Therapierefraktäres atopisches Ekzem − erfolgreiche Therapie mit Dupilumab

Zusammenfassung

Bis vor Kurzem standen zur Behandlung der atopischen Dermatitis, im Gegensatz zur Psoriasis vulgaris, keine Biologika zur Verfügung, sodass die therapeutischen Möglichkeiten, insbesondere bei schweren Verläufen und fehlendem Ansprechen auf die bisher einzige zugelassene Systemtherapie mit Ciclosporin A, sehr begrenzt waren. Mit Dupilumab ist seit Januar 2018 erstmals ein Biologikum zur Behandlung der atopischen Dermatitis zugelassen. Hierbei handelt es sich um einen vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen die Alpha-Untereinheit des Interleukin (IL)-4-Rezeptors, wodurch die IL-4/IL-13-Signalwege gehemmt werden. Hier beschreiben wir den Fall eines 46-jährigen asiatischen Patienten mit einer schweren therapierefraktären atopischen Dermatitis sowie einer nebenbefundlich bestehenden eosinophilen pustulösen Follikulitis und den Verlauf seiner Erkrankung unter Dupilumab.

Abstract

Until recently, in contrast to psoriasis vulgaris, no biologics were available for the treatment of atopic dermatitis, therefore the therapeutic options, especially in severe cases and lack of response to the only approved systemic therapy with ciclosporin A, were very limited. Dupilumab was approved in January 2018 as the first biologic for the treatment of atopic dermatitis. This is a fully human monoclonal antibody to the alpha subunit of the interleukin (IL)-4 receptor, thereby inhibiting IL-4/IL-13 signaling pathways. Here we describe the case of a 46-year-old asian patient with severe refractory atopic dermatitis as well as with secondary diagnosed eosinophilic pustular folliculitis and the course of his disease under therapy with dupilumab.

Einleitung

Die atopische Dermatitis ist eine chronische Erkrankung mit phasenhaftem Verlauf, die mit Juckreiz, Xerosis, Erythem, Infiltraten, Exkoriationen, Schuppung, Rhagaden und Lichenifikation einhergeht. Weltweit sind ca. 2 – 10 % der Erwachsenen betroffen. Bei fehlendem Ansprechen auf eine Lokal- und ggf. UV-Therapie stand bis Januar 2018 als einzig zugelassene Systemtherapie nur Ciclosporin A zur Verfügung, welches aufgrund seines Nebenwirkungsprofils (arterielle Hypertonie, Nephrotoxizität) gerade bei älteren Erwachsenen nicht immer vorbehaltlos eingesetzt werden kann. Dupilumab zur Behandlung der moderaten bis schweren atopischen Dermatitis stellt eine neue effektive Therapie dar.

Kasuistik

Anamnese

Ein 46-jähriger asiatischer Patient, der als Koch arbeitete, stellte sich erstmals 06/2016 mit einer vor 9 Monaten erstdiagnostizierten atopischen Dermatitis vor. Nebendiagnostisch waren eine Rhinokonjunktivitis allergica (Juni – August) bei bekannter Typ I-Sensibilisierung gegen Gräser und Roggen sowie eine Typ IV-Sensibilisierung gegen Nickel-II-sulfat und Perubalsam (ED 04/2016) bekannt. Zudem bestand der Zustand nach Abszessexzision gluteal links 2009.

Aufnahmebefund

Es zeigten sich Extremitäten- und hier besonders hand- und fußbetont ekzematöse Hautveränderungen mit Erythem, Infiltrat, Schuppung und ausgeprägten Krusten und Erosionen sowie teilweise auch knotige und pustulöse Hautveränderungen. Der SCORAD lag bei 40,90.

Befunde diagnostischer Untersuchungen

Eine Epikutantestung konnte eine Typ IV-Sensibilisierung gegen Dibromdicyanobutan ohne aktuelle klinische Relevanz nachweisen, da dessen Einsatz in Kosmetika seit 2007 in der EU verboten ist.

