Fortschr Neurol Psychiatr 2018; 86(09): 543-550
DOI: 10.1055/a-0621-9139
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© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Spinale Muskelatrophien: Klinik und Therapie

Spinal muscular atrophy – clinical spectrum and therapy
Maggie C. Walter
Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München
,
Anne Julia Stauber
Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München
› Author Affiliations
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Publication History

eingereicht 05 March 2018

akzeptiert 23 April 2018

Publication Date:
24 September 2018 (online)

Zusammenfassung

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine fortschreitende autosomal rezessive Motoneuronerkrankung mit einer Inzidenz von 1 in 10.000 Lebendgeburten, die durch den Verlust des Survial Motor Neuron 1 Gens (SMN1) verursacht wird, und stellt die häufigste neurodegenerative Erkrankung im Kindesalter dar. Mit besserem Verständnis der molekularen Basis der SMA in den letzten beiden Jahrzehnten verdichtete sich der Fokus therapeutischer Entwicklungen auf eine Erhöhung des Anteils an funktionsfähigem SMN Protein, entweder durch Einschluss von Exon 7 in SNM2 Transkripte, Erhöhung der SMN2 Genexpression, oder durch direkten Genersatz von SMN1. Auch wenn sich die therapeutischen Möglichkeiten bei SMA mit den zahlreichen neuen Therapieansätzen deutlich verbessert haben, bleiben dennoch zahlreiche Fragen wie der richtige Zeitpunkt für eine optimale therapeutische Intervention ungeklärt. Bestimmend für den Therapieerfolg wird die frühzeitige Erkennung der Erkrankung sein – es ist davon auszugehen, dass ein früher, nach Möglichkeit präsymptomatischer Therapiebeginn das Outcome im Vergleich zu einem späteren Therapiebeginn entscheidend verbessert. Ziel muss daher die präsymptomatische Diagnosestellung durch ein molekulargenetisches Neugeborenenscreening auf SMA sein, um eine Behandlung vor dem Untergang der Motoneurone einleiten zu können.

Abstract

Spinal muscular atrophy (SMA) is a progressive autosomal recessive motor neuron disease with an incidence of 1:10,000 live births, caused by loss of the survival motor neuron 1 gene (SMN1), and represents the most frequent neurodegenerative disorder in children. With greater understanding of the molecular basis of SMA in the past two decades, a major focus of therapeutic developments has been on increasing the fulllength SMN protein by increasing the inclusion of exon 7 in SMN2 transcripts, enhancing SMN2 gene expression, stabilizing the SMN protein or replacing the SMN1 gene. Although the SMA research field is rapidly expanding with new therapeutic opportunities, there are still several issues that remain unsolved. The timing of an optimal intervention is not clear, in particular the point at which there is irreversible pathology precluding any meaningful therapeutic response. Early diagnosis will be crucial for therapeutic success; presumably, the clinical outcome will be much better if treatment already starts presymptomatically. Therefore, presymptomatic diagnosis of SMA via a nationwide genetic newborn screening will be key for an efficient therapy prior to motor neuron death.

