Aktuelle Urol 2019; 50(02): 132-136
DOI: 10.1055/a-0641-6565
Referiert und kommentiert
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Nephrektomie plus Sunitinib versus Sunitinib

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Publication Date:
21 March 2019 (online)

 

Seit 2 Jahrzehnten stellt die zytoreduktive Nephrektomie die Standardtherapie für Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom dar. Angesichts der hohen Effektivität der mittlerweile verfügbaren zielgerichteten Therapiestrategien stellt sich jedoch die Frage, ob dieses Vorgehen noch zeitgemäß ist. Französische Wissenschaftler haben sich mit dieser Thematik im Rahmen der randomisierten CARMENA Studie beschäftigt.


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Teilnehmer der an 79 Zentren in Frankreich, Großbritannien, Norwegen und Schweden durchgeführten Phase-3-Studie waren 450 Patienten (75 % Männer, Durchschnittsalter 62 Jahre) mit einem bioptisch gesicherten, metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom, die sich prinzipiell für ein operatives Vorgehen eigneten. Eine vorangegangene systemische Tumortherapie stellte ein Ausschlusskriterium dar. Gemäß Prognosemodell des Memorian Sloan Kettering Cancer Center lag bei allen Patienten ein intermediäres oder ungünstiges onkologisches Risiko vor. Entsprechend der Randomisierung wurde etwa die Hälfte der Patienten nephrektomiert und anschließend mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib behandelt. Die übrigen Studienteilnehmer erhielten ausschließlich Sunitinib. Alle Patienten wurden über einen Zeitraum von mindestens 2 Jahren nachbeobachtet. Die Studienendpunkte umfassten unter anderem das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben, das Tumoransprechen sowie die Sicherheit.

Ergebnisse

Bei 16 der 226 Patienten des Nephrektomie-Sunitinib-Arms erfolgte keine Nephrektomie und 40 Patienten erhielten die systemische Therapie nicht. In der Sunitinib-Gruppe (n = 224) erhielten 11 Patienten das Medikament nicht und 38 wurden aus Gründen der Symptomkontrolle im Verlauf nephrektomiert. Die Sunitinib-Behandlung wurde in 67 % der Fälle aufgrund einer Krankheitsprogression, in 13 % der Fälle aufgrund toxischer Effekte und in 6 % der Fälle aufgrund des Versterbens des Patienten beendet. Nach einem medianen Follow-up von 50,9 Monaten waren 326 Patienten verstorben. Bezüglich des medianen Gesamtüberlebens stellten die Wissenschaftler die Nichtunterlegenheit von Sunitinib gegenüber der Kombination aus Nephrektomie und Sunitinib fest (18,4 vs. 13,9 Monate; stratifizierte Hazard Ratio für Tod 0,89). Sowohl in der Gruppe der Patienten mit intermediärem Risiko als auch in der Gruppe der Patienten mit ungünstiger Risikokonstellation erwies sich Sunitinib der Kombinationstherapie im Hinblick auf das Gesamtüberleben als überlegen. Bezüglich des progressionsfreien Überlebens und des objektiven Tumoransprechens unterschieden sich die beiden Studienkollektive dagegen nicht. Unvorhergesehene Nebenwirkungen traten in keinem der beiden Studienarme auf.

Fazit

Bei Patienten mit einem prognostisch als intermediär oder ungünstig eingestuften metastasierten Nierenzellkarzinom, so die Schlussfolgerung der Autoren, ist die alleinige Behandlung mit Sunitinib der Kombination aus Nephrektomie plus Sunitinib nicht unterlegen.

Dr. med. Judith Lorenz, Künzell

Kommentar

In der vorliegenden CARMENA Studie wurde die Frage untersucht, ob Patienten, bei denen eine targeted therapy (TT) durchgeführt werden soll, einen therapeutischen Nutzen von einer vorherigen zytoreduktiven Nephrektomie haben [1]. Zu diesem Zweck sollten 576 Patienten 1:1 auf 2 Studienarme randomisiert werden. In einem Arm wurde eine zytoreduktive Nephrektomie gefolgt von einer Therapie mit Sunitinib durchgeführt, während in dem anderen Arm eine alleinige Sunitinibtherapie ohne Nephrektomie durchgeführt wurde.


