CC BY-NC-ND 4.0 · Geburtshilfe Frauenheilkd 2019; 79(06): 605-617
DOI: 10.1055/a-0887-0285
GebFra Science
Review/Übersicht
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Diagnostik und Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) – Empfehlungen für die tägliche Routine

Article in several languages: English | deutsch
Andreas Schneeweiss
1  Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum, Heidelberg, Germany
2  Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Germany
,
Carsten Denkert
3  Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg, Philipps-Universität Marburg, Marburg, Germany
,
Peter A. Fasching
4  Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany
,
Carlo Fremd
1  Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Universitätsklinikum, Heidelberg, Germany
,
Oleg Gluz
5  Brustzentrum Niederrhein, Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Mönchengladbach, Germany
6  Westdeutsche Studiengruppe, Mönchengladbach, Germany
,
Cornelia Kolberg-Liedtke
7  Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte, Berlin, Germany
,
Sibylle Loibl
8  German Breast Group c/o GBG Forschungs GmbH, Neu-Isenburg, Germany
9  Zentrum für Hämatologie und Onkologie Bethanien, Goethe Universität Frankfurt, Frankfurt am Main, Germany
,
Hans-Joachim Lück
10  Gynäkologie Onkologie, Gynäkologisch-onkologische Praxis, Hannover, Germany
› Author Affiliations
Further Information

Correspondence/Korrespondenzadresse

Prof. Andreas Schneeweiss
Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie des Universitätsklinikums (UKHD)
Fellow des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ)
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Germany   

Publication History

received 23 January 2019
revised 29 March 2019

accepted 01 April 2019

Publication Date:
14 June 2019 (online)

 

Zusammenfassung

Durch den raschen Erkenntnisgewinn zu Tumorbiologie und Tumorpathogenese des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) ergeben sich neue Therapieansätze und neue Therapiekonzepte für die Behandlung. Seit Jahren gilt das TNBC wegen seiner in der Regel aggressiven Tumorbiologie und angesichts limitierter Therapieoptionen als schwierig zu behandelnder Tumor. Das Rezidiv- und Metastasierungsrisiko ist höher als bei anderen Mammakarzinom-Subtypen desselben Stadiums. Neben Operation und Bestrahlung in der kurativen Situation ist die systemische Chemotherapie mit Anthrazyklinen und/oder Taxanen nach wie vor die Therapie der Wahl. Neue Therapieansätze basieren auf der Erkenntnis, dass das TNBC eine molekular sehr heterogene Erkrankung ist. Forschungsgruppen arbeiten daran, das TNBC immer besser auf molekularer Ebene zu klassifizieren und diese molekulare Subtypisierung als Grundlage für neue therapeutische Strategien zu nutzen. Im Folgenden werden die vielversprechendsten neuen Ansätze und Überlegungen zur Therapie des TNBCs dargestellt. Anhand einer fiktiven Kasuistik werden zudem die derzeitigen Therapiestrategien unter Berücksichtigung der aktuellen Datenlage und den sich daraus ergebenden therapeutischen Konsequenz besprochen.


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Abkürzungen

adj.: adjuvant
BET: brusterhaltende Therapie
Beva: Bevacizumab
BRCA: Breast Cancer Gene
CT: Chemotherapie
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
ECOG PS: Skala zur Beurteilung des Allgemeinzustandes nach den ECOG-Kriterien
ER−: Östrogenrezeptor negativ
Gem: Gemcitabin
HER2−: negativer HER2-Status (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2)
IC: Immunzellen
Ki-67: Proliferationsindex; Antigen zur Evaluierung der Tumor-Aggressivität
„low risk“-Patientin: Patientin ohne Chemotherapie-Indikation
MRT: Magnetresonanztomografie
Nab-Pac: nab-Paclitaxel
NACT: neoadjuvante Chemotherapie
Non-pCR: keine pathologische Komplettremission
OP: Operation
Pac: Paclitaxel
PARPi: Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase-Inhibitor
pCR: pathologische Komplettremission
PD-L1: Programmed Cell Death-Ligand 1
PD-L1 IC+ ≥ 1%: PD-L1-Expression auf den Immunzellen
PgR−: Progesteronrezeptor negativ
PS: Allgemeinzustand (Performance Status)
RANKL: Receptor Activator of NF-kB Ligand [Protein aus der Familie der Tumornekrosefaktoren]
SLN: Sentinel-Lymphknoten
TILs: tumorinfiltrierende Lymphozyten
TNM: TNM-System zur Stadienbestimmung von Tumoren (T = Tumor, N = Nodus [Nodalstatus]; M = Metastasen)
VRB: Vinorelbin
1L: First-Line
2L: Second-Line
3L: Third-Line
 

Einleitung

Brustkrebspatientinnen haben in Abhängigkeit von Tumormasse und Tumorbiologie eine sehr unterschiedliche Prognose [1], [2]. Bei etwa 15% der Mammakarzinome liegen weder eine Expression des Östrogen-(ER-) und Progesteronrezeptors (PgR) (≤ 1%) noch eine Überexpression bzw. Amplifikation des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (HER) 2 vor [3]. Diese triple-negativen Mammakarzinome (TNBC: ER−, PgR−, HER2−) haben in der Regel eine aggressive Tumorbiologie, die mit einem hohen Rezidiv- und Metastasierungsrisiko einhergeht. Die meisten TNBC metastasieren nicht nur frühzeitig im Krankheitsverlauf, sondern entwickeln bevorzugt prognostisch ungünstige viszerale und ZNS-Metastasen [4], [5], [6].