 
  • Literatur

  • 1 Scoto M, Finkel RS, Mercuri E. et al. Therapeutic approaches for spinal muscular atrophy (SMA). Gene Therapy 2017; 24: 514-519 .
  • 2 Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015; 33: 831-846 .
  • 3 Klug C, Schreiber-Katz O, Thiele S. et al. Disease burden of Spinal Muscular Atrophy in Germany. OJRD 2016; 11: 58 .
  • 4 Tisdale S, Pellizzoni L. Disease mechanisms and therapeutic approaches in spinal muscular atrophy. J Neurosci 2015; 35: 8691-8700 .
  • 5 Dominguez E, Marais T, Chatauret N. et al. Intravenous scAAV9 delivery of a codon-optimized SMN1 sequence rescues SMA mice. Hum Mol Genet 2011; 20: 681-693 .
  • 6 Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R. et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017; 377: 1713-1722 .
  • 7 Rudnik-Schöneborn S, Berg C, Zerres K. et al. Genotype-phenotype studies in infantile spinal muscular atrophy (SMA) type I in Germany: implications for clinical trials and genetic counselling. Clin Genet 2009; 76: 168-78 .
  • 8 Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P. et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology 2014; 83: 810-817 .
  • 9 Kolb SJ, Coffey CS, Yankey JW. et al. NeuroNEXT Clinical Trial Network and on behalf of the NN101 SMA Biomarker Investigators. Baseline results of the NeuroNEXT spinal muscular atrophy infant biomarker study. Ann Clin Transl Neurol 2016; 3: 132-145 .
  • 10 Passini MA, Bu J, Richards AM. et al. Antisense oligonucleotides delivered to the mouse CNS ameliorate symptoms of severe spinal muscular atrophy. Sci Transl Med 2011; 3: 72ra18 .
  • 11 Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J. et al. Treatment of infantile–onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet 2016; 388: 3017-26 .
  • 12 Chiriboga CA, Swoboda KJ, Darras BT. et al. Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS-SMN(Rx)) in children with spinal muscular atrophy. Neurology 2016; 86: 890-7 .
  • 13 Finkel RS, Mercuri E, Darras BT. et al. ENDEAR Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377: 1723-1732 .
  • 14 Lorenz HM, Kühnle I, Edler J. et al. Intrathekale Nusinersen-Therapie bei Kindern mit Spinaler Muskelatrophie und Wirbelsäulendeformitäten (Intrathecal Nursinersen Therapy in Children with Spinal Muscular Atrophy and Spinal Deformities). Klin Pädiatr 2018. , Epub ahead of print; DOI 10.1055 / s-0044-100 621.
  • 15 Baranello G, Day J, Klein A. et al. FIREFISH, a multi-center, open-label trial to investigate the safety and efficacy of RG7919 in babies with type 1 SMA: study update and real-life experince of study implementation. Oral presentation, Scientific Congress on Spinal Muscular Atrophy, Krakau, Poland, 25–27 January 2018 .
  • 16 Charnas L, Voltz E, Pfister C. et al. Safety and efficacy findings in the first-in-human trial (FIH) of the oral splice modulator branaplam in type 1 spinal muscular atrophy (SMA): interim results. Neuromuscul Disord 2017; 27: S207-208 .
  • 17 Bordet T, Berna P, Abitbol JL. et al. Olesoxime (TRO19622): a novel mitochondrial-targeted neuroprotective compound. Pharmaceuticals 2010; 3: 345-368 .
  • 18 Bertini E, Dessaud E, Mercuri E. et al. Olesoxime SMA Phase 2 Study Investigators. Safety and efficacy of olesoxime in patients with type 2 or non-ambulatory type 3 spinal muscular atrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol 2017; 16: 513-522 .
  • 19 http://ir.cytokinetics.com/news-releases/news-release-details/cytokinetics-announces-orphan-drug-designation-ck-2127107
  • 20 https://smanewstoday.com/2017/07/11/cytokinetics-baseline-data-phase-2-clinical-trial-ck-2127107-patients-sma/ , oral presentaion at the Cure SMA 2017 Annual SMA Conference in Orlando, Florida.
  • 21 Corti S, Nizzardo M, Nardini M. et al. Neural stem cell transplantation can ameliorate the phenotype of a mouse model of spinal muscular atrophy. J Clin Invest 2008; 118: 3316-3330 .
  • 22 Corti S, Nizzardo M, Nardini M. et al. Embryonicstem cell-derived neural stem cells improve spinal muscular atrophy phenotype in mice. Brain 2010; 133: 465-481 .
  • 23 Vill K, Blaschek A, Schara U. et al. Spinal muscular atrophy: Time for newborn screening? Nervenarzt 2017; 88: 1358-1366 .