Strategien zur Überwindung der erworbenen EGFR-TKI-Resistenz durch T790M spezifische Substanzen am Beispiel von Osimertinib

Lungenkrebs ist eine der häufigsten Krebstodesursachen in Deutschland. Das nicht kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) stellt mit etwa 80 – 85 % den Großteil aller Lungenkrebsfälle. NSCLC wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium (IIIB oder IV) diagnostiziert und weist bei chemotherapeutischer Behandlung eine schlechte Prognose (medianes Gesamtüberleben (OS) 9 – 14 Monate) auf [1]. Eine Therapie mit zugelassenen, zielgerichteten Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR-TKIs) der 1. Generation wie Gefitinib und Erlotinib bzw. der 2. Generation wie Afatinib führt bei NSCLC-Patienten, die eine aktivierende Mutation im EGFR-Gen (EGFR-positiv) aufweisen, zu hohen Ansprechraten, einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und in Subgruppen zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens [2] [3] [4].

Hintergrund und Rationale für die Entwicklung von Drittgenerations-TKIs

Bei fast allen EGFR-positiven NSCLC-Patienten kommt es nach 9 – 14 Monaten zur Resistenzbildung gegenüber EGFR-TKIs der 1. und 2. Generation [2] [5] [6].

Der Bildung einer Resistenz gegenüber EGFR-TKIs können verschiedene Mechanismen zugrunde liegen. Einerseits können durch Genamplifikation von MET [7] [8] oder HER2 [9] bzw. durch Genmutation von PI3CA [10] oder BRAF [11] alternative Signalwege aktiviert werden. Andererseits kann es zu phänotypischen Änderungen des Tumors kommen. Dies kann sowohl eine Transformation des NSCLC zum kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC), eventuell mit genetischen Veränderungen in TP53 oder RB1 [12] [13], als auch eine epithelial-mesenchymale Transition beinhalten. Sehr häufig werden jedoch bei der Resistenzbildung gegenüber EGFR-TKIs der 1. und 2. Generation weitere Modifikationen des EGFR-Gens beobachtet. Neben den selteneren Mutationen wie z. B. der D761Y-Mutation [14] oder der T854A-Mutation [15] kann bei 50 – 60 % der Patienten, die nach einer Behandlung mit EGFR-TKIs der 1. und 2. Generation progredient werden, eine T790M-Mutation im Biopsiematerial nachgewiesen werden. Bei dieser Mutation ist an Position 790 des EGFR-Gens Threonin durch Methionin substituiert [8]. Hierdurch ist die Affinität des EGFR zu ATP deutlich erhöht, sodass die Sensitivität gegenüber ATP-konkurrierenden, reversiblen Inhibitoren vermindert ist [16], gleichzeitig ist aber auch die Bindung von Erst- und Zweitgenerations-TKI (1st und 2nd-Gen.-TKI) sterisch inhibiert [17]. Das Vorliegen dieser sog. Gatekeeper-Mutation ist damit der häufigste Resistenzmechanismus bei der EGFR-TKI-Therapie.