Therapie und Verlauf

Durch eine längerfristige intensivierte Lokaltherapie konnte keine Stabilisierung des Hautbefundes erreicht werden, sodass aufgrund des therapierefraktären Verlaufs der atopischen Dermatitis am Körper mit besonders schwerer Ausprägung im Bereich der Hände und Füße mit deutlicher Einschränkung der Gehfähigkeit sowie bestehender Arbeitsunfähigkeit im Beruf als Koch 07/2016 zusätzlich eine Systemtherapie mit Ciclosporin A 5 mg/kg KG/d p. o. eingeleitet wurde.

Aufgrund einer fehlenden Besserung des Hautbefundes erfolgte 08/2016 die Entnahme einer Hautbiopsie vom Unterschenkel links, die am ehesten als eosinophile pustulöse Follikulitis im Spätstadium einzuordnen war. Eine HIV-Serologie gestaltete sich negativ. Klinisch war bei ausgeprägten extremitätenbetonten ekzematösen Hautveränderungen und dem zusätzlichen Vorliegen von pustulösen Hautveränderungen v. a. im Gesichtsbereich, aber auch am Rumpf und weniger an den Extremitäten, von einem gleichzeitigen Vorliegen einer atopischen Dermatitis und einer eosinophilen pustulösen Follikulitis auszugehen. Es erfolgte eine Prednisolonstoßtherapie (initial 100 mg p. o.) sowie die Fortführung der Systemtherapie mit Ciclosporin A 5 mg/kg KG/d. Im Verlauf kam es zu einer Besserung des Hautbefundes unter Ciclosporin A, sodass die Dosis schrittweise auf 2,5 mg/kg KG/d reduziert wurde. Hierunter kam es zu einem erneuten schweren Schub der atopischen Dermatitis mit erneut aufgetretenen ausgeprägten Ekzemen an den Händen mit tiefen Rhagaden und ausgeprägter Schuppung sowie einer weiteren Progredienz der Ekzemherde am restlichen Integument (SCORAD 72,90), die eine erneute Dosissteigerung der Ciclosporin A Dosis auf 5 mg/kg KG/d nach sich zog.

Da es hierunter zu einem Auftreten infiltrierter Plaques im Gesicht, an Armen und Beinen kam, wurde die Therapie mit Ciclosporin A bei V. a. ein kutanes Lymphom schließlich pausiert und es erfolgte 12/2016 die Entnahme zweier Hautbiopsien (präaurikulär rechts und Unterschenkel links). Erneut zeigten sich histologisch Hinweise auf die vorbeschriebene eosinophile pustulöse Follikulitis, wobei histologisch ein T-Zell-Lymphom nicht sicher auszuschließen war. Deshalb wurde die Diagnostik intensiviert. Die Sonografie der Lymphknoten, eine Knochenmarkpunktion und eine Lymphknotenbiopsie ergaben keine relevanten pathologischen Befunde. In der Lymphozytentypisierung mittels Durchflusszytometrie konnte ebenfalls kein Lymphom nachgewiesen werden, es zeigten sich im Verlauf reaktive Veränderungen. Bei weiterhin bestehendem V. a. eine atopische Dermatitis und eosinophile pustulöse Follikulitis wurde die Therapie mit Ciclosporin A 5 mg/kg KG/d p. o. erneut begonnen und gleichzeitig um Indomethacin 100 mg/d p. o. unter regelmäßigen Kontrollen der Nierenparameter, da bei Kombination von NSAR und Ciclosporin A das Risiko für Nephrotoxizität erhöht sein kann, ergänzt.

Im Verlauf kam es zu einer Verschlechterung des Hautbefundes und der glomerulären Filtrationsrate sowie zunehmender Abgeschlagenheit, sodass die Therapie mit Ciclosporin A beendet, die Therapie mit Indomethacin jedoch fortgeführt und durch MTX s. c. (off-label) im Verlauf bis 25 mg/Wo und bei weiterhin ausbleibender Besserung des Hautbefundes schließlich auch um den Phosphodiesterasehemmer Apremilast 30 mg p. o. 1-0-1 (off-label) ergänzt wurde. Hierunter entwickelte der Patient jedoch eine zunehmende depressive Symptomatik. Es wurde eine Anpassungsstörung ohne Suizidalität diagnostiziert und eine antidepressive Therapie mit Sertralin 50 mg 1 × tgl. p. o. eingeleitet.

