Schlüsselwörter
Septische Granulomatose - CED - Morbus Crohn - Leberabszess
Key words
chronic granulomatous disease - Crohn’s disease - liver abscess - IBD
Einleitung
Die septische Granulomatose ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa
1:200 000 Neugeborenen, die mit einer Granulozytenfunktionsstörung einhergeht.
Neben der häufigsten Form, welche X-chromosomal rezessiv vererbt wirbt, gibt es 4
weitere autosomale Mutationen, welche in einem Defekt der NADPH-Oxidase der phagozytären
Zellen resultieren [1]. Hierdurch kommt es zu einer gestörten Superoxid-Bildung, wodurch insbesondere die
Abwehr gegen Katalase-positive Bakterien (Staphylococcus aureus, Gram-negative Enterokokken)
und Pilze (Aspergillus fumigatus) beeinträchtigt ist [2]. Dies führt gehäuft zu Infektionen mit seltenen Erregern, von denen einige fast
schon pathognomonisch für eine chronisch granulomatöse Erkrankung sind. Hierzu zählen
u. a. Chromobacterium violaceum, Francisella philomiragia, Granulibacter bethesdensis
und Burkholderia gladioli [3]. Die Infektionen können alle Körperregionen betreffen, treten jedoch am häufigsten
in Form pulmonaler Infekte, Lymphadenopathien, Abszessen (v. a. Leber) und kutanen
Läsionen auf [4]. Die Anfälligkeit der Patienten gegenüber Viren ist nicht verändert.
Fallvorstellung
Wir berichten über den Fall eines 28-jährigen Patienten mit seit dem zweiten Lebensjahr
bestehender abdomineller Symptomatik, insbesondere rezidivierende Schmerzen, Stuhlunregelmäßigkeiten
mit Diarrhöen, einer Akne und einer mikrozytären, hypochromen Anämie. Bei V. a. CED
wurden über die Jahre mehrere Koloskopien mit Stufenbiopsien durchgeführt. Hierbei
fanden sich im gesamten Kolon CED-typische Veränderungen: Kryptenarchitekturstörungen,
diffuse, granuläre Rötungen, Kontaktblutungen, Ulzera, Pseudopolypen und Pflastersteinrelief.
Makroskopisch und histologisch war die Abgrenzung der Befunde im Hinblick auf einen
Morbus Crohn oder eine Colitis ulcerosa nicht eindeutig, sodass die Diagnose einer
Colitis indeterminata gestellt wurde.
Bei einem Schub im Jahre 2008 wurde eine Therapie mit Mesalazin (Salofalk®) durchgeführt. Daraufhin entwickelte der Patient einen hepatischen Abszess, welcher
operativ ausgeräumt wurde. Als Erreger wurde ein gut sensibler Staphylococcus aureus
festgestellt. In der Folge wurde Mesalazin abgesetzt. Bei erneuter histologischer
Aktivität im Jahre 2015 wurde der Patient auf eine Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab
eingestellt. Daraufhin entwickelte sich erneut ein Leberabszess, der drainiert wurde.
Wieder war als ursächlicher Erreger ein Staph. aureus zu eruieren. Die Adalimumab-Gabe
wurde beendet.
Im März 2017 wurde eine Kontrollkoloskopie durchgeführt und eine ausgeprägte Kolitisaktivität
im gesamten Kolon sowie eine Rektumstenose von 2 cm ab ano festgestellt. Es erfolgten
drei Gaben von Infliximab, worauf der bekannte hepatische Abszess rezidivierte und
antibiotisch behandelt wurde. Infliximab wurde daraufhin eingestellt und stattdessen
eine Therapie mit Vedolizumab, einem darmselektiven Integrin-Antagonist, begonnen.
Der Patient reagierte mit einem neuen hepatischen Abszess, welcher drainiert und mit
Meropenem behandelt wurde. Die Therapie mit Vedolizumab wurde beendet. Keine der bis
dahin unternommenen Versuche, die rezidivierenden Colitisschübe zu behandeln, zeigte
Wirkung.