Die Therapieoptionen für Patientinnen mit TNBC sind limitiert. Nach wie vor ist die Anthrazyklin- und/oder Taxan-basierte Chemotherapie sowohl für die neoadjuvante und adjuvante Behandlung als auch in der metastasierten Situation die Systemtherapie der Wahl [3], [7], [8]. Neue Perspektiven könnten sich aus den rasch wachsenden Erkenntnissen zur Pathogenese und Tumorbiologie des Mammakarzinoms insgesamt und des TNBC im Speziellen ergeben. Bereits die Pathogenese liefert Hinweise auf eine heterogene Entstehung. Es sind neben BRCA1 einige weitere Keimbahnvarianten entdeckt worden, welche die Entstehung eines TNBC begünstigen [9], [10], [11]. Auch das TNBC selbst ist auf molekularer Ebene eine sehr heterogene Erkrankung. Forschungsgruppen arbeiten daran, klinisch relevante molekulare Subgruppen des TNBC zu identifizieren. Ziel ist es, auf den molekularen Subtyp abgestimmte Therapien zu entwickeln [12], [13], [14], [15], [16].

Molekulare Subtypisierung des TNBC

Auf Basis der neuen molekularen Erkenntnisse wurde eine molekulare Subtypisierung des biologisch sehr heterogenen TNBC vorgenommen. Die Klassifikation von Lehmann et al. (sog. Vanderbuilt-Klassifikation bzw. Lehmann-Klassifikation) [13] unterscheidet mittels Genexpressionsanalysen 4 molekulare Subtypen – 2 Basal-like Subtypen (BL1, BL2), einen durch tumorinfiltrierende Lymphozyten und tumorassoziierte mesenchymale Zellen charakterisierten Subtyp (M) sowie einen luminalen, wahrscheinlich über die Androgenrezeptoren gesteuerten Typ (LAR). Mit etwa 35% ist der BL1 der häufigste molekulare TNBC-Subtyp, gefolgt vom M-Subtyp mit 25%, dem BL-2-Subtyp mit 22% und dem LAR-Subtyp mit 16%. Während TNBC im Allgemeinen vergleichsweise häufig bei prämenopausalen Frauen auftreten, sind Patientinnen mit LAR-TNBC bei Erstdiagnose im Mittel deutlich älter [12], [13].

Die molekularen TNBC-Subtypen unterscheiden sich nicht nur hinsichtlich ihrer Histopathologie und Genexpression, sondern auch hinsichtlich ihrer Tumorbiologie und Prognose sowie dem Ansprechen auf aktuelle Therapien. Auf die identische neoadjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen sprechen die BL1-TNBC mit der höchsten Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) von bis zu 50% an. Die pCR-Rate der anderen Subtypen liegt zum Teil deutlich niedriger [12], [13]. Dies ist insofern von Bedeutung, als die pCR-Rate ein Surrogatmarker für eine längere Überlebenszeit ist [17], [18], [19]. Die Autoren gehen davon aus, dass mittelfristig Genexpressionsanalysen und Multigentestungen im klinischen Alltag Bedeutung erlangen werden, um prätherapeutisch die heterogene Gruppe der TNBC auf molekularer Ebene besser zu klassifizieren und die Therapiestrategie daran auszurichten. Kontrollierte klinische Studien sind notwendig, um dies für die klinische Routine zu validieren.


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Therapeutische Perspektiven

Auf Basis der molekularen Subtypisierung des TNBC wird versucht, spezifische Zielstrukturen bzw. Signalwege medikamentös zu blockieren, welche für Zellproliferation, Invasion, Angiogenese und damit für das Überleben der Zellen verantwortlich sind [12], [13], [15], [16]:

  • Bei bis zu 25% der TNBC kommt es als Folge einer onkogenen Alteration zu einer Hyperaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalweges. Am häufigsten sind aktivierende PIK3CA-Alterationen [20], die insbesondere beim mesenchymalen (M) und dem LAR-Subtyp auftreten [12], [13]. AKT-Inhibitoren haben gute Effektivitätssignale bei Patientinnen mit einem AKT/PTEN-gestörten Signalweg gezeigt [21], [22].

  • Präklinische Untersuchungen weisen auf spezifische Alterationen im NOTCH-Signalweg hin, die beim TNBC eine Rolle spielen könnten. Betroffene Tumoren scheinen besonders sensitiv gegenüber Gamma-Secretase-Inhibitoren zu sein. Bislang existieren nur präklinische Daten. Aussagekräftige klinische Daten fehlen bisher [23], [24].

  • Die Hemmung des JAK2/STAT3-Signalweges ist für Patientinnen mit einem TNBC vom M- oder LAR-Subtyp eine mögliche Therapieoption. Eine erhöhte Aktivitätsrate dieses Signalweges wurde nach neoadjuvanter Chemotherapie beobachtet, was dafür spricht, dass rezidivierte Patientinnen mit TNBC und JAK2-Amplifikation von der Blockade dieses Signalweges profitieren könnten [25].