Bei weiterer Verschlechterung des Hautbefundes mit ekzematösen, infiltrierten und teilweise erodierten Hautveränderungen an Händen und Füßen sowie ekzematösen Hautveränderungen an Rumpf und Extremitäten ([Abb. 1 a – e]) erfolgte die wiederholte stationäre Aufnahme des Patienten. Die Therapie mit Aprimelast wurde beendet und die laufende Therapie mit MTX wurde um Ciclosporin A 3,5 mg/kg KG/d ergänzt, worunter jedoch weiterhin keine Besserung des Hautbefundes erzielt werden konnte.

Abb. 1 a – e Extremitäten- und hier besonders hand- und fußbetont ekzematöse Hautveränderungen mit Erythem, Infiltrat, Schuppung und ausgeprägten Krusten und Erosionen sowie teilweise auch knotigen und pustulösen Hautveränderungen.

09/2017 erfolgte, nachdem während eines Reha-Aufenthaltes 08/2017 die Systemtherapie mit Ciclosporin A zugunsten einer UVA1-Lichttherapie beendet worden war, bei erneuter Verschlechterung des Hautbefundes die stationäre Aufnahme. Es erfolgte die Durchführung einer UVA1-Lichttherapie für den Körper und einer Bade-PUVA-Therapie für Hände und Füße sowie die Fortführung der Systemtherapie mit MTX 25 mg/Wo. Hierunter sowie unter einer intensivierten Lokaltherapie konnte zunächst eine Stabilisierung des Befundes am Körper erreicht werden bei jedoch weiterhin bestehendem ausgeprägten Befund an Händen und Füßen mit Erythem, Schuppung, Hyperkeratosen, Erosionen und Rissen. Eine Hautbiopsie 12/2017 vom Oberbauch links war mit einem Ekzem vereinbar. MTX wurde schließlich bei unzureichender Wirksamkeit abgesetzt. 03/2018 erfolgte nach Zulassung des Medikamentes für die atopische Dermatitis die Einleitung einer Systemtherapie mit Dupilumab subkutan. Nach einer Loadingdose von 600 mg werden seitdem alle 2 Wochen 300 mg s. c. appliziert. Die UVA1-Lichttherapie des Körpers und die Bade-PUVA-Therapie der Hände und Füße wurde überlappend bis 05/2018 fortgeführt und schließlich bei deutlicher Besserung des Hautbefundes unter Dupilumab abgesetzt.

01/2019 zeigte sich unter laufender Dupilumabtherapie nach 7 Monaten schließlich eine vollständige Abheilung der ekzematösen Hautveränderungen am gesamten Integument ([Abb. 2 a – g]). Lediglich im Gesicht und sternal bestanden weiterhin vereinzelte Pusteln, die im Rahmen der eosinophilen pustulösen Follikulitis einzuordnen sind. Der Patient kann wieder als Koch arbeiten und auch die depressive Symptomatik hat sich deutlich verbessert, sodass keine antidepressive Therapie mehr erforderlich ist.

Abb. 2 a – g Vollständige Abheilung der ekzematösen Hautveränderungen unter Dupilumab.