Die Studie blieb hinter den avisierten Patientenzahlen zurück. Es wurden 450 Patienten randomisiert. Im Nephrektomie-Sunitinib-Arm erhielten 16 Patienten (7,1 %) keine zytoreduktive Nephrektomie und weitere 40 Patienten (17,7 %) erhielten nach der Nephrektomie keine Sunitinibtherapie. Im anderen Studienarm erhielten 11 Patienten (4,9 %) keine Sunitinibtherapie und 38 (17,0 %) unterzogen sich trotz der laufenden systemischen Therapie einer Nephrektomie. Hinsichtlich der klinischen und pathologischen Variablen waren die beiden Studienarme ausgeglichen. Die eingeschlossenen Patienten gehörten der intermediären und zusätzlich der schlechten Risikogruppe nach den Kriterien des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) an.


Beide Studienarme zeigten äquivalente objektive Ansprechraten (komplette und partielle Remissionen). Die Autoren der Studie werteten weiterhin die Krankheitskontrollrate (komplette + partielle Remission und stabile Erkrankung) sowie die Rate eines klinischen Vorteils (definiert als Krankheitskontrolle länger als 12 Wochen) aus. Es zeigte sich eine nicht signifikant höhere Krankheitskontrollrate (74,6 % vs. 61,8 %) in der Sunitinib-allein Gruppe sowie eine statistisch signifikant längere Krankheitskontrolle nach 12 Monate in der Sunitinib-allein Gruppe (47,9 % vs. 36,6 %; p = 0.02). Das Gesamtüberleben (OS) war mit 18,4 Monaten vs. 13,9 Monate in der Sunitinib-allein Gruppe nicht signifikant verlängert, mit einem beobachteten Trend für ein längeres OS. Da die obere Grenze des 95 % Confidence-Intervalls (CI) nicht über 1,20 lag (Hazard Ratio [HR]: 0.89, 95 % CI = 0.71 – 1.10), wurde das primäre Studienziel einer nicht Unterlegenheit der Sunitinib-allein Gruppe für die eingeschlossenen Patienten (intention to treat population) gezeigt. Ein gleiches Ergebnis ergab sich bei der Auswertung des progressionsfreien Überlebens (PFS): Das PFS war 8,3 vs. 7,2 Monate in der Sunitinib-allein vs. Nephrektomie-Sunitinib Gruppe). Das primäre Studienziel der Nichtunterlegenheit wurde allerdings verfehlt, wenn eine sog. Per-Protokoll-Analyse, d. h. eine Analyse aller Patienten, die tatsächlich die Therapie erhielten, durchgeführt wurde (HR of 0.98 and 95 % CI = 0.77 – 1.25).


Die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms war über 2 Jahrzehnte durch eine initiale Nephrektomie der tumortragenden Niere gekennzeichnet. 2 Studien hatten unabhängig voneinander im Zeitalter der unspezifischen Immuntherapie den therapeutischen Nutzen einer Zytoreduktion belegt [2 – 4]. Seit dem Jahr 2007 sind Multityrosinkinase-Inhibitoren (sog. targeted therapies (TT)) der Therapiestandard des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Aufgrund des unterschiedlichen Wirkmechanismus ergab sich die Frage, ob das Dogma einer vor den Beginn der systemischen Therapie geschalteten Zytoreduktion auch bei Anwendung von TT Bestand haben würde. 2 prospektiv randomisierte Studien wurden zur Untersuchung dieser Fragestellung in den Jahren 2009/2010 initiiert. Die SURTIME Studie hatte die Fragestellung, ob Patienten davon profitieren, wenn zunächst eine systemische Therapie eingeleitet wird und die Nephrektomie im Verlauf durchgeführt wird, i. e. ob eine sofortige oder eine verzögerte zytoreduktive Nephrektomie vorteilhaft ist. Diese Studie zeigte einen Vorteil, der verzögerten vs. sofortigen Nephrektomie [5]. Leider war die Studie aufgrund einer schwachen Patientenrekrutierung mit nicht genügend statistischer Power versehen, um eine Aussage über den primären Studienendpunkt (Gesamtüberleben) zu machen [6].


