Update Mammakarzinom 2018 (Teil 4) – Genomforschung, individualisierte Medizin und Immuntherapien – mitten in einer neuen Ära: Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Zusammenfassung

Neue Therapieentwicklungen zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom konzentrieren sich zurzeit sowohl auf die Identifikation von Patientinnen für zielgerichtete Therapieansätze als auch auf die Weiterentwicklung von immuntherapeutischen Ansätzen. Die Datenlage zu den CDK4/6-Inhibitoren konnte vervollständigt werden und ist konsistent in dieser Klasse von Substanzen (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib). Weitere Signalwege, die untersucht werden, sind der PI3K-und der AKT-Signalweg sowie verschiedene Ansatzpunkte zu deren Hemmung. Für beide Wirkmechanismen liegen auch erste Studienergebnisse vor, die vor Kurzem vorgestellt wurden. Außerdem wachsen die Erkenntnisse zu den PARP-Inhibitoren, für die auch untersucht wird, in welcher Population sie am effektivsten eingesetzt werden können. Dieser Review-Artikel soll die aktuellen Studien zusammenfassen und einen Ausblick der neuesten Entwicklungen geben.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - Behandlung - Metastasen - CDK4/6 - PD1/PDL1

Einführung

Das metastasierte Mammakarzinom ist nach wie vor eine Therapiesituation, die eine besonders ungünstige Prognose hat [1]. Für einzelne Subgruppen konnten jedoch in den letzten Jahren Therapien eingeführt werden, die einen deutlichen Effekt auf das Überleben zeigen konnten. So gehört das HER2-positive, metastasierte Mammakarzinom nicht mehr zu den Gruppen mit der schlechtesten Prognose, sondern könnte nun die Gruppe mit der besten Prognose sein [2]. Dies liegt zum einen an der Einführung neuer Anti-HER2-Medikamente [3], [4], [5], aber auch eine bessere Patientinnenbetreuung könnte für solche Erfolge verantwortlich sein. Auch bei anderen Subtypen, wie dem hormonrezeptorpositiven HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinom sind neue Medikamente wie mTOR- und CDK4/6-Inhibitoren eingeführt worden, die eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit sich gebracht haben [6] – [9]. Die vielversprechendste Einführung einer neuen Substanzklasse beim triple-negativen bzw. BRCA1/2-mutierten Mammakarzinom sind die PARP-Inhibitoren, die in mehreren Studien eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens auch im Vergleich mit konventioneller Chemotherapie zeigen konnten [10], [11], [12], [13]. Nicht zuletzt sind insbesondere beim metastasierten Mammakarzinom einige Bestrebungen unternommen worden, um die Krankheit besser überwachen zu können. Die Methoden sind hierbei zunehmend mehr in die Richtung molekularer Analysen entwickelt worden, sodass individuelle tumorspezifische Eigenschaften wie Tumormutationen oder die Genexpression auf zirkulierenden Tumorzellen im Blut nachgewiesen werden können [14], [15].

In dieser Übersichtsarbeit sollen neue Aspekte der metastasierten Erkrankung erläutert werden basierend auf den neuesten publizierten Arbeiten sowie Kongressen, die im Jahr 2018 stattgefunden haben. Ein besonderes Augenmerk liegt hierbei auf der Umsetzung der zielgerichteten Therapie, die versucht, die Wirkung auf die Erkrankung zu maximieren und gleichzeitig die Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten, um die Lebensqualität so hoch wie möglich zu halten.

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – die HER2-positive Patientin

Das Überleben der metastasierten HER2-positiven Patientinnen ist über die letzten Jahre durch den Einsatz der monoklonalen Antikörper gegen HER2, der Doppelblockade mit Trastuzumab und Pertuzumab und der Therapie mit Antikörper-Toxinkonjugaten (T-DM1) deutlich verbessert worden [3], [5], [16]. Gegenüber einer Docetaxel-/Trastuzumab-basierten Therapie hat die Doppelblockade mit Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel zu einer substanziellen Verlängerung des Überlebens um weitere 15,7 Monaten geführt [4], [16].