Eine Fortführung der Therapie mit einem Erst- oder Zweitgenerations-TKI ist hier nicht angebracht. Dies zeigte eine explorative Analyse der IMPRESS-Studie, in der mittels im Blut zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) der T790M-Status der Patienten erhoben wurde. Eine Weiterbehandlung mit Gefitinib in Kombination mit Platin-haltiger Kombinationschemotherapie bei Patienten mit T790M-Resistenz zeigte keinen Nutzen im Vergleich zur Platin-haltigen Kombinationschemotherapie ohne Gefitinib (OS 10,8 vs. 14,1 Mo.). Bei T790M-negativen Patienten hingegen zeigt sich nahezu keine Differenz des Gesamtüberlebens beider Gruppen [18]. Ein zielgerichteter Behandlungsansatz für T790M-positive NSCLC-Patienten stand vor der Entwicklung von EGFR-TKIs der 3. Generation nicht zur Verfügung. Der Stellenwert einer sequenziellen TKI-Therapie, die sich vom Auftreten bestimmter Resistenzmutationen ableitet, konnte bereits für das ALK-mutierte NSCLC gezeigt werden. Das mediane Überleben für ALK + Patienten konnte damit auf 49,4 Monate bei Critozinib, gefolgt von Ceritinib [19], und auf bis zu 89,9 Monaten mit sequenzieller Therapie von Crizotinib und weiteren ALKi [20] verlängert werden. Vom Kölner Netzwerk Genomische Medizin und vom NOWEL-Netzwerk liegen für EGFR-positive Patienten nun ähnliche Daten vor: Das mediane Überleben bei sequenzieller Therapie mit Erst- bzw. Zweitgenerations-TKI, gefolgt von einem T790M-spezifischen TKI, betrug 55 Monate [21] bzw. 67 Monate [22].

Nachweis der T790M-Mutation

Für den Nachweis der T790M-Mutation ist ein validierter Mutationstest, vorzugsweise an Tumorgewebe, durchzuführen. Inzwischen wurde der cobas^® Test (Roche Diagnostics) von der FDA als „companion diagnostic“ für Osimertinib zugelassen [23].

Eine erneute Biopsie ist jedoch nicht bei allen Patienten verantwortbar bzw. ermöglicht nicht immer eine adäquate umfassende molekulare Diagnostik. Ein Mutationstest kann deshalb auch anhand von zellfreier zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Blutplasma („Liquide Biopsie“) vorgenommen werden [24]. Eine Plasma-Testung ist auch im Hinblick auf die Heterogenität eines Tumors relevant, da bei einer punktuellen Gewebeentnahme angrenzende Tumorzellen nicht untersucht werden. Allerdings sollte aufgrund der geringeren Sensitivität des T790M-Plasmatests bei EGFR-TKI-resistenten Patienten mit negativen ctDNA-Befunden eine zusätzliche Untersuchung von Biopsiematerial durchgeführt werden, wenn klinisch vertretbar [25] [26]. Kürzlich wurden Daten publiziert, die die Anwendbarkeit eines Hybrid Capture Assays für den Nachweis von Resistenzmutationen mit einer hohen Sensitivität und hohem positivem prädiktivem Wert für den Nachweis von EGFR-Resistenzmutationen zeigten [27].

Kann jedoch mit den genannten Methoden die T790M-Mutation nicht nachgewiesen werden, so sollte mithilfe weiterer Untersuchungen überprüft werden, welcher Resistenzmechanismus zugrunde liegt. Je nach Befund sollte gegebenenfalls auch die Teilnahme an einer klinischen Studie erwogen werden.

Präklinische Entwicklung des Drittgenerations-TKIs Osimertinib

Osimertinib ist ein Monoanilinopyrimidin-basierter Wirkstoff, der die EGFR-Phosphorylierung nicht nur in verschiedenen Zelllinien mit aktivierender EGFR-Mutation hemmt, sondern auch in Zelllinien mit zusätzlicher T790M-Mutation [28]. Osimertinib besitzt eine geringere Affinität zum Wildtyp des EGFR als frühere EGFR-TKIs. Im murinen Xenograft- und transgenen Modell führte Osimertinib zu einer deutlichen Reduktion des Tumorvolumens, sowohl bei aktivierenden EGFR-Mutationen als auch bei zusätzlicher T790M-Resistenzmutation [28]. Im Mausmodell weist Osimertinib nach einmaliger oraler Gabe eine gute Bioverfügbarkeit mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Stunden auf [28]. Durch pharmakokinetische Untersuchungen im Tiermodell konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass Osimertinib die Blut-Hirn-Schranke potenziell überwinden kann [29].