Die hier vorgestellte CARMENA Studie lässt auf den ersten Blick vermuten, dass eine Nephrektomie nicht notwendiger Bestandteil des Therapiemanagements in den eingeschlossenen Patientengruppen darstellen muss. Die CARMENA Studie hat jedoch in ihrer Durchführung, dem rekrutierten Patientengut und der daraus resultierenden Aussage deutliche Schwächen. CARMENA war eine aus statistischer Sicht underpowered klinische Studie, da die initial geplante Fallzahl nicht erreicht wurde. Weiterhin schloss CARMENA Patienten mit einem intermediären und hohen Risikoprofil entsprechend der MSKCC Kriterien ein. Aus vorhergehenden retrospektiven Studien ist bekannt, dass Patienten mit multiplen Risikofaktoren (> 3 von 6) keinen Vorteil von einer zytoreduktiven Nephrektomie haben [7]. Wenn 43.3 % der Patienten in diese Risikogruppe fallen, muss die Wertigkeit der erzielten Studienergebnisse im Hinblick auf die klinische Relevanz hinterfragt werden. Weiterhin ist zu beachten, dass eine nicht unerhebliche Zahl (17,7 %) der Patienten sich vornehmlich aufgrund von Komplikationen bei primär ausschließlicher systemischer Therapie für eine Nephrektomie entschieden. Die Präferenz der Patienten für die Nephrektomie und damit auch für die sehr langsame Randomisierung der Patienten in beide prospektiven Studien, ist aus der SURTIME Studie bekannt [5]. Als Grund wurde in einer Patientenbefragung angegeben, dass viele Patienten den Primärtumor als Ursache ihrer metastasierten Erkrankung entfernt haben möchten, was oftmals eine nicht zu unterschätzende psychologische Bedeutung haben könnte. In der Studie werden weiterhin keine Aussagen zur Lebensqualität der Patienten mit und ohne Nephrektomie gemacht [8]. Die Auswirkung lokaler Komplikationen auf die Lebensqualität kann daher nur anhand des Wechsels des Behandlungsarmes vermutet werden, da die Ursache für sekundäre Nephrektomien in der alleinigen mit Sunitinib behandelten Gruppe nicht näher aufgeführt wurden.


Welche Änderungen ergeben sich nun aus der vorliegenden Studie für die klinische Praxis? Trotz der Limitationen, die die CARMENA Studie aufweist, hat sie dennoch gezeigt, dass es Patienten gibt, die nicht von einer zytoreduktiven Nephrektomie profitieren und längere OS-Zeiten ohne eine Nephrektomie haben. Bei der Entscheidung für oder gegen einen chirurgischen Eingriff sollten verschieden Szenarien durchdacht werden:

  • Wo liegt die Patientenpräferenz?

  • Verursacht der Primärtumor eine Symptomatik beim Patienten?

  • Wie ist die Metastasenlast und das Risikoprofil der Patienten?


Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass eine sofortige chirurgische Intervention i. S.e. Zytoreduktion nach dem Vorbild aus der Zytokin-Ära beim Einsatz von TT nicht bei allen Patienten indiziert ist. Patienten mit einem mittleren Risikoprofil werden eher geeignete Kandidaten für eine CN sein, während hingegen Patienten mit einem hohen Risikoprofil, hoher Metastasenlast und lokal fortgeschrittenen Tumoren eher Kandidaten für eine sofortige Einleitung einer systemischen Therapie sind. Im Verlauf ist weiter zu evaluieren, ob die Patienten von einer verzögerten Nephrektomie profitieren könnten, bspw. bei einer ausgeprägten Tumorgrößenreduktion, was in der SURTIME Studie untersucht wurden [5].


Patienten können auch mit dem Primärtumor in situ einen für sie optimalen Therapieverlauf haben. Individuelle Therapieentscheidungen sind daher zu jedem Zeitpunkt in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms unabdingbar.


Autorinnen/Autoren

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PD Dr. med. habil. Nils Kroeger, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsmedizin Greifswald, Praxis für Urologie, Drs Klatte/Kröger, Magdeburg
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Prof. Dr. med. habil. Martin Burchardt, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsmedizin Greifswald
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Prof. Dr. med. habil. Jens Bedke, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Tübingen

Literatur


[1] Mejean A, Ravaud A, Thezenas S et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379: 417 – 427


[2] Mickisch GH, Garin A, van Poppel H et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 966 – 970


[3] Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071 – 1076


[4] Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1655 – 1659


[5] Bex A, Mulders P, Jewett M et al. Surgical safety of immediate versus deferred cytoreductive nephrectomy (CN) in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma (mRCC) receiving sunitinib. Data from the EORTC randomized trial 30073 SURTIME. European Urology Supplements 2018; 17: e1-e2


[6] Stewart GD, Aitchison M, Bex A et al. Cytoreductive Nephrectomy in the Tyrosine Kinase Inhibitor Era: A Question That May Never Be Answered. Eur Urol 2017; 71: 845 – 847


[7] Heng DY, Wells JC, Rini BI et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastases from renal cell carcinoma: results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Eur Urol 2014; 66: 704 – 710


[8] Staehler M, Battle D, Bex A et al. Re: Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-cell Carcinoma. Eur Urol 2018; 74: 842 – 843


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PD Dr. med. habil. Nils Kroeger, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsmedizin Greifswald, Praxis für Urologie, Drs Klatte/Kröger, Magdeburg
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Prof. Dr. med. habil. Martin Burchardt, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsmedizin Greifswald
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Prof. Dr. med. habil. Jens Bedke, Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Tübingen