Ob die Ergänzung von Pertuzumab zu Trastuzumab und einer Chemotherapie außerhalb einer Erstliniensituation einen Vorteil bietet, war bislang unklar. Die PHEREXA-Studie sollte dabei nach einer taxanhaltigen und Trastuzumab-haltigen Erstlinientherapie bei Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positivem Mammakarzinom in der zweiten Linie die Ergänzung von Pertuzumab zu einer Kombination aus Trastuzumab und Capecitabin überprüfen [17]. Capecitabin wurde in dem experimentellen Arm mit 1000 mg/m² Körperoberfläche gegenüber dem Standardarm mit 1250 mg/m² gegeben. Der primäre Endpunkt der Studie war das PFS, sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben und Nebenwirkungen. In der finalen Analyse betrug der PFS-Unterschied 2,8 Monate, Hazard Ratio (HR) = 0,83 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,68 – 1,02) und das Überleben im Unterschied 9,1 Monate, HR = 0,78 (95%-KI: 0,6 – 0,98). Somit konnte kein signifikanter PFS-Vorteil, aber ein Signal für das bessere Gesamtüberleben gezeigt werden [17]. Die Studie war allerdings statistisch aufgrund der geringen Fallzahl für das Überleben nicht sicher auswertbar und der Kontrollarm entspricht nicht dem heutigen Standard einer T-DM1-Therapie in der zweiten Linie. Somit sind die Taxane mit Trastuzumab und Pertuzumab weiterhin der Erstlinienstandard. Bei Patientinnen ohne bisherige Doppelblockade mit Trastuzumab und Pertuzumab kann eine solche Behandlung auch in der zweiten Linie erwogen werden. Bislang gibt es keine Daten für eine Pertuzumab-Weiterbehandlung nach einer Progression (treatment beyond progression).

Weitere Studien beim fortgeschrittenen, HER2-positiven Mammakarzinom sind im Kapitel „Antikörper-Wirkstoff-Konjugate“ beschrieben.

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – die triple-negative Patientin

Die Störung der homologen Rekombination (HRD; homologous repair deficiency) ist beim Mammakarzinom von besonderer Bedeutung. HRD kann sowohl als Folge von BRCA1/2-Mutationen und Mutationen in anderen, an der homologen Rekombination beteiligten Genen auftreten als auch ohne diese Mutationen und zu unterschiedlichem Tumoransprechen unter Therapie führen [18], [19], [20], [21], [22]. Mutationen in BRCA1/2 sind mit einer höheren pCR-Rate nach neoadjuvanter Chemotherapie verbunden [18], [23], [24], [25], insbesondere bei einer platinhaltigen Chemotherapie [24], [26]. Auch für eine neue Substanzklasse, die PARP-Inhibitoren, wurden Mammakarzinompatientinnen basierend auf einer BRCA1/2-Mutation wegen einer hohen Wirksamkeit für eine PARP-Inhibitor-Therapie für die entsprechenden Therapien selektiert. PARP-Inhibitoren inhibieren Enzyme, die an der Einzelstrang-Reparatur der DNA beteiligt sind. In mehreren Studien wurde die Wirksamkeit bei metastasierten Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen demonstriert [10], [11], [12], [13]. Die Frage stellt sich, inwieweit eine Therapie mit PARP-Inhibitoren bei triple-negativer Erkrankung unabhängig von einer BRCA1/2-Mutation wirksam ist, nachdem 2 der PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom auch ohne eine nachgewiesene Mutation bei platinsensiblen Tumoren zugelassen sind. Dieser Frage ging die Brightness-Studie nach, allerdings nicht beim metastasierten, sondern beim frühen Mammakarzinom. Unabhängig vom BRCA1/2-Mutationsstatus wurden triple-negative Patientinnen (TNBC) in diese Studie eingebracht, welche entweder mit Paclitaxel oder mit Paclitaxel + Carboplatin oder mit Paclitaxel + Carboplatin + Veliparib behandelt wurden. In allen 3 Armen war diese Therapie gefolgt von Doxorubicin und Cyclophosphamid [27]. Während die initiale Auswertung zeigte, dass die Hinzunahme von Carboplatin zu Paclitaxel die pCR-Rate erhöhte, brachte die Hinzunahme von Veliparib keine weitere Steigerung der pCR [27]. In einer weiteren Analyse wurde kürzlich der Zusammenhang zwischen HRD und der Wirksamkeit der Therapien in dieser Studie untersucht [28]. Es wurden höhere pCR-Raten bei Patientinnen mit HRD in allen 3 Therapiearmen beobachtet. Allerdings hatten Patientinnen, die Carboplatin erhalten haben, höhere pCR-Raten sowohl in den HRD-positiven als auch in den HRD-negativen Subgruppen. Die Therapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei allen Patientinnen könnte eine Erklärung für die fehlende Korrelation zwischen HRD-Status und den Randomisationsarmen sein [28]. Es könnte aber auch sein, dass die spezifischen Tests, die eine HRD anzeigen, für eine Therapie mit PARP-Inhibitoren nicht ausreichen. Während es genetische Marker gibt, die spezifisch mit einem triple-negativen Mammakarzinom assoziiert sind [29], [30], [31], [32], [33], [34], müssen diese Marker nicht zwingend mit einer HRD assoziiert sein und umgekehrt muss ein Tumor mit einer HRD nicht zwingend triple-negativ sein. Neue Tests für eine HRD, die z. B. Whole-Genome-Sequenzierung nutzen, könnten umfassende Antworten auf diese Fragen bieten [35].