Im September 2017 stellte sich der Patient mit starken Oberbauchschmerzen, Gewichtsverlust,
Nachtschweiß und Fieber vor. Es wurden zwei neue Abszesse und ein Rezidiv eines bereits
vorbekannten Abszesses festgestellt. Andere Infektionsherde konnten ausgeschlossen
werden. Die Abszesspunktion war erfolgreich. Der Patient wurde, bei ausstehendem mikrobiologischem
Befund, breit antibiotisch mit Ciprofloxacin und Meropenem abgedeckt, entfieberte
jedoch nicht.
Als Ursache der rezidivierenden infektiösen Läsionen wurde bei chronisch-entzündlicher
Darmerkrankung mit gestörter mukosaler Barrierefunktion eine Streuung der Erreger
aus dem Darm über das Pfortadersystem in die Leber vermutet. Deshalb erfolgte die
Verlegung des Patienten in unsere Klinik zur Evaluation der Sinnhaftigkeit einer Kolektomie.
Bei der Vorstellung zeigte sich ein 28-jähriger Patient in gutem Allgemein- und Ernährungszustand
(180 cm Körpergröße, 82 kg Körpergewicht; BMI 25,3) mit abdominellen Schmerzen und
Stuhlunregelmäßigkeiten (bei Aufnahme 1- bis 2-mal täglich Stuhlgang ohne Blutbeimengungen,
rezidivierende Episoden mit Diarrhöen). In der klinischen Untersuchung zeigte sich
eine Akne insbesondere im Bereich der Wangen bei ansonsten unauffälligen Befunden.
Die Laboruntersuchung zeigte die bekannte hypochrome Anämie (Hb 11,7 g/dl), erhöhte
Infektparameter und eine deutliche Erhöhung der IgE und IgA-Werte (IgE: 709 IU/ml,
Normwert: < 100 IU/ml, IgA: 5,58 g/l, Normwert: 0,63 – 4,84 g/l) (weitere Laborparameter
siehe Anhang). Der CDAI (Crohn’s disease activity index) lag bei 111 entsprechend
eines asymptomatischen Patienten. Wir führten erneut eine Sonografie und eine MRT
des Abdomens durch. Diese zeigten multiple hepatische Abszesse verschiedener Größe
(Segmente II, III, V, VI, VIII) ([Abb. 1]). Die mikrobiologischen Untersuchungen des Abszesspunktates ergaben erneut einen
gut sensiblen Staph. aureus als Auslöser. Außerdem wurde eine Abszessstraße entlang
des Stichkanals zur Drainage der Leberabszesse festgestellt, welche ebenfalls mit
dem gleichen Bakterium besiedelt war. Unter intravenöser Therapie mit Flucloxacillin
entfieberte der Patient und die Entzündungsparameter waren adäquat regredient. Nach
operativer Abszessausräumung und täglicher Spülung und unter antibiotischer Therapie
verheilte die Abszessstraße folgenlos. Die hepatischen Abszesse waren ebenfalls größenregredient.
Abb. 1 MRT-Abdomen mit Leberabszess, Durchmesser 45 mm, T1-Wichtung.
Die durchgeführte Koloskopie zeigte eine diffuse Schleimhautrötung, multiple Narben
und wenige Pseudopolypen im gesamten Kolon. Makroskopisch entsprach der Befund einer
geringgradig aktiven Pankolitis ([Abb. 2]). In der histologischen und mikrobiologischen Untersuchung konnte eine infektiöse
Genese ausgeschlossen werden. Es wurden Kryptenarchitekturstörungen, eine Stromafibrose
und Eosinophilen-Infiltrate festgestellt ([Abb. 3]).
Abb. 2 Koloskopie mit Bild einer geringgradig aktiven Pankolitis.
Abb. 3 a Histologie; Architekturgestörtes Kolon mit aktiver Entzündung, destruierte Krypte
mit Kryptenempyem (Pfeil). b Histologie; Paneth-Metaplasie (Pfeil) und Eosinophilen-Infiltrate (Spitze). c Histologie; Übersicht mit Störung der Kryptenarchitektur und epitheliale Regeneration
(Pfeil).