Klinische Entwicklung des Drittgenerations-TKIs Osimertinib

Im Rahmen der AURA-Studie ([Abb. 1]), an der auch 3 deutsche Zentren (Universitätskliniken Köln, Essen und Würzburg) beteiligt waren, wurden primäre Daten zur Dosisfindung, Sicherheit und Wirksamkeit von Osimertinib an EGFR-positiven NSCLC-Patienten erhoben. Während der Dosiseskalation (5 Dosiskohorten; 20 – 240 mg Osimertinib täglich) traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf [30]. Der Patienteneinschluss in die Phase-I-Expansion erfolgte in verschiedenen Kohorten ([Abb. 1]). Die meisten Patienten wiesen eine T790M-Mutation auf. Dosisübergreifend war die Gesamtansprechrate bei Patienten mit T790M-Mutation höher als bei T790M-negativen Patienten (61 % [95 % CI 52 – 70] versus 21 % [95 % CI 12 – 34]) [30]. T790M-positive Patienten wiesen bei damals noch unreifer Datenlage ein höheres medianes PFS von 9,6 Monaten auf (95 % CI 8,3 – „noch nicht erreicht“) als Patienten ohne T790M-Mutation mit 2,8 Monaten (95 % CI 2,1 – 4,3) [30]. Die aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren meist von CTCAE-Grad < 2 und umfassten v. a. Diarrhö, Hautausschlag und Übelkeit. Sehr häufig war eine meist geringgradige Reduktion von Thrombozyten, Leukozyten oder Neutrophilen zu beobachten. Bei höherer Dosierung (≥ 160 mg) traten unerwünschte Ereignisse häufiger und auch mit höherem Schweregrad auf als bei niedrigerer Dosierung. Für die Folgestudien wurde daher eine tägliche Dosis von 80 mg ausgewählt. Das Sicherheitsprofil von 80 mg Osimertinib ist in [Tab. 2] dargestellt.

Abb. 1 Übersicht über das Studiendesign der AURA- (NCT01802632) und der AURA2-Studie (NCT02094261). Osimertinib wurde in der AURA-Phase-I-Eskalation und -Expansion meist in der Kapselformulierung verwendet, in einer Kohorte (Tablette) jedoch als Tablette. Die weitere Untersuchung in Phase II (AURA-Extension und AURA2) erfolgte mit der Tablettenformulierung. *Osimertinib als Erstlinientherapie für Patienten mit lokal fortgeschr. oder metastat. NSCLC; **Analyse von gepaarten Tumorbiopsieproben; ***Untersuchung der T790M-Mutation mittels Liquid-based Cytology.

Tab. 1 Schlüsselergebnisse zur klinischen Entwicklung von Osimertinib. Dargestellt sind Ergebnisse von Patienten mit EGFR-positivem NSCLC mit erworbener Resistenz gegenüber EGFR-TKIs und T790M-Mutation.

Studie/Publikation	Stichtag (Cut off)	Anzahl ausgewerteter Patienten	ORR (95 % CI)	Mediane DoR in Monaten (95 % CI)	Medianes PFS in Monaten (95 % CI)
AURA Phase I/Yang et al. 2016 [31]	Januar 2016	in 80 mg Osimertinib Kohorte: N = 61 (ORR) N = 42 (DoR)	71 % (57 – 82)	9,6 (7,7 – 15,6)	9,7 (8,3 – 13,6)
gepoolte Analyse (AURA-Phase-II-Extension und AURA2)/Yang et al. 2016 [31]	November 2015	in 80 mg Osimertinib Kohorte: N = 411 (PFS) N = 397 (ORR) N = 262 (DoR)	66 % (61 – 71)	12,5 (11,1 – n.b.)	11,0 (9,6 – 12,4)
AURA3/Mok et al. 2017 [32]	April 2016	in 80 mg Osimertinib Kohorte: N = 279	71 %[1] (65 – 76)	9,7 (8,3 – 11,6)	10,1[2] (8,3 – 12,3)
		in Platin-Pemetrexed Kohorte N = 140	31 %[1] (24 – 40)	4,1 (3,0 – 5,6)	4,4[2] (4,2 – 5,6)

CI: Konfidenzintervall; DoR: Ansprechdauer; n.b.: nicht berechenbar; ORR: objektive Ansprechrate; PFS: progressionsfreies Überleben.