  • Auch überexprimierte Wachstumsfaktorrezeptoren kommen als spezifische Targets beim TNBC infrage. Bereits ältere Daten zeigen, dass die Blockade des epidermalen (EGF-) und des vaskulären endothelialen (VEGF-)Wachstumsfaktorrezeptors nur eine begrenzte Aktivität bei allerdings nicht selektierten Patientinnen mit TNBC erreicht [26], [27], [28]. Die Blockade des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) schien bei Nachweis einer FGFR-Amplifikation ein interessanter Ansatz zu sein, da die über den FGFR vermittelten Signale das Zellwachstum stimulieren und so das Überleben, die Migration und die Differenzierung von Tumorzellen fördern [29], [30]. Auch dieser Ansatz konnte bislang jedoch nicht bestätigt werden. Vielversprechend sind dagegen sog. „multitargeted Kinaseinhibitoren“, die sich derzeit bei allen Brustkrebs-Subtypen in der klinischen Entwicklung befinden.

  • Bei etwa 10 – 15% der TNBC werden Androgenrezeptoren (AR) exprimiert [31]. Die AR-Expression ist typisch für den LAR-Subtyp [12], [13]. Für diesen Subtyp könnte die antiandrogene Therapie ein sinnvoller Ansatz sein [32]. Ermutigende Ergebnisse liegen mit dem nicht steroidalen Androgensynthesehemmer TAK-700 [33] und aktuell mit dem Antiandrogen Enzalutamid [32] vor.

  • Ein vielversprechendes Target ist auch das Zelloberflächenprotein Trop-2, das bei verschiedenen epithelialen Tumoren überexprimiert ist, nicht aber im normalen Gewebe [34]. Die Überexpression des membranassoziierten Trop-2 geht beim Mammakarzinom mit einer ungünstigen Prognose einher [35]. In der klinischen Prüfung befindet sich ein Antikörper-Drug-Konjugat, das aus einem monoklonalen Antikörper gegen Trop-2 und einem aktiven Metaboliten von Irinotecan besteht und beim TNBC hoffnungsvolle Ergebnisse zeigt [36]. Derzeit befindet sich die Substanz in der klinischen Phase-III-Studienprüfung beim refraktären bzw. rezidivierten metastasierten TNBC [37].


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Therapieoptionen mit unmittelbarer klinischer Relevanz

Immuncheckpoint-Blockade im Fokus

Ein hoffnungsvolles neues Therapieprinzip mit bereits unmittelbarer klinischer Relevanz ist die Immunonkologie, die das Immunsystem nutzt, um Tumorzellen zu bekämpfen und zu eliminieren. Eine Schlüsselrolle haben hier die sog. Immuncheckpoints, über die sich das Immunsystem medikamentös modulieren lässt. Checkpoint-Inhibitoren, die bei verschiedenen Tumorerkrankungen bereits Therapiestandard sind, beeindrucken durch langanhaltende Remissionen [38].

Laut einer vor allem auf die Immunogenität abgestellten Klassifikation von Lehmann et al. [12], [13] sind etwa 20% der TNBC als immunogen zu klassifizieren und deutlich angereichert mit Immunzellmarkern. Vor dem Hintergrund – modulierend in das körpereigene Immunsystem einzugreifen – werden beim TNBC daher nur 3 Gruppen unterschieden: ein luminaler Subtyp mit Expression von Androgenrezeptoren (22%), ein TNBC vom „basal-like“-Typ mit nur geringer Immunantwort und tendenziell ungünstigem Mikromilieu (hoher Anteil an M2-ähnlichen Makrophagen; 45%) sowie ein „basal-like“ TNBC mit ausgeprägter Immunantwort und günstigem Mikromilieu (niedriger Anteil an M2-Makrophagen; 33%) [16]. Die 3 Gruppen können innerhalb eines TNBC gemeinsam auftreten [39].


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Tumorinfiltrierende Lymphozyten beim TNBC

Beim TNBC werden häufiger als bei anderen Subgruppen des Mammakarzinoms tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) nachgewiesen. Die TILs im TNBC-Gewebe sind assoziiert mit bestimmten Genexpressionsprofilen und Merkmalen wie z. B. der Expression von Programmed-Cell-Death-(PD-)1-Rezeptoren und deren Liganden PD-Ligand (L) 1 + 2, die für eine zielgerichtete zelluläre Immunantwort sprechen. Voraussetzung für eine zielgerichtete zelluläre Immunantwort ist ein tumorspezifisches Antigen, welches vom Immunsystem als „fremd“ erkannt wird [16]. TILs haben beim TNBC nicht nur eine prognostische, sondern auch prädiktive Bedeutung [40], [41], [42], [43].

Je höher der Anteil der TILs im Tumorgewebe und je höher die Immunogenität des Tumors, umso besser sprechen die Tumoren auf eine Chemotherapie an [44], [45]. Unter neoadjuvanter Chemotherapie beim frühen Mammakarzinom werden beispielsweise bei hohen TIL-Spiegeln (≥ 60%) pCR-Raten von 50% erreicht [46]. Unter Platin-basierter Chemotherapie ist diese Korrelation besonders deutlich [47].