Aufgrund des für den Gastrointestinaltrakt eher untypischen Erregers der rezidivierenden,
hepatischen Abszesse, der floriden Akne und des bisherigen Nicht-Ansprechens auf jegliche
Behandlungsversuche der CED vermuteten wir als gemeinsame Ursache der gastrointestinalen
Beschwerden und rezidivierenden Infektionen einen Immundefekt. Bei unauffälligem Differenzialblutbild
mit normwertiger Neutrophilenzahl, Serum-Elektrophorese und Immunglobulinsynthese,
konnte ein Defekt der Granulopoese und der humoralen Immunabwehr weitgehend ausgeschlossen
werden. Weitere Ursachen, insbesondere eine HIV-Infektion, wurden ebenso ausgeschlossen.
Es blieb die Möglichkeit einer Granulozytenfunktionsstörung. Bei Verdacht auf eine
septische Granulomatose (chronic granulomatous disease, CGD) wurde eine Durchflusszytometrie
durchgeführt. In dieser wird nach Stimulation mit Dihydrorhodamine 123 (DHR) und Phorbol-12-Myristat-13-Acetat
(PMA) das Ansprechen der Granulozyten gemessen. Eine fehlende adäquate Antwort bestätigte
bei unserem Patienten die Verdachtsdiagnose einer septischen Granulomatose ([Abb. 4]).
Abb. 4 Durchflusszytometrie mit fehlender Antwort der Granulozyten auf Stimulation mit DHR
und PMA im Vergleich zu gesunder Kontrollperson; Sicherung der Diagnose CGD.
Daraufhin wurde der Patient prophylaktisch mit Cotrimoxazol und Itraconazol zur Vorbeugung
opportunistischer bakterieller und mykotischer Infektionen behandelt [5]. Eine genetische Diagnostik wurde veranlasst, um den Subtyp der Erkrankung festzustellen.
Diese ergab eine homozygote Mutation des auf Chromosom 7 liegenden p47phox (NCF1)
-Gens. Mit 20 – 25 % aller CGD-Fälle stellt diese Mutation die häufigste der autosomal-rezessiv
vererbten Formen dar [3]
[5]. Im CYBB-Gen, welches auf dem X-Chromosom liegt und mit ca. 60 % für die meisten
Krankheitsfälle verantwortlich ist, fanden sich keine Veränderungen. Im Anschluss
erfolgte eine Anbindung an ein spezialisiertes Centrum für Chronische Immundefizienz
und eine hämatologische Weiterbetreuung mit der Evaluierung einer allogenen Stammzelltransplantation.
Diskussion
Aufgrund der Seltenheit der CGD finden sich zu diesem Thema nur wenige Publikationen.
Randomisiert-prospektive Studien fehlen fast gänzlich, lediglich Jaggi et al. untersuchten
anhand eines CED-Kollektivs prospektiv den Nutzen eines Screenings auf CGD [6]. Barbato et al. berichten von einem 5 Jahre alten Jungen, der neben unspezifischen
gastrointestinalen Symptomen insbesondere durch Hautläsionen aufgefallen war [7]. Er wurde als M. Crohn behandelt, bis in den Hautläsionen der Erregernachweis von
Serratia marcescens gelang. Die Autoren folgerten, dass insbesondere aufgrund der
Seltenheit des Crohns bei Kindern in solchen Fällen auch die CGD als potenzielle Differenzialdiagnose
in Betracht zu ziehen sei. Bei einem zweiten, ebenfalls 5-jährigen Jungen traten seit
frühester Kindheit rezidivierende Infekte auf, dazu rektale Blutabgänge, Diarrhöen
und Abszesse am Hals [8]. Erst der Nachweis von Burkholderia gladioli im Wundsekret des Abszesses führte
zur Diagnose der CGD. Huang et al. berichten von einem 10-jährigen Mädchen, das an
einer therapierefraktären Colitis vermeintlich im Rahmen eines M. Crohn litt [9]. Erst als eine Aspergillose des zentralen Nervensystems hinzukam, wurde die Diagnose
einer CGD gestellt [10].