Diskussion

Der Fall unseres Patienten verdeutlicht, dass neue Therapieansätze bei schwerer therapierefraktärer atopischer Dermatitis zu einer deutlichen Besserung des Hautbefundes und damit der Lebensqualität beitragen können. Bei unserem Patienten waren die unterschiedlichsten zugelassenen Therapien und Off-label-Therapien zur Behandlung der atopischen Dermatitis, darunter Ciclosporin A, MTX, Apremilast, UVA1- und PUVA-Therapie sowie Prednisolonstoßtherapien wirkungslos geblieben, was dazu führte, dass der Patient nicht mehr in seinem Beruf als Koch arbeiten konnte. Unter Apremilast kam es zudem zu einer depressiven Symptomatik. Mit dem Einsatz von Dupilumab hat der Patient nicht nur eine vollständige Abheilung des Hautbefundes erzielen können, er konnte auch wieder voll in seine Arbeit integriert werden und benötigt keine antidepressive Medikation mehr. Aktuell bestehen nur noch diskrete pustulöse Hautveränderungen sternal und weniger im Gesicht, die am ehesten im Rahmen der eosinophilen pustulösen Follikulitis einzuordnen sind.

Für Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis standen bisher nicht viele therapeutische Optionen zur Verfügung. Bis 01/2018 war Ciclosporin A als einzige Systemtherapie für die atopische Dermatitis zugelassen. Weiterhin standen Methotrexat, Mycophenolatmofetil und Azathioprin als Off-label-Therapien, oft mit mäßigem Ansprechen, zur Verfügung, sodass frustrane Behandlungsverläufe keine Seltenheit waren. Seit 01/2018 ist Dupilumab für die mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis bei erwachsenen Patienten zugelassen. Dabei handelt es sich um einen vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen die Alpha-Untereinheit des Interleukin (IL)-4-Rezeptors, der die IL-4/IL-13-Signalwege und damit die Schlüsselzytokine der TH2-Entzündungsreaktion hemmt. IL-4 und IL-13 werden von TH2-Zellen sezerniert, es kommt daraufhin zu einer Verringerung der Keratinozytendifferenzierung, einer erhöhten epidermalen Hyperplasie, einer verringerten Expression epidermaler Strukturproteine und somit zur Begünstigung entzündlicher Läsionen der Haut [1] [2] [3]. Dupilumab beeinflusst somit die zugrunde liegende Entzündung und Barrieredysfunktion bei atopischer Dermatitis. Es wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert. In einer Langzeitstudie über 52 Wochen konnte eine anhaltende Wirkung der Ekzemreduktion unter Dupilumab über den Zeitraum eines Jahres nachgewiesen werden. So konnte hier bei 50,6 % der Patienten ein EASI 90, bei 65,2 % der Patienten ein EASI 75 und bei 78,7 % der Patienten ein EASI 50 bei 2-wöchentlicher s. c. Applikation von Dupilumab 300 mg in Kombination mit topischen Kortikosteroiden bei Woche 52 erreicht werden [4].

Dupilumab ist zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer AD bei erwachsenen Patienten, die für eine systemische Therapie in Betracht kommen, zugelassen. Nach einer Anfangsdosis von 600 mg s. c. werden anschließend 300 mg s. c. alle 2 Wochen appliziert. Dupilumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren können angewendet werden, sollten aber auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt werden.

Bei einer Therapie mit Dupilumab sind einige Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. Dupilumab kann über die Hemmung der IL-4/IL-13-Signalwege die Immunreaktion auf Helminthosen beeinflussen, sodass eine vorbestehende Helminthose vor Einleitung einer Therapie mit Dupilumab behandelt werden sollte. Bei einer Infektion während einer Dupilumabtherapie sollte diese bis zur Ausbehandlung pausiert werden. Es sind vermehrt Konjunktivitiden unter Dupilumab beschrieben. Bei Auftreten einer Konjunktivitis, die unter einer Standardtherapie nicht abheilt, sollte eine ophthalmologische Vorstellung erfolgen. Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen über Dupilumab in Schwangerschaft und Stillzeit, bisher gibt es jedoch keinen Hinweis für Schädigungen. Dennoch sollte Dupilumab nicht während einer Schwangerschaft oder der Stillzeit gegeben werden. Es sollten weiterhin keine Lebendimpfungen erfolgen, die Anwendung von Todimpfstoffen ist jedoch möglich.