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Erste klinische Daten zur Immuntherapie beim TNBC

Die German Breast Group (GBG) und die AGO Mamma (Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie, Studiengruppe Brust) haben bei Patientinnen mit frühem TNBC die randomisierte Phase-II-Studie GeparNuevo durchgeführt, in welcher der PD-L1-Inhibitor Durvalumab neoadjuvant mit einer Anthrazyklin-/Taxan-basierten Chemotherapie kombiniert wurde [48]. Die Patientinnen erhielten nab-Paclitaxel 125 mg/m2 pro Woche über 12 Wochen ± Durvalumab gefolgt von 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) 90/600 mg/m2, alle 14 Tage, ± Durvalumab. Die Patientinnen wiesen mehrheitlich eine ungünstige Tumorbiologie auf: Über 80% hatten ein schlecht differenziertes Karzinom, der mittlere Ki-67-Wert betrug 49%. Die ersten Ergebnisse zeigen eine höhere pCR-Rate (ypT0 ypN0) von 53,4% im Durvalumab-Arm versus 44,2% im Placeboarm (adjustierte OR 1,53; p = 0,182). Besonders hoch waren die pCR-Raten mit Durvalumab bei den jungen Patientinnen (< 40 Jahre: pCR 69,2 vs. 42,9%), ab Tumorstadium IIA (pCR: 55,8 vs. 38,6%) sowie bei Gabe von Durvalumab vorab als Induktions-Monotherapie über 14 Tage (sog. Window-Kohorte: pCR 61,0 vs. 41,4%). Es fand sich aber keine Assoziation mit dem Umfang der TILs im Tumorgewebe. Weitere Studien zur Evaluation dieser Kombination sind geplant.

Bereits unmittelbare klinische Relevanz hat die Kombination Atezolizumab plus nab-Paclitaxel beim metastasierten TNBC, die in der randomisierten Phase-III-Studie IMpassion 130 signifikante Wirksamkeitsvorteile in der First-Line-Situation erreicht hat [49], [50]. Die ersten Ergebnisse wurden auf dem europäischen Krebskongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2018 [49] sowie auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2018 [50] vorgestellt. Die Kombination nab-Paclitaxel plus Atezolizumab erreichte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,9 Monaten gegenüber der Monotherapie mit nab-Paclitaxel ein signifikant längeres medianes PFS für die Intention-to-treat-(ITT-)Population (7,2 vs. 5,5 Monate; HR 0,80; p = 0,0025). Der Effekt wurde aber ausschließlich getriggert durch die Patientinnen mit einer PD-L1-Expression auf den das Tumorgewebe infiltrierenden Immunzellen (IC; PD-L1 IC+ ≥ 1%). Die Patientinnen mit PD-L1 IC+ blieben median 2,5 Monate länger ohne Progression (medianes PFS: 7,5 vs. 5,0 Monate; HR 0,62; p < 0,001). Die noch nicht finale Auswertung zum Gesamtüberleben zeigt zudem für diese Subgruppe mit metastasiertem PD-L1 IC+ TNBC einen klinisch bedeutsamen Überlebensvorteil von median 9,5 Monaten (25,0 vs. 15,5 Monate; HR 0,62). In den USA hat die FDA (Food and Drug Administration) die Kombination nab-Paclitaxel plus Atezolizumab Anfang des Jahres als First-Line-Therapie beim metastasierten PD-L1 IC+ TNBC zugelassen. In Europa wird die Zulassung Ende 2019 erwartet.


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Bedeutung des Breast-Cancer-Gene-(BRCA-)Mutationsstatus

Beim TNBC besteht, speziell bei jüngeren Patientinnen, eine erhöhte Inzidenz für eine BRCA-Mutation. Bei 15 – 20% der unselektierten TNBC liegt eine BRCA-Keimbahnmutation (gBRCA-mt) vor [51], [52], [53]. TNBC ohne gBRCA-Mutation weisen zu einem beträchtlichen Anteil somatische Mutationen im homologen Rekombinations-(HR-)Signalweg auf, die einen dem BRCA-mutierten TNBC sehr ähnlichen Phänotyp generieren, eine sog. BRCAness [54]. Beide Phänotypen gehen mit einer erhöhten Sensitivität für zytotoxische Substanzen einher [51], [53], [55], [56].

Im klinischen Alltag hat der Nachweis einer BRCA-Mutation derzeit für die Primärtherapie des frühen TNBCs keinen prädiktiven Wert, wohl aber eine prognostische Bedeutung. Eine Studie aus England [57] zeigt, dass Patientinnen mit TNBC und BRCA-Mutation eine bessere Prognose haben als BRCA-Wildtyp-(wt-)Patientinnen. Die Autoren erklären das mit der höheren Immunogenität dieser Tumoren und das dadurch bedingte bessere Ansprechen auf die Chemotherapie. Therapeutisch hat dies derzeit keine Konsequenzen beim frühen TNBC: Die Patientinnen erhalten unabhängig vom BRCA-Status eine Standard-Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Taxanen. In der Neoadjuvanz erhöht die Hinzunahme von Carboplatin die pCR-Rate [51], [53]. Der Einsatz von Carboplatin gilt hier unabhängig vom BRCA-Status als Option bei zusätzlich erhöhtem Risiko, wie z. B. bei Lymphknotenbefall [3].