Dass – wie bei unserem Patienten – die Erkrankung erst mit 28 Jahren diagnostiziert
wird, ist selten. So berichten Winkelstein et al., dass nur bei etwa 4 % der Patienten
die Diagnose im 3. Lebensjahrzehnt gestellt wird [2]. In einer Analyse des National Institute of Health (NIH) von 140 CGD-Patienten,
fanden sich bei einem Drittel gastrointestinale Symptome, welche bereits bei einem
medianen Alter von 2 Jahren zur Diagnose CGD führten [10]. Interessanterweise wird auch hier von 3 Patienten berichtet, welche zuerst fälschlicherweise
mit der Diagnose Morbus Crohn behandelt wurden. Bei 2 dieser Patienten führte eine
positive Familienanamnese zur Diagnose CGD.
Interessanterweise wurde über unseren Patienten bereits in früher Kindheit eine Kasuistik
veröffentlicht [11]. Er wurde als seltener Fall einer bereits im 2. Lebensjahr auftretenden Colitis
ulcerosa beschrieben und anhand seines Verlaufes wurde beispielhaft die Diagnostik
und die Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen im Kindesalter beschrieben.
Aus heutiger medizinischer Sicht ist der Fall retrospektiv kritisch zu hinterfragen.
So weisen Uhlig et al. explizit darauf hin, dass bei Erstdiagnose einer CED im frühen
Kindesalter immer auch Immundefizienzen als Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden
müssen [12]. Dies erscheint bei unserem Patienten umso naheliegender, nachdem er über Jahrzehnte
nur inadäquat auf die immunsuppressive Therapie angesprochen hatte.
Neben der CGD gibt es viele weitere monogenetische Varianten, die CED-ähnliche Symptome
bereits im frühen Kindesalter hervorrufen können. Bei diesen Patienten sollte frühzeitig
eine genetische Analyse durchgeführt werden [12]. Aufgrund der Fülle der möglichen Mutationen und der deutlich verbesserten Verfügbarkeit
wird in diesen Fällen heutzutage auch die Möglichkeit der Sequenzierung des gesamten
Genoms diskutiert.
Noch später als bei unserem Patienten wurde die Diagnose im Fall einer 53-jährigen
Patientin gestellt, die eine Vorgeschichte mit M. Crohn und multiplen Leberabszessen
aufwies [13]. Erst als sie eine Pneumonie mit Burkholderia cepacia entwickelte, konnte die korrekte
Diagnose gestellt werden. Es ist davon auszugehen, dass milde CGD-Formen deutlich
unterdiagnostiziert sind.
Ein häufiges Symptom, das sowohl bei CED als auch bei der CGD in der Kindheit auftreten
kann, ist die Gedeihstörung. 32 % der Patienten des oben genannten NIH-Kollektivs
lagen zumindest teilweise unterhalb der 5. Perzentile des Längenwachstums, während
dies bei unserem Patienten nicht der Fall ist. Dies entspricht auch den Angaben von
Buescher et al., die von einem oft verzögerten Wachstum bei CGD-Patienten berichten,
welche dies in der späteren Adoleszenz aufholen und eine durchschnittliche Höhe erreichen
[14]. Marks et al. berichten von 28 CGD Patienten, die derzeit in ihrem Zentrum in London
betreut werden. Davon zeigte sich bei 11 (44 %) das Bild einer CED mit medianem Symptombeginn
mit 14 Jahren [15]. Auch hier gab es 3 Patienten, die zuerst als M. Crohn diagnostiziert wurden. Die
Ursache hierfür liegt sicher in den teils identischen, oft unspezifischen Symptomen
wie Bauchschmerzen, Diarrhöen und Gedeihstörungen. Aber auch bei spezifischeren Symptomen
ähneln sich die Krankheitsbilder: skip lesions, Granulome, Fisteln und Abszesse können
bei beiden Entitäten auftreten. Jedoch gibt es auch Unterschiede: So befällt die CGD
meist – wie auch bei unserem Patienten – das Rektum, selten das terminale Ileum, geht
öfter als der Morbus Crohn mit Abszessen einher und führt häufiger zu Fieber, Husten
und einer Lymphadenopathie [16]. In der Analyse von 368 CGD-Patienten fanden sich bei 98 Leberabszesse (27 %) [2]. Für eine sichere Unterscheidung der beiden Krankheitsbilder sind diese Kriterien
jedoch sicher nicht ausreichend, weshalb Jaggi et al. den Nutzen eines Screenings
untersuchten [6]. 120 CED Patienten wurden auf CGD getestet. In ihrem Kollektiv fand sich kein Betroffener,
weshalb die Autoren schlossen, dass ein Screening auf CGD bei einer solch seltenen
Krankheit nicht sinnvoll ist. Jedoch kann man kritisch anmerken, dass dieses Screening
nicht bei Kindern oder jugendlichen CED-Patienten durchgeführt wurde.