In einer weiteren Studie, die sich wiederum auf BRCA1/2-Mutationsträgerinnen fokussierte, wurde Talazoparib als Monotherapie neoadjuvant eingesetzt [36]. In die Studie wurden insgesamt 20 Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation eingeschlossen (17 Patientinnen mit TNBC und 3 mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom). Talazoparib führte bei 59% der 17 ausgewerteten Patientinnen zu einer pCR [36]. Die Hämatotoxizität wurde als typische Nebenwirkung beschrieben, welche bei mehr als der Hälfte der Patienten zu einer Dosisreduktion führte. Trotzdem erscheint die Möglichkeit einer chemotherapiefreien Behandlung äußerst interessant für diese spezifische Patientengruppe zu sein.

Die Zulassung der PARP-Inhibitoren beim BRCA1/2-mutierten, metastasierten Mammakarzinom wird in Europa in Kürze erwartet, sodass sich für diese Patientinnen eine neue Therapieoption eröffnet. Inwieweit sich diese Therapie für andere Tumoren nutzen lässt, die entweder eine Keimbahnmutation in einem der anderen Gene haben, welche in homologe Rekombination involviert sind [37], oder bei welchen eine andere Art von HRD nachgewiesen wurde, bleibt abzuwarten.

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – die HER2-negative, hormonrezeptorpositive Patientin

CDK4/6-Inhibitoren regulieren die G1/S-Phasen-Transition des Zellzyklus, welche die Zellen durchlaufen müssen, um sich zu teilen. Zu den oralen CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib existieren ausgedehnte Studienprogramme mit laufenden oder abgeschlossenen Studien zur Verbesserung der Wirksamkeit der endokrinen Therapie beim hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen Mammakarzinom [6], [7]. Alle 3 CDK4/6-Inhibitoren haben in prospektiv randomisierten Phase-III-Studien gezeigt, dass das progressionsfreie Überleben durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie nahezu verdoppelt werden kann. Die relative Wirkungsverbesserung konnte sowohl in der Erstlinientherapie als auch in folgenden Therapielinien demonstriert werden. Die höhere Wirksamkeit bestätigte sich sowohl bei jungen prämenopausalen als auch bei postmenopausalen Patientinnen, sowie bei Patientinnen mit viszeralen wie auch rein ossären Fernmetastasen. Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO), die jährlich aktualisierte Therapieempfehlungen für die Behandlung des Mammakarzinoms erstellt, empfiehlt deshalb die Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitoren mit dem höchsten Empfehlungsgrad [38].

Die bessere Wirksamkeit des CDK4/6-Inhibitors Abemaciclib mit Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant plus Placebo bezüglich des progressionsfreien Überlebens war schon in der Vergangenheit präsentiert worden (16,4 vs. 9,3 Monate; HR 0,553; 95%-KI: 0,449, 0,681; p < 0,0000001) [39]. Jetzt ist eine Analyse der prä- und perimenopausalen Patientinnen präsentiert worden [40]. In die Monarch-2-Studie konnten Patientinnen, die aufgrund ihrer Metastasierung noch keine Chemotherapie erhalten hatten und entweder unter der ersten endokrinen Therapie im metastasierten Setting, innerhalb von 12 Monaten nach oder unter adjuvanter endokriner Therapie einen Progress hatten, eingeschlossen werden. Die Patientinnen erhielten nach Zulassung 500 mg Fulvestrant und 2-mal täglich 150 mg Abemaciclib oder Placebo, prämenopausale Patientinnen zusätzlich ein GnRH-Analogon. Primärer Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben, beurteilt durch den Prüfer [39]. Da von den Studiendesignern aufgrund der bekannten Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren auch die Wirksamkeit von Abemaciclib antizipiert worden war, wurden die Patientinnen 2 : 1 in die Studie randomisiert. Insgesamt waren 114 der teilnehmenden Patientinnen prämenopausal. Das mediane Überleben der Patientinnen im Placeboarm betrug 10,5 Monate, für den Therapiearm wurde noch kein Studienendpunkt erreicht, was bedeutet, dass das progressionsfreie Überleben über dem von den Studiendesignern vermuteten Zeitraum lag (HR, 0,446; 95%-KI: 0,264 – 0,754; p = 0,002). Wie auch in der Analyse der gesamten Studiengruppe waren die häufigsten Nebenwirkungen Durchfall (Therapiegruppe 87,3 vs. 23,8% Placebogruppe), Neutropenie (59,2 vs. 7,1%) und Leukopenie (43,7 vs. 4,8%) [40]. Die Studie bestätigt die Ergebnisse der Monaleesa-7-Studie, die bereits die Wirksamkeit der CDK4/6-Inhibitoren unabhängig vom Alter von Patientinnen belegte [41] ([Abb. 1]).

Abb. 1 Progressionsfreies Überleben von prä- und perimenopausalen Patientinnen in der Monarch-2-Studie (nach [40]).

Durch die Gabe von Abemaciclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant alleine konnte das progressionsfreie Überleben bei prä- und perimenopausalen Frauen deutlich verlängert werden [40].

Auch die Ergebnisse der Monaleesa-3-Studie bewiesen die Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren [42]. In diese Studie wurden postmenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs, die nicht mehr als eine endokrine Therapie im metastasierten Setting erhalten hatten, eingeschlossen. Die Teilnehmerinnen erhielten entweder 600 mg Ribociclib (3 Wochen Therapie/1 Woche Pause) mit Fulvestrant oder Fulvestrant mit Placebo. In dieser Studie wurden die Patientinnen ebenfalls 2 : 1 in den Therapiearm randomisiert. Der Endpunkt der Studie wurde in der Therapie-Subgruppe der Patientinnen, die noch keine endokrine Therapie im metastasierten Setting hatten, nicht erreicht (im Vergleich zu 18,3 Monaten bei den Patientinnen, die die Standardtherapie mit Fulvestrant alleine erhielten) [42]. In der Gruppe, die bereits eine Therapie hatten, war das mediane progressionsfreie Überleben mit 14,6 Monaten im Vergleich zu 9,1 Monaten immer noch signifikant länger. Beschriebene unerwünschte Wirkungen waren auch hier Grad-3/4-Neutropenie (53,4 vs. 0%), ALT- und AST-Anstieg (6,6 vs. 1,9% bzw. 4,8 vs. 1,2%) oder eine Verlängerung der QTcF-Zeit über 480 ms im EKG (5,6 vs. 2,5%) [42]. Die Monaleesa-3-Studie ergänzt damit die klinischen Daten zur Wirksamkeit von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant, gibt die Evidenzbasis für den Einsatz dieser Kombination sowohl in der Erst- als auch Zweitlinie mit auf den Weg und vergrößert damit die Flexibilität des klinischen Handelns.

Interessante, neue Daten wurden zu molekularen Profilen bei Progression unter CDK4/6-Inhibitor-Therapie veröffentlicht. Turner et al. zeigten eine Analyse aus der bekannten Paloma-3-Studie (Palbociclib + Fulvestrant vs. Fulvestrant-Monotherapie) zu Resistenzmutationen auf der Grundlage zirkulierender DNA im Blut [43]. Dazu wurde das Blut von 193 Patientinnen untersucht, bei denen vor und nach der Therapie CDK4/6-assoziierte Gene untersucht wurden. Während keine RB1-Mutation zu Beginn der Therapie festgestellt wurde, lag eine solche bei 4,8% der Patientinnen nach Palbociclib vor, und bei keiner der Patientinnen, die alleine mit Fulvestrant behandelt worden waren. PIK3CA- und ESR1-Mutationen traten häufiger unter beiden Therapien auf und könnten Treibermutationen für eine Therapieresistenz sein [43].

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

Immuntoxine bzw. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind hochkomplexe Moleküle, deren grundsätzliche Struktur der des bereits etablierten T-DM1 ähnelt: Ein monoklonaler Antikörper wird über einen Linker mit einer zytotoxischen Substanz gekoppelt. Eine Darstellung eines solchen Moleküls zeigt [Abb. 2]. Daten zu 3 neuen, vielversprechenden Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten wurden kürzlich vorgestellt.

Abb. 2 Schematische Darstellung eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (Antibody Drug Conjugate).

Bardia et al. untersuchten Sacituzumab-Govitecan beim metastasierten hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen Mammakarzinom, das unter mindestens einer oder mehreren Vortherapien resistent und progredient war (NCT01631552) [44]. Das Konjugat besteht aus SN-38, dem aktiven Metaboliten des Zytostatikums Irinotecan, konjugiert mit einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen Trop-2 (Trophoblasten-Antigen-2). Die Patientinnen erhielten an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität Sacituzumab-Govitecan in einer Dosis von 10 mg/kg [44]. 54 Patientinnen, Durchschnittsalter 54 Jahre, wurden zwischen Februar 2015 und Juni 2017 behandelt. Die meisten Patientinnen hatten mindestens 2 Vorbehandlungen mit Antihormontherapien, CDK4/6-Inhibitoren und/oder Zytostatika. 16 Patientinnen waren bis zum 31.12.2017 verstorben, 27 in der Langzeitbeobachtung und 11 unter Behandlung. Die mediane Anzahl der Applikationen betrug 11. Die Therapie wurde im Allgemeinen gut vertragen, behandlungsbedingte Todesfälle waren nicht zu verzeichnen. Toxizitäten Grad ≥ 3 und ≥ 10% betrafen die Neutropenie und Leukopenie. Es gab jeweils einen Fall von Grad ≥ 3 Diarrhö und febriler Neutropenie. Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 31% (17 partielle Remissionen) und die klinische Nutzenrate (partielle Remission + stabile Erkrankung > 6 Monate) lag bei 48%. Bei Patientinnen, die CDK4/6-Inhibitoren erhielten, lag die ORR bei 24% (9 partielle Remission von 37 Patientinnen) [44]. Die Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten scheint vielversprechend in der Krebstherapie zu sein. Insbesondere bei HER2-positiven Mammakarzinomen können Wirkstoffe mit Trastuzumab kombiniert werden.

Ein neues solches Konjugat ist SYD985, bei dem Trastuzumab mit Duocarmazine konjugiert wurde. Saura et al. haben kürzlich erste Effektivitätsdaten bei stark vorbehandelten Patientinnen zeigen können [45]. Der Dosiseskalationsteil der Phase-I-Studie war zuvor abgeschlossen, sodass aktuell vorläufige Wirksamkeitsdaten der Brustkrebs-Erweiterungskohorten und Sicherheitsdaten vorgestellt wurden. Die Patientinnen wurden alle 3 Wochen mit 1,2 mg/kg Körpergewicht SYD985 i. v. bis zum Fortschritt der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt. Tumorevaluationsscans wurden alle 6 Wochen durchgeführt. HER2 durfte hoch oder niedrig exprimiert sein, die Patientinnen mussten mit 3 oder mehr anti-HER2-gerichteten Therapien vorbehandelt sein, bei der Mehrzahl inkl. Trastuzumab-Emtansin. 99 Patientinnen wurden eingeschlossen. SYD985 zeigte eine ORR von 33% und ein mittleres PFS von 9,4 Monaten. Zum Zeitpunkt des Datenbankschlusses erhielten 8 Patientinnen (16%) SYD985 über 1 Jahr und 5 Patientinnen (10%) weiterhin eine Behandlung. Die Wirksamkeit wurde auch bei stark vorbehandelten Patientinnen mit niedriger HER2-Expression nachgewiesen, einschließlich hormonrezeptorpositivem (n = 32) und triple-negativem Brustkrebs (n = 17). Das Sicherheitsprofil war akzeptabel, es wurden überwiegend Nebenwirkungen von Grad 1 und Grad 2 beobachtet, am häufigsten Müdigkeit, trockene Augen und erhöhte Tränensekretion. Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Grade 3/4 zählten die Neutropenie (6%) und Konjunktivitis (4%).

Zusätzlich gibt es weitere Daten zu einem mit Trastuzumab gekoppelten Wirkstoff. Iwata et al. präsentierten eine multizentrische, offene Phase-II-Studie mit Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201a), in der u. a. Patientinnen mit HER2-positivem, aber auch HER2 nicht überexprimierendem metastasiertem Mammakarzinom therapiert wurden, die zuvor mit T-DM1 behandelt worden waren und darunter refraktär wurden [46]. DS-8201a ist ein HER2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einem humanisierten HER2-Antikörper, der an einen Topoisomerase-I-Inhibitor (Deruxtecan) mit einem hohen Wirkstoff-Antikörper-Verhältnis von 7 zu 8 gebunden ist. Daten der Phase-I-Studie waren bereits beim SABCS präsentiert worden und hatten ein kontrollierbares Sicherheitsprofil sowie eine vielversprechende Antitumoraktivität gezeigt [47]. In der vorgestellten Studie [46] hatten Patientinnen mit einer HER2-Überexpression eine Ansprechrate von 64,2% und solche ohne eine HER2-Überexpression immerhin eine Ansprechrate von 38,5% [46].

Das fortgeschrittene Mammakarzinom – der PI3K/AKT-Pathway

Der PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der malignen Wachstumsregulation von Mammakarzinomen und stellt somit auch einen Ansatzpunkt für therapeutische Interventionen dar [48]. Mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus steht bereits seit Längerem eine zugelassene Substanz in diesem Kontext zur Verfügung. Eine Reihe von neuen Substanzen, die in diesem Signalweg ansetzen, befindet sich in der klinischen Entwicklung [49], [50].

Baselga et al. stellten kürzlich die Ergebnisse der SANDPIPER-Studie bei hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen, metastasierten Patientinnen vor, die den PI3K-Inhibitor Taselisib (GDC-0032) oder Placebo jeweils in Kombination mit Fulvestrant erhielten [51]. Zwar hat die Studie ihren primären Endpunkt einer signifikanten Verbesserung der PFS von 5,4 auf 7,4 Monate bei Patientinnen mit einer aktivierenden Mutation im PI3K-Signalweg erreicht (HR 0,7) ([Abb. 3]), aber angesichts des eher moderaten Vorteils und der deutlich erhöhten Rate an Nebenwirkungen (Diarrhö, Hyperglykämie, Hautausschlag) wurden die Ergebnisse eher verhalten aufgenommen. Eine weitere klinische Entwicklung der Substanz erscheint fraglich [51].

Abb. 3 Progressionsfreies Überleben in der SANDPIPER-Studie bei Patientinnen mit einer PIK3CA-Mutation (nach [51]).

Ein anderer therapeutischer Ansatzpunkt im PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg ist die Hemmung der AKT-Kinase. Neue AKT-Inhibitoren werden im Rahmen klinischer Phase-I- und Phase-II-Studien bereits zur Therapie fortgeschrittener Karzinomerkrankungen untersucht. In 2 Vorträgen auf dem ASCO im Juni 2018 wurden vielversprechende Substanzen vorgestellt. Schmid et al. stellten Ergebnisse der Phase-II-Studie PAKT mit AZD5363 (Capivasertib), einem hoch-selektiven oralen AKT-Inhibitor, in Kombination mit Paclitaxel bei 140 Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom vor [52]. Während in der Gruppe ohne Alteration im PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg das mediane Gesamtüberleben mit Paclitaxel plus AZD5363 16,6 Monate vs. 13,2 Monate für Paclitaxel mono betrug (HR 0,84), war der Unterschied in der Gruppe mit Alteration im PI3-Kinase/AKTmTOR-Signalweg deutlich größer: In der Gruppe mit AKT-Inihibitor war der Median noch nicht erreicht und die HR betrug 0,37. Trotz der kleinen Fallzahl von insgesamt nur 28 Patientinnen in dieser Gruppe mit Alteration passt das Ergebnis zu einer weiteren Studie: In der Lotus-Studie wurde der orale AKT-Inhibitor Ipatasertib in Kombination mit Paclitaxel bei 124 Patientinnen randomisiert untersucht. Erste Ergebnisse wurden bereits publiziert [53] und nun wurde eine aktualisierte Analyse vorgestellt [54]. Bei Patientinnen mit einer Alteration im PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg zeigte sich auch hier ein größerer Vorteil für den Einsatz des AKT-Inhibitors: Das PFS konnte von 4,9 auf 9,0 Monate verlängert werden (HR 0,44), während in der Gesamtgruppe nur ein Unterschied von 4,9 vs. 6,2 Monaten beobachtet wurde (HR 0,6). Auch für das Gesamtüberleben wurde ein Trend zu einer Verbesserung beobachtet. Die finale Analyse im Hinblick auf das Gesamtüberleben wird 2019 erwartet. Die Ergebnisse der Studie Lotus bilden eine gute Rationale für die aktuell mit Ipatasertib laufende Phase-III-Studie IPATunity130 (NCT03337724). Insgesamt dürften somit vor allem die AKT-Inhibitoren in der Zukunft einen klinischen Stellenwert für die Inhibition des PI3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweges erlangen.

Die Liquid Biopsy

In den letzten Jahren erzielte der Nachweis zirkulierender Tumorzellen (CTCs) bzw. Tumor-DNA (cfDNA) im Blut – auch Liquid Biopsy genannt – große Aufmerksamkeit. Während CTCs noch als intakte Zelle isoliert und kultiviert werden können, stammt die cfDNA von apoptotischen Tumorzellen. Die Liquid Biopsy ist mittlerweile gut standardisiert. Der Nachweis von CTCs erfolgt über immuno-magnetische Beads, Zentrifugation im Dichtegradienten oder Größenfilter. Darüber hinaus steht das von der FDA zugelassene automatisierte CTC-Detektionsverfahren Cell Search^™ zur Verfügung. Die Detektion von cfDNA gelingt über Massenspektrometrie, digitale Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Next Generation Sequencing (NGS). Hierdurch werden sowohl Punktmutationen (Single Nucleotide Variants) als auch Insertionen/Deletionen (Indels), Fusionsgene und Genamplifikationen (Copy Number Variations) erkannt [55], [56], [57].

Ein wesentlicher Vorteil der Liquid Biopsy ist, dass sie jederzeit mit einem geringen Komplikationsrisiko für die Patientin wiederholt werden kann. Dies erlaubt eine Echtzeiterfassung der sich verändernden Tumorbiologie (real-time biopsy) unter einer z. B. laufenden Chemotherapie. Im Gegensatz zur klassischen Tumorbiopsie bilden Liquid Biopsies darüber hinaus nicht nur einen kleinen Ausschnitt der in der Regel sehr heterogenen Tumorerkrankung bzw. einer Metastase ab, sondern repräsentieren eher einen Querschnitt der Tumorbiologie der aktuell aktivsten Tumoranteile bzw. aller Metastasen. Aus diesem Grund könnte die Reevaluierung von prädiktiven Markern (z. B. der Östrogen- und Progesteronrezeptoren und von HER2 mittels CTCs oder cfDNA) eine wichtige Rolle spielen. Das große Potenzial der Liquid Biopsy zur Reevaluierung therapierelevanter Marker zeigte sich kürzlich in der Studie von Vidula et al. [58]. Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die eine an die genomischen Alterationen adaptierte Therapie erhielten, hatten in einer vergleichenden Analyse nur dann ein signifikant besseres Überleben als unter Standardtherapie, wenn die genomische Analyse an cfDNA und nicht am Tumorgewebe erfolgte. Als Hinweis auf eine genomische Evolution des Mammakarzinoms fanden sich die Mutationen häufiger in der cfDNA als im Tumorgewebe [59]. Es konnte auch gezeigt werden, dass über cfDNA detektierte Mutationen im Ras-Raf-Erk-(MAPK)-Stoffwechselweg die stärksten unabhängigen Prognosefaktoren waren für die Zeit bis zum Progress.

Zur prognostischen Bedeutung der Liquid Biopsy liegen beim Mammakarzinom vor allem Daten zu den CTCs vor [56], [60], [61], [62], [63], [64]. So ist der Nachweis von einer CTC mittels Cell Search^™ mit einem schlechteren Krankheitsverlauf assoziiert. Im Falle eines CTC-Nachweises 5 Jahre nach der adjuvanten Chemotherapie ist dies mit einem signifikant erhöhten Risiko für ein Spätrezidiv assoziiert [65]. Mögliche klinische Konsequenzen könnten in einer erweiterten endokrinen Therapie liegen. Beim metastasierten Mammakarzinom ist der Nachweis von 5 oder mehr Tumorzellen unabhängig vom molekularen Subtyp mit einem signifikant verkürzten progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben verbunden [66]. Weisen metastasierte Mammakarzinompatientinnen eine CTC-Persistenz unter einer laufenden Therapie auf, so ist der weitere klinische Verlauf ungünstig. Darüber hinaus reflektiert die Dynamik der CTC-Zahl viel früher, d. h. bereits nach 1 Monat, das Therapieansprechen im Vergleich zur Bildgebung, die meist erst nach 3 Monaten eine valide Aussage erlaubt [60].

Zusammenfassend werden Liquid Biopsies derzeit zur Prognoseabschätzung, zur Prädiktion von Therapieansprechen und zum Therapiemonitoring im Rahmen von klinischen Studien evaluiert. Basierend auf der aktuellen Datenlage ist davon auszugehen, dass sowohl CTCs als auch cfDNA dazu dienen könnten, Systemtherapien zu personalisieren. Als Prognosefaktor ist der Nachweis von CTCs bereits jetzt in den AGO-Empfehlungen als klinisch valider Marker aufgenommen [38].

Ausblick

Beim metastasierten Mammakarzinom sind eine Fülle von Fortschritten erzielt worden, die vielversprechend sind, das progressionsfreie Überleben oder sogar das Gesamtüberleben zu verbessern. Nichtsdestotrotz muss bei den allermeisten Patientinnen von einer nicht heilbaren Erkrankung ausgegangen werden, die einen chronischen Krankheitsverlauf hat. Vor dem Hintergrund sind die Lebensqualität und die individuelle Planung der Therapiesequenzen von besonderer Bedeutung. Hierbei könnten Netzwerke und Real-World-Register helfen, welche die Therapie und die Patientenbetreuung verbessern [67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine intensive Kommunikationsgrundlage zwischen Patient und Arzt einen positiven Verlauf auf die Krankheit haben kann [75]. Deswegen sind bei der Weiterentwicklung der Therapien nicht nur die Medikation und die Nebenwirkungen, sondern auch die Kommunikation und Information für die Patientin ein besonderer Fokus, der weiterentwickelt werden muss.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

A. D. H. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene and Pfizer. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and travel support from Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche, and MSD. F.-A. T. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health and Novartis. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. H. received honoraria, unrestricted educational grants and research funding from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. P. A. F. received honoraria from Roche, Pfizer, Novartis and Celgene. His institution conducts research for Novartis. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA and travel support from Celgene, Pfizer, TEVA and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo and Eisai. E. B. received honoraria from Novartis and Hexal for consulting and clinical research management activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi Sankyo, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. D. L. received honorarium from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro M. W. received speakers honoraria and consultant fees from Novartis, Amgen, Celgene, Roche, Genentech, AstraZeneca, and Pfizer. S. Y. B. received honoraria from Pfizer, and Novartis. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Celgene, Roche, Novartis and Pfizer./

A. D. H. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene und Pfizer erhalten. N. N. hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Reisekostenerstattung von Novartis erhalten. F. O. hat Sprecher- und Beraterhonorare von Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche und MSD erhalten. F.-A. T. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health und Novartis erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health erhalten. P. H. hat Honorare, uneingeschränkte Forschungszuwendungen und Forschungsgelder von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. P. A. F. hat Honorare von Roche, Pfizer, Novartis und Celgene erhalten. Sein Institut führt Forschungsarbeiten für Novartis durch. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer und Reisekostenerstattung von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA und Reisekostenerstattung von Celgene, Pfizer, TEVA und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. hat in Beratungsausschüssen für AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche teilgenommen und Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai erhalten. V. M. hat Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag und Beraterhonorare von Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo und Eisai erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis und Hexal für Beratertätigkeiten und Aktivitäten im Rahmen des Managements klinischer Studien erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsgelder von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi Sankyo und Tesaro erhalten. F. S. hat in Beratungsausschüssen für Novartis, Lilly, Amgen und Roche teilgenommen und Vortragshonorare von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer erhalten. A. W. hat in Beratungsausschüssen für Novartis, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai teilgenommen und Vortragshonorare von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene erhalten. D. L. hat Honorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro erhalten. M. W. hat Sprecherhonorare und Beraterhonorare von Novartis, Amgen, Celgene, Roche, Genentech, AstraZeneca und Pfizer erhalten. S. Y. B. hat Honorare von Pfizer und Novartis erhalten. T. N. F. hat in Beratungsausschüssen für Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche teilgenommen und Vortragshonorare von Celgene, Roche, Novartis und Pfizer erhalten.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Hexal und des PRAEGNANT-Netzwerks, die keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes hatten. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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