66A/5. Stock, AT-6020 Innsbruck
[email protected]
http://www.oeggg.at


Präsidentin der OEGGG
Prof. Dr. med. Petra Kohlberger
Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien
Währinger Gürtel 18–20
AT-1180 Wien


OEGGG-Leitlinienbeauftragter
Prof. Dr. med. Karl Tamussino
Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Graz
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Prof. Dr. med. Hanns Helmer
Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien
Währinger Gürtel 18–20, AT-1090 Wien

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Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Gynécologie Suisse SGGG
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http://www.sggg.ch/


Präsident der SGGG
Dr. med. David Ehm
FMH für Geburtshilfe und Gynäkologie
Nägeligasse 13, CH-3011 Bern


SGGG-Leitlinienbeauftragter
Prof. Dr. med. Daniel Surbek
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Geburtshilfe und feto-maternale Medizin
Inselspital Bern
Effingerstraße 102, CH-3010 Bern


Prof. Dr. med. René Hornung
Kantonsspital St. Gallen, Frauenklinik
Rorschacher Straße 95
CH-9007 St. Gallen


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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

Conflicts of interest are given in long version of the guideline./
Die Interessenkonflikte der Autoren sind in der Langfassung der Leitlinie aufgelistet.


Correspondence/Korrespondenzadresse

Prof. Bettina Toth
Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Österreich   


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Fig. 1 Diagnostic criteria for antiphospholipid syndrome [89]. Clinical and laboratory criteria can be present either in combination or singly. By definition, however, at least one clinical and one laboratory criterion must be present to make a diagnosis of antiphospholipid syndrome. [rerif]
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Abb. 1 Diagnosekriterien für das Antiphospholipid-Syndrom [89]. Für die einzelnen klinischen und laborchemischen Kriterien gilt, dass sie jeweils gemeinsam, aber auch einzeln auftreten können. Es muss per Definition aber mindestens ein klinisches und ein laborchemisches Kriterium erfüllt sein, um die Diagnose eines Antiphospholipid-Syndroms zu stellen. [rerif]
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