In der metastasierten Situation zeigen Studiendaten, dass Patientinnen mit gBRCA-Mutation unter Carboplatin-basierter Behandlung eine höhere Ansprechwahrscheinlichkeit haben als unter Docetaxel [58]. Zudem sind im metastasierten Setting Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase-(PARP-)Inhibitoren eine in 2 randomisierten Studien validierte Option für Patientinnen mit Funktionsstörungen der BRCA1/2-Proteine und damit einhergehend einer HR-Defizienz [59], [60], [61]. Dies führt zur Aktivierung alternativer DNA-Reparaturwege, die über die PARP-Enzyme reguliert werden. Durch PARP-Inhibition lässt sich das verhindern. Die Tumorzellen gehen in die Apoptose. Für die Primärtherapie liegen allerdings bisher noch keine positiven Studiendaten vor. Die Kombination mit Veliparib, dem PARP-Inhibitor mit der wohl geringsten PARP-Trapping-Aktivität, erzielte keine höhere pCR-Rate als die Kombination mit einem Platinsalz [62]. Die Testung auf eine BRCA-Mutation hat nach Zulassung des ersten PARP-Inhibitors unmittelbare therapeutische Relevanz.


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TNBC: Vorgehen im klinischen Alltag

Diagnostische Abklärung und Staging

Im Rahmen der Primärdiagnostik – vorzugsweise bereits an der Stanzbiopsie – werden der Östrogen-(ER-) und Progesteron-(PgR-)Rezeptorstatus sowie der HER2-Status bestimmt. Zusätzlich sollte der Proliferationsmarker Ki-67 immunhistochemisch bestimmt werden. Ein hoher Ki-67-Wert steht für eine hohe Proliferationsaktivität. Er ist insofern ein Prädiktor für eine Chemosensitivität und ein eher gutes Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie und weist primär nicht auf eine schlechte Prognose hin [63]. Zudem kann der Ki-67-Wert auch beim TNBC sinnvolle Informationen zur Aggressivität der Erkrankung und zum zugrunde liegenden Risiko liefern. Da die Ki-67-Bestimmung nach wie vor nicht ausreichend standardisiert und damit nur ungenügend reproduzierbar ist, fordert die S3-Leitlinie bestimmte Rahmenbedingungen für die Ki-67-Bestimmung [7].

Weitere Prädiktoren für ein Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie sind der Nachweis von TILs sowie beim TNBC der Nachweis einer gBRCA-Mutation [6], [12], [16], [44], [46]. Eine Chemotherapie-Indikation besteht derzeit grundsätzlich ab einem T1b/c-Karzinom oder bei Lymphknotenbefall. Die Indikation ist umso weicher, je älter und komorbider eine Patientin ist und umso eher es sich um einen nicht aggressiven TNBC-Subtyp handelt.

Aufgrund des erhöhten frühzeitigen Metastasierungsrisiko empfiehlt sich bereits im Rahmen der Erstdiagnose des TNBCs ein Staging mittels CT-Thorax/Abdomen und Skelettszintigrafie – unabhängig davon, ob eine klinische Symptomatik vorliegt oder nicht [7].


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Diagnostik im weiteren Krankheitsverlauf

Bei Verdacht auf ein lokales bzw. lokoregionales Rezidiv müssen eine histologische Abklärung und ein Staging mit einem kontrastverstärkten CT-Thorax/Abdomen/Becken sowie einem Knochenszintigramm erfolgen [7]. Im metastasierten Stadium sollten anhand einer Biopsie von Metastastengewebe erneut Hormonrezeptor- und HER2-Status sowie ggfs. Ki-67 bestimmt werden. Auch hier umfasst das Staging CT-Thorax/Abdomen/Becken sowie eine Skelettszintigrafie [3] (siehe auch [Abb. 1]). Ist der gBRCA-Status nicht bekannt, sollte der BRCA-Status des Tumors bestimmt werden; der erste PARP-Inhibitor für die metastasierte Situation ist seit April diesen Jahres zugelassen [60].

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Abb. 1 Mögliches Behandlungsschema für die Behandlung des frühen TNBC (mod. nach: [3], [7]).

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TNBC: Therapieoptionen nach Erstdiagnose

Die Behandlung von Brustkrebspatientinnen in Deutschland orientiert sich an der S3-Leitlinie [7] sowie den jährlich aktualisierten Therapieempfehlungen der AGO-Kommission „Mamma“ [3] ([Abb. 1] und [2]). Danach ist die Standard-Chemotherapie beim frühen, nicht fernmetastasierten TNBC derzeit Anthrazyklin-/Taxan-basiert und wird vorzugsweise neoadjuvant verabreicht (AGO-Empfehlung: 1a A ++) [3]. Sie sollte über 18 – 24 Wochen gegeben werden. Die etablierten Anthrazyklin-/Taxan-basierten Regime sind in der aktuellen AGO-Empfehlung genannt, darunter auch die Option der dosisdichten Gabe (alle 14 Tage) für Patientinnen mit Lymphknotenbefall [64], [65]. Paclitaxel sollte beim TNBC wöchentlich verabreicht werden [66], [67].

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Abb. 2 Mögliches Behandlungsschema für die Behandlung des metastasierten TNBC (mod. nach: [3], [7]).