In der Therapie der CGD liegt wie bei anderen Immunschwächen der Fokus auf der Infektionsprophylaxe,
welche das Überleben der Patienten in den letzten Jahrzehnten signifikant verlängert
hat [17]. Diese besteht aus der lebenslangen Gabe von Cotrimoxazol (120 mg bei Patienten
< 6 Monaten bis 960 mg bei > 12 Jahren) und Itraconazol (5 mg/kg KG/d) [18]. Eine weitere therapeutische Option stellt die Prophylaxe mit IFN-gamma dar, deren
Effektivität jedoch umstritten ist [19]
[20].
Aufgrund der erhöhten Mortalität der CGD-Patienten bei Infektionen gilt die Maxime
„hit fast and hard“ [2]
[21]. Insbesondere bei nach 24 – 48 Stunden noch therapierefraktären Infektionen gilt
es die antibiotische Therapie zu eskalieren und vorab unbedingt eine adäquate mikrobiologische
Erregerdiagnostik mit Resistenztestung durchzuführen. Auch muss stets die Möglichkeit
einer Pilzinfektion (insbesondere eine invasive Aspergillose) in Betracht gezogen
werden, da deren Prävalenz bei CGD größer ist als bei jeder anderen angeborenen Immunschwäche
[3]. Eine widersprüchliche Rolle in der Therapie bei CGD-Patienten spielen Kortikosteroide.
Erscheint deren immunsuppressive Wirkung auf den ersten Blick kontraindiziert, so
konnte durch ihren Einsatz sowohl die überschießende Entzündungsreaktion gedämpft
als auch bei therapierefraktären Leberabszessen eine chirurgische Intervention vermieden
werden [22]. Der Einsatz von Kortikosteroiden sollte jedoch nur in Kombination mit einer adäquaten
anti-infektiven Therapie erfolgen.
Die derzeit einzige kausale therapeutische Option besteht in der allogenen hämatopoetischen
Stammzelltransplantation [23]. Jedoch ist diese ebenfalls mit Risiken wie lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden.
Eine Alternative könnte die Gentherapie darstellen, welche jedoch bisher nur in klinischen
Studien zur Anwendung kommt [24]
[25].
Zusammenfassend muss die CGD als seltene Differenzialdiagnose zu einer CED, v. a.
einem Morbus Crohn, in Betracht gezogen werden, wenn die Erstdiagnose im frühen Kindesalter
lag. Verläufe mit jahrzehntelanger inadäquater Therapie sind möglich. Insbesondere
bei multiplen Infektionen mit seltenen, für den Gastrointestinaltrakt eher untypischen
Erregern, sollte an eine CGD gedacht werden. Je früher die richtige Diagnose gestellt
wird, desto günstiger ist die Prognose für die Patienten, da mit einer adäquaten Infektionsprophylaxe
und einem schnellen Eingreifen beim Auftreten von Infektionen die Mortalität in den
letzten Dekaden signifikant reduziert werden konnte. Aufgrund der Seltenheit und Komplexität
der Erkrankung ist die Anbindung an ein spezialisiertes Zentrum zu empfehlen.