¹ Odds ratio 5,93 (95 % CI 3,47 – 8,48) p < 0,001.

² Hazard ratio 0,30 (95 % CI 0,23 – 0,41) p < 0,001.

Tab. 2 Übersicht über relevante Toxizitäten verschiedener Drittgenerations-EGFR-TKIs.

Nebenwirkung	BI 1482694 (HM61713) 800 mg qd Park et al. 2016 [39] N = 76		ASP8273 300 mg qd Yu et al. 2016 [37] N = 63		EGF816 75 – 300 mg qd Tan et al. 2016 [38] N = 111		Osimertinib 80 mg qd Fachinformation Stand 07/2017 N = 690
	alle Grade [%]	Grad 3 [%]	alle Grade [%]	Grad ≥ 3 [%]	alle Grade [%]	Grad ≥ 3 [%]	alle Grade [%]	Grad ≥ 3 [%]
Hautausschlag	41	5	4	0	39	14	41	< 1
Juckreiz	42	1	–	–	32		15	0
trockene Haut	28	1	–	–	23		29	0
palmar-plantare Erythrodysästhesie	30	4	–	–	–	–	–	–
Paronychie	–	–	–	–	–	–	27	0
Exfoliation der Haut	26	1	–	–	–	–	–	–
trockene Augen	–	–	11	0	–	–	–	–
Keratitis	–	–	–	–	–	–	< 1	0
trockener Mund	–	–	10	0	–	–	–	–
Diarrhö	59	0	46	2	40	6	44	1
Stomatitis	–	–	–	–	23	–	15	0
Übelkeit	39	0	27	0	–	–	–	–
verminderter Appetit	30	0	–	–	–	–	–	–
Erbrechen	–	–	13	0	–	–	–	–
Parästhesie	–	–	14	0	–	–	–	–
Schwindel			10	2	–	–	–	–
Hyponatriämie	–	–	6	13	–	–	–	–
interstitielle Lungenerkrankung	–	–	–	–	–	–	3	1
Anämie	–	–	–	–	–	6	–	–
QTc-Intervall-Verlängerung[1]	–	–	–	–	–	–	< 1	0
verminderte Thrombozytenzahl[2]	–	–	–	–	–	–	54	2
verminderte Leukozytenzahl[2]	–	–	–	–	–	–	66	2
verminderte Neutrophilenzahl[2]	–	–	–	–	–	–	32	4

– keine Angabe;

¹ QTcF Verlängerung auf > 500 ms;

² Inzidenz von Laborbefunden.

Die weitere klinische Untersuchung von Osimertinib erfolgte im Phase-II-Programm mit der AURA-Extensionsphase und in der AURA2-Studie (NCT02094261) ([Abb. 1]) mit NSCLC-Patienten, für die nach einer TKI-Therapie die T790M-Mutation im Tumorgewebe nachgewiesen werden konnte. Die von Yang et al. auf dem ELCC 2016 präsentierten Daten einer gepoolten Analyse von Patienten der AURA-Phase-II-Extensionskohorte und der AURA2-Studie zeigten eine Gesamtansprechrate von 66 % (95 % CI 61 – 71), eine mediane Ansprechdauer von 12,5 Monaten (95 % CI 11,1 – noch nicht berechenbar) und ein medianes PFS von 11,0 Monaten (95 % CI 9,6 – 12,4) [31].

Basierend auf diesen Daten wurde Osimertinib zur Zulassung eingereicht. Osimertinib ist momentan in 43 Ländern zugelassen, darunter in der EU, der Schweiz, den USA, Israel, Japan, Mexiko und Südkorea.