Die Empfehlung zur dosisdichten/dosisintensivierten Gabe der Anthrazyklin-/Taxan-basierten Chemotherapie bei erhöhtem Risiko basiert auf einer Metaanalyse der „Early Breast Cancer Trialistsʼ Collaborative Group“ (EBCTCG) [64] sowie auf den 10-Jahres-Daten der ETC-Studie [65]. Letztere hat einen medianen Überlebensvorteil zugunsten der adjuvanten dosisdichten/dosisintensivierten Anthrazyklin-/Taxan-basierten Chemotherapie gezeigt bei Patientinnen mit mehr als 3 befallenen axillären Lymphknoten im Vergleich zur Standardtherapie mit Epirubicin/Cyclophosphamid-(EC-)Paclitaxel, die nur alle 3 Wochen verabreicht wurde [65].


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Hinzunahme von Carboplatin?

Basierend auf den Daten der GeparSixto- [68] und der CALGB 40603-Studie [69] ist laut AGO Mamma auch die Hinzunahme von Carboplatin zur Anthrazyklin-/Taxan-basierten neoadjuvanten Therapie eine Option beim TNBC [3]. In beiden Studien erhöhte die Hinzunahme von Carboplatin zur Anthrazyklin-/Taxan-basierten Chemotherapie die pCR-Rate in Brust und Axilla signifikant (GeparSixto [ypT0 ypN0]: 53,2 vs. 36,9%; p = 0,005; CALGB 40603 [ypT0/is ypN0]: 54 vs. 41%; p = 0,0029). Die höhere pCR-Rate übersetzte sich jedoch nur in der GeparSixto-Studie in eine signifikant höhere krankheitsfreie Überlebensrate (DFS) nach 3 Jahren für die TNBC-Patientinnen (86,1 vs. 75,8%; HR 0,56; p = 0,0244) [68].

Ob die Hinzunahme von Platin auch im Rahmen eines dosisdichten/dosisintensivierten Regimes prognostische Vorteile für die TNBC-Patientinnen bringt, ist derzeit unklar. In der neoadjuvanten GeparOcto-Studie [70] wurden TNBC-Patientinnen entweder mit einer dosisdichten Platin-haltigen Therapie in Kombination mit Anthrazyklinen und Taxanen oder mit dem dosisdichten/dosisintensivierten ETC-Regime behandelt. Für die TNBC-Patientinnen zeigte sich keine höhere pCR für das Platin-haltige Regime bei insgesamt günstigerem Nebenwirkungsspektrum unter platinfreier Behandlung.


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Neoadjuvantes Konzept zu favorisieren

Ein wichtiger Vorteil des neoadjuvanten Therapieansatzes ist die Möglichkeit der In-vivo-Chemosensitivitätstestung, die nach dem ersten Interimsansprechen oder auch im post-neoadjuvanten Setting eine Individualisierung der Therapie ermöglicht [3], [71], [72], [73]. Bei schlechtem Ansprechen (keine pCR) unter neoadjuvanter Chemotherapie kann vor dem Hintergrund der CREATE X-Studie [74], [75] nach der Operation in der Adjuvanz (postneoadjuvant) auf ein nicht kreuzresistentes Regime gewechselt werden. Diese Option besteht nicht bei primärer Operation mit nachfolgender adjuvanter Chemotherapie. Eine Progression unter neoadjuvanter Chemotherapie ist extrem selten. In der GeparSepto-Studie lag die Rate bei < 2% [76]. In diesem Fall wird die neoadjuvante Chemotherapie in der Regel abgebrochen und sofort operiert. Postoperativ sollte eine adjuvante Chemotherapie mit einem nicht kreuzresistenten Regime diskutiert werden [3].


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Therapieverlauf am Beispiel einer Patientin mit TNBC

Der Therapieverlauf und die derzeit möglichen Therapieoptionen beim TNBC werden am Beispiel einer fiktiven Patientin dargestellt und diskutiert: Die bei Erstdiagnose 42 Jahre alte, prämenopausale Patientin hat ein histologisch gesichertes, schlecht differenziertes, invasives triple-negatives Mammakarzinom ohne Nachweis von Fernmetastasen (cT2 [2,5 cm] cN0 cM0, ER−, PgR− HER2−, G3, Ki-67 60%). Sie erhält vor dem Hintergrund der aktuellen Empfehlungen [3], [7] eine neoadjuante Chemotherapie. Das junge Alter der Patientin und die Diagnose TNBC plus G3-Tumor und hoher Ki-67-Wert (> 20%) stehen für ein erhöhtes Risiko, weshalb die Patientin eine dosisdichte Anthrazyklin-basierte Therapie mit zunächst 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) alle 14 Tage erhält.

Da das junge Alter und die Diagnose „TNBC“ auf eine mögliche gBRCA-Mutation hinweisen, besteht auch nach den Kriterien des „Deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs“ die Indikation für eine genetische Beratung und Testung [3], [7]. Diese erfolgt parallel zur neoadjuvanten Chemotherapie (Fast-Track-Verfahren). Im vorliegenden Fall ergibt die Testung eine gBRCA1-Mutation. Zudem zeigt der Tumor nach 4 Therapiezyklen bei der 1. Sonografiekontrolle ein ungenügendes Ansprechen (< PR nach RECIST v1.1) auf die Anthrazyklin-basierte neoadjuvante Chemotherapie.