Es sind folgende Nebenwirkungen von Dupilumab beschrieben: Sehr häufig können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten; häufig sind weiterhin eine Konjunktivitis, orale Herpes simplex-Infektionen, eine Eosinophilie, Kopfschmerzen, Augenjucken sowie eine Blepharitis beschrieben; sehr selten kann es zu einer Serumkrankheit oder ähnlichen Reaktionen kommen.

Mit Dupilumab steht ein vollständig neuer Behandlungsansatz zur Verfügung, der vielen Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis neue Hoffnung gibt. In Studien wird weiterhin die Wirksamkeit von Interleukin-13-, Interleukin-17c- und Interleukin-33-Antagonisten sowie die Wirksamkeit von JAK- bzw. JAK/SYK-Inhibitoren (small molecules) untersucht, sodass zukünftig noch weitere moderne Therapieoptionen für die Behandlung der atopischen Dermatitis zur Verfügung stehen werden.

Die bei unserem Patienten gleichzeitig bestehende eosinophile pustulöse Follikulitis (EPF) ist eine sterile inflammatorische Erkrankung unklarer Genese, die erstmals von Ise und Ofuji beschrieben wurde und die vermehrt bei japanischen Männern vorkommt [5]. Es wird eine klassische eosinophile pustulöse Follikulitis, eine immundefizienz (HIV)-assoziierte eosinophile pustulöse Follikulitis und eine infantile eosinophile pustulöse Follikulitis unterschieden. Die Diagnose der EPF kann schwierig sein und erfordert differenzialdiagnostische Überlegungen. Die Hautveränderungen können leicht mit einer Acne vulgaris, Dermatomykose, einem Ekzem oder einer Mycosis fungoides verwechselt werden, sodass eine Hautbiopsie unerlässlich ist. Für die klassische EPF sind neben der Therapie der 1. Wahl Indomethacin p. o. folgende Second line-Therapien beschrieben: UV-Therapie, systemisches Ciclosporin, systemische Tetracycline wie Minocyclin oder Doxycyclin und Dapson [6].

Bei unserem Patienten haben sich auch die pustulösen Hautveränderungen soweit gebessert, dass diesbezüglich aktuell keine weitere Systemtherapie erforderlich ist. Ggf. kann die Besserung der eosinophilen pustulösen Follikulitis auch auf die Hemmung der Alpha-Untereinheit des Interleukin (IL)-4-Rezeptors und damit der IL-4/IL-13-Signalwege durch Dupilumab zurückzuführen sein, da Interleukin-4 nicht nur von Th2-Zellen, sondern auch von Eosinophilen produziert wird.

Interessenkonflikt

G. Meinel, A. Bauer, S. Beissert, K. Berndt, S. Abraham führen als PI bzw. SI verschiedene Studien zu Dupilumab für Sanofi-Aventis Deutschland GmbH durch. Weiterhin haben G. Meinel, A. Bauer, S. Beissert, S. Abraham im Rahmen von Fortbildungen Vorträge für Sanofi-Aventis Deutschland GmbH und Novartis Pharma GmbH gehalten.

• Literatur

• 1 Gittler JK, Krueger JH, Guttman-Yassky E. Atopic dermatitis results in intrinsic barrier and immune abnormalities: implications for contact dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 300-313
• 2 Danso MO, van Drongelen V, Mulder A. et al. TNF-α and Th2 cytokines induce atopic dermatitis-like features on epidermal differentiation proteins and stratum corneum lipids in human skin equivalents. J Invest Dermatol 2014; 134: 1941-1950
• 3 Gittler JK, Shemer A, Suárez-Fariñas M. et al. Progressive activation of Th2/Th22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1344-1354
• 4 Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M. et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 2287-2303
• 5 Ise S, Ofuji S. Subcorneal pustular dermatosis: a follicular variant?. Arch Dermatol 1965; 92 : 169-171
• 6 Nomura T, Katoh M, Yamamoto Y. et al. Eosinophilic pustular folliculitis: A proposal of diagnostic and therapeutic algorithms. J Dermatol 2016; 43: 1301-1306