Im Rahmen der randomisierten AURA3-Studie (Phase III) ([Abb. 2]), an der auch 6 deutsche Zentren (Pius-Hospital Oldenburg; Universitätskliniken Essen, Frankfurt/M., Münster, Regensburg, Würzburg) beteiligt waren, wurden Daten zu Osimertinib an EGFR-TKI-resistenten Patienten mit T790M-Mutation erhoben und mit einer Platin-basierten Standardtherapie (Platin-Pemetrexed) verglichen. Erste Ergebnisse von Dezember 2016 [32] bestätigen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Osimertinib und belegen die Überlegenheit gegenüber der Vergleichstherapie hinsichtlich des medianen PFS (10,1 Monate (95 % CI 8,3 – 12,3) vs. 4,4 Monate [95 % CI 4,2 – 5,6]) bei einem HR von 0,30 (95 % CI: 0.23;0.41; p < 0.001), einer Ansprechrate (71 % [95 % CI 65 – 76] vs. 31 % [95 % CI 24 – 40]) und der Verträglichkeit (AEs ≥ Grad 3 bei 23 % (Osimertinib) bzw. 47 % (Platin-Pemetrexed) der Patienten). Auch in der Subgruppe von Patienten mit ZNS-Metastasen zeigte sich sowohl in der ZNS-spezifischen Ansprechrate (70 % [95 % CI 51 – 85] vs. 31 % [95 % CI 11 – 59]) als auch beim ZNS-spezifischen PFS (11,7 Monate vs. 5,6 Monate (HR 0,32; 95 % CI 0,15 – 5,6; p = 0,004) ein signifikanter Vorteil von Osimertinib gegenüber der Vergleichstherapie [33]. Während der Osimertinib-Behandlung war die mittels Patientenfragebögen erhobene krankheitsbezogene Lebensqualität in 5 Symptomen (Appetitverlust, Fatigue, Husten, Brustschmerz, Dyspnoe) signifikant besser als bei chemotherapeutischer Behandlung. Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch nicht abgeschlossen. Schlüsselergebnisse aus den AURA-Studien sind in [Tab. 1] dargestellt.

Abb. 2 Übersicht über das Studiendesign der AURA3-Studie (NCT02151981).

Osimertinib-Studienprogramm

Fragestellungen zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Osimertinib Monotherapie werden derzeit im Rahmen der ASTRIS-Studie (NCT02474355; Osimertinib unter Routinebedingungen) und in der BLOOM-Studie (NCT02228369; Osimertinib bei NSCLC-Patienten mit Leptomeningealmetastasen) untersucht. Weitere Ergebnisse zur Untersuchung von Osimertinib liegen zudem aus den Erstlinien-Kohorten der AURA-Studie [34] als auch von der doppelt-verblindeten, randomisierten Phase-III-Studie FLAURA (NCT02296125) [35] vor. Die FLAURA-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Osimertinib 80 mg als Erstlinientherapie bei EGFR-positiven NSCLC-Patienten gegenüber der Standardtherapie (Gefitinib 250 mg oder Erlotinib 150 mg) mit PFS als primärem Endpunkt. In die Studie wurden 674 Patienten eingeschlossen und 1:1 auf beide Arme randomisiert.

Die Untersuchung einer adjuvanten Osimertinib-Therapie bei Patienten mit operiertem NSCLC-Stadium IB-IIIA und vorliegender EGFR-Mutation erfolgt derzeit in der ADAURA-Studie (NCT02511106). Osimertinib wird zudem in verschiedenen Kombinationstherapien getestet.

Weitere EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der 3. Generation

Neben Osimertinib werden momentan unter anderem folgende EGFR-TKIs der 3. Generation klinisch untersucht: ASP8273 und EGF816. Die Programme zu Rociletinib und die weitere Entwicklung von Olmutinib (BI 1482694 /HM61713) wurden wegen fehlender Wirksamkeit bzw. wegen Toxizitäten eingestellt.

In einer asiatischen Phase-I/II-Studie zu ASP8273 zeigten in den Phase-I-Kohorten (25 bis 600 mg qd) und Phase-I-Expansionskohorten (100 bis 400 mg qd) 50 % (18/36) aller Patienten und 80 % (12/15) der T790M-positiven Patienten ein partielles Ansprechen [36]. In einer amerikanischen Phase-I-Studie ergab sich bei 300 mg qd ASP8273 bei zentral getesteten T790M-positiven Patienten eine Gesamtansprechrate von 29 % (8/28) mit einem medianen PFS von 6,8 Monaten (95 % CI 5,5 – nicht auswertbar) [37].

Die Phase-I-Ergebnisse von EGF816 an T790M-positiven NSCLC-Patienten zeigten eine bestätigte Gesamtansprechrate (gepoolt über Dosierung von 75 mg bis 350 mg qd) von 46,9 % (69/147 Patienten) (95 % CI 38,7 – 55,3) und ein medianes PFS von 9,7 Monaten (95 % CI 7,3 – 11,2) [38].

Für Olmutinib (BI 1482694/HM61713) wurde im Rahmen einer kombinierten Phase-I/II-Studie eine empfohlene Phase-II-Dosis von 800 mg festgelegt. 54 % (38/70) der mit dieser Dosis behandelten T790M-positiven Patienten zeigten ein bestätigtes objektives Ansprechen mit einer medianen Ansprechdauer von 8,3 Monaten (95 % CI 5,7 – 9,7) [39]. Olmutinib wurde im Mai 2016 in Südkorea zugelassen. Die beschriebenen Toxizitäten der genannten EGFR-TKIs der 3. Generation sind in [Tab. 2] dargestellt.

Die ursprünglich publizierte hohe Ansprechrate des EFGR-TKIs Rociletinib ließ sich nach Auswertung der reifen Daten nicht bestätigen [40]. Die FDA stimmte im April 2016 gegen eine beschleunigte Zulassung von Rociletinib. Daraufhin wurde der Zulassungsantrag bei der EMA zurückgezogen und die weitere Entwicklung von Rociletinib beim NSCLC durch den Hersteller gestoppt.

Zusammenfassung und Ausblick

Osimertinib und andere Drittgenerations-EGFR-TKIs beim NSCLC werden entwickelt, um Patienten, die nach einer TKI-Therapie aufgrund einer T790M-Mutation progredient geworden sind, weiterhin zielgerichtet therapieren zu können.

Aufgrund der geringeren Aktivität gegenüber dem Wildtyp-EGFR sind im Vergleich zu bisherigen EGFR-TKIs die für diese Wirkstoffklasse typischen Nebenwirkungen von Drittgenerations-TKIs (v. a. Diarrhö, Hautausschlag, trockene Haut) meist von mildem bis moderatem Verlauf. Weitere klinische Studien werden zeigen, inwieweit Drittgenerations-TKIs auch bei Metastasen im zentralen Nervensystem wirksam sind. Die in präklinischen Untersuchungen nachgewiesene Verzögerung der Resistenzentwicklung macht Drittgenerations-TKIs auch interessant für die klinische Untersuchung als Erstlinientherapie.

Inzwischen sind mehrere Mechanismen, unter anderem die EGFR-C797S-Mutation, bekannt, die eine Resistenz auch gegenüber Drittgenerations-TKIs vermitteln [41] [42] [43]. Zum jetzigen Zeitpunkt sind diese Mechanismen noch nicht ausreichend verstanden. Neben einer Behandlung mit einer (Kombinations-) Chemotherapie existieren daher momentan keine klaren Empfehlungen für die Therapie nach Versagen des Drittgenerations-EGFR-TKIs.

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