Standard ist ein neoadjuvantes Konzept

In Absprache mit der Patientin wird das neoadjuvante Therapieregime intensiviert. Durch den zusätzlichen Einsatz von Carboplatin zum Taxan lässt sich die pCR-Rate beim TNBC signifikant erhöhen [62], [67], [68], [77], [78]. Das zeigt aktuell unter anderem die randomisierte Phase-III-Studie BrighTNess bei Patientinnen mit TNBC [62]. Hier erhöhte die neoadjuvante Zugabe von Carboplatin zu Paclitaxel gefolgt von 4 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) die pCR-Rate statistisch signifikant gegenüber der Paclitaxel-Monotherapie gefolgt von AC (pCR: 58 vs. 31%; p < 0,0001). Keinen zusätzlichen Vorteil brachte die zusätzliche neoadjuvante Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Veliparib.


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Bedeutung des BRCA-Status

Unklar ist derzeit die therapeutische Bedeutung des BRCA-Status. In der GeparSixto-Studie [51], [77] profitierten speziell Patientinnen ohne BRCA-Mutation unter Carboplatin von einer höheren pCR-Rate (pCR: ypT0/is ypN0). Patientinnen mit BRCA-Mutation hatten wahrscheinlich aufgrund der insgesamt höheren Chemosensitivität keinen Vorteil, aber auch keinen Nachteil von Carboplatin [77]. Die höhere pCR-Rate hat sich für die Gesamtheit der TNBC-Patientinnen – unabhängig vom BRCA1/2-Status – in ein längeres krankheitsfreies Überleben (DFS) übertragen (p < 0,001) [51]. Zudem wurde in der GeparSixto-Studie auch der zusätzliche Einsatz von Bevacizumab untersucht. Die Angiogenesehemmung wird bei Nachweis einer BRCA-Mutation ebenfalls als Therapieoption diskutiert [53]. Noch ist nicht ganz klar definiert, welche Patientinnen mit TNBC durch den Einsatz von Platin einen Vorteil haben, da die positive Korrelation zwischen pCR und DFS in anderen Studien nicht gezeigt werden konnte [69].

Unbestritten ist jedoch, dass die pCR ein prognostisch günstiger Faktor ist. Speziell bei erhöhtem Risiko ist daher der neoadjuvante Einsatz von Platin – unabhängig vom BRCA-Status – in Erwägung zu ziehen. Dennoch muss die prognostische Rolle des BRCA-Status im neoadjuvanten Setting weiter validiert werden: Während eine Studie aus Erlangen [79] die Ergebnisse der GeparSixto-Studie [51] untermauert, wonach die pCR-Rate unabhängig vom BRCA-Status der wichtigste Prädiktor für ein langes krankheitsfreies und Gesamtüberleben ist, konnte dies in anderen Untersuchungen nicht eindeutig gezeigt werden. Trotz hoher Chemosensitivität und erhöhter pCR-Rate im Vergleich zu den BRCA-Wildtyp-Patientinnen schlug sich dies bei den pCR-Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation nicht in einem prognostischen Vorteil nieder [53], [80].


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Stellenwert von nab-Paclitaxel im neoadjuvanten Setting

Auch das Albumin-gebundene nab-Paclitaxel zeigt im neoadjuvanten Setting eine hohe Wirksamkeit. In der GeparSepto-Studie [18], [76] wurde der neoadjuvante Einsatz von 4 Zyklen nab-Paclitaxel mit 4 Zyklen konventionellem Paclitaxel, jeweils gefolgt von 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (EC), verglichen. Nab-Paclitaxel erhöhte die pCR-Rate der TNBC-Patientinnen statistisch signifikant (p > 0,001). Nach 4 Jahren waren im nab-Paclitaxel-Arm absolut noch 10% mehr Patientinnen krankheitsfrei (78,7 vs. 68,6%; HR 0,66, p = 0,0694) [76].

Die randomisierte Phase-II-Studie ADAPT-TN der WSG (Westdeutsche Studiengruppe) [81] zeigt, dass sich nab-Paclitaxel neoadjuvant gut mit Carboplatin kombinieren lässt. In die Studie wurden insgesamt 336 Patientinnen mit frühem TNBC (ER/PgR < 1%; HER2−; cT1c-4c, cN0/+) randomisiert und über nur 12 Wochen neoadjuvant mit nab-Paclitaxel/Carboplatin versus nab-Paclitaxel/Gemcitabin behandelt. Im Carboplatin-haltigen Arm lag die pCR-Rate nach zwölf Wochen deutlich höher als im Vergleichsarm (ypT0/is ypN0: 45,9% vs. 28,7%; p = 0,002; OR 2,11; tpCR [ypT0/ypN0]: 54,2% vs. 25,8%; p < 0,001) [81]. Zudem wurde die pCR-Rate als prognostischer Faktor beim TNBC bestätigt. Die Daten deuten darauf hin, dass die nur 12-wöchige neoadjuvante Behandlung mit nab-Paclitaxel/Carboplatin ein mögliches Konzept ist, die neoadjuvante Chemotherapie zu deeskalieren. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten betrug die prognostizierte 3-Jahres-Überlebensrate 92,2% im nab-Paclitaxel/Carboplatin-Arm versus 84,7% im Vergleichsarm (p = 0,08) [82].

Vor dem Hintergrund dieser Daten sieht die AGO Mamma auch im neoadjuvanten Einsatz von nab-Paclitaxel – trotz fehlender Zulassung – eine Therapieoption beim TNBC [3]. Im vorliegenden Fall erhält die Patientin neoadjuvant Carboplatin in Kombination mit konventionellem Paclitaxel. Auch der Einsatz von nab-Paclitaxel wäre bei entsprechender Begründung möglich und gerechtfertigt gewesen.


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Vorgehen nach neoadjuvanter Chemotherapie

Der operative Eingriff nach neoadjuvanter Chemotherapie sowie die postoperative Bestrahlung bzw. (post-neo-)adjuvante Systemtherapie erfolgen jeweils entsprechend der nationalen und internationalen Leitlinien und Empfehlungen [3], [7], [83], [84], [85]. Wenn immer möglich, sollte die Patientin nach NACT brusterhaltend operiert werden und eine Sentinel-Lymphknoten-Dissektion erhalten. Die Indikation für eine Mastektomie und eine axilläre Lymphonodektomie ist den Leitlinien zu entnehmen [3]. Sie unterscheidet sich nicht für Patientinnen mit TNBC bzw. keinem TNBC. Eine postoperative Chemotherapie ist eine Option bei erhöhtem Rezidivrisiko, z. B. einem invasiven Tumorrest in Brust und/oder Axilla nach NACT [3], [7]. Gegebenenfalls ist beim TNBC die adjuvante Weiterbehandlung mit nicht kreuzresistenten Substanzen eine Option, wie z. B. Capecitabin, entsprechend der CREATE-X-Studie [74], [75].

Im Fall unserer fiktiven Patientin erfolgt aufgrund der vorliegenden gBRCA1-Mutation und nach entsprechender Aufklärung und Einwilligung der Patientin – entsprechend S3-Leitlinie [7] und AGO-Empfehlung [3] – eine ipsilaterale Ablatio plus Sentinel-Node-Dissektion (SND) plus eine kontralaterale prophylaktische Mastektomie. Der Sentinel-Lymphknoten ist unauffällig. In der Brust zeigt sich jedoch nach neoadjuvanter Chemotherapie ein invasiver Tumorrest von 3 mm. Die histologische Untersuchung desselben bestätigt ein TNBC. Eine Indikation für eine adjuvante Bestrahlung besteht nicht, da kein Lymphknotenbefall vorliegt, die Patientin mastektomiert wurde (R0) und keine prognostisch relevanten zusätzlichen Risikofaktoren bestehen. Im Rahmen der systemischen adjuvanten Behandlung erhält die Patientin jetzt 6 Zyklen Capecitabin – entsprechend der AGO-Empfehlung [3] und in Anlehnung an die CREATE X-Studie [74].

Wird eine Patientin entgegen der favorisierten Empfehlung der AGO-Kommission Mamma nicht neoadjuvant behandelt, sondern primär operiert, besteht postoperativ eine Indikation für eine adjuvante Anthrazyklin-/Taxan-basierte Chemotherapie, die im vorliegenden Fall angesichts der Risikokonstellation (junges Alter, TNBC) dosisdicht gegeben worden wäre [3], [7]. An dieser Stelle sei noch einmal betont, dass bei primärer Operation plus adjuvanter Chemotherapie die Option der „In-vivo“-Chemosensitivitätstestung entfällt. Im vorliegenden Fall hätte die Patientin nach derzeitigem Kenntnisstand möglicherweise eine suboptimale adjuvante Systemtherapie erhalten.


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Isoliertes lokoregionäres Rezidiv

Entwickelt die Patientin ein isoliertes lokoregionäres Rezidiv, besteht weiterhin eine kurative Chance. Sie wird daher analog einer Ersterkrankung – aber unter Berücksichtigung der Vortherapie – in kurativer Intention behandelt. Bei gutem Ansprechen auf die vorangegangene Anthrazyklin-/Taxan-basierte Systemtherapie und einem krankheitsfreien Intervall (DFI) von über einem Jahr (DFI > 1 Jahr) besteht erneut eine Indikation für eine Taxan-basierte Chemotherapie. Auf den Einsatz freier Anthrazykline sollte wegen des Risikos der langfristigen kardialen Schädigung verzichtet werden. Bei kurzem DFI (< 1 Jahr) wird ein zur Vortherapie nicht kreuzresistentes Regime empfohlen [3].

Die Empfehlung zur erneuten Chemotherapie basiert unter anderem auf den Ergebnissen der CALOR-Studie [86], die nach einem medianen Follow-up von 10 Jahren gezeigt hat, dass Patientinnen mit einem HR-negativen Mammakarzinom einen Vorteil beim Gesamtüberleben (HR 0,48) und dem brustkrebsspezifischen Überleben (HR 0,29; Interaktions-p-Wert = 0,034) haben, wenn sie im Fall eines isolierten lokoregionären Rezidivs zusätzlich zur Operation eine Chemotherapie erhalten. Keine Indikation besteht derzeit in der Situation des isolierten lokoregionären Rezidivs für den Einsatz eines PARP-Inhibitors oder eines PD(L)1-Inhibitors. Beide Optionen sind der metastasierten Situation vorbehalten.


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Metastasiertes TNBC im Fokus

In der metastasierten Situation ist derzeit eine Heilung in der Regel nicht mehr möglich. Neben der gegen den Tumor gerichteten onkologischen Systemtherapie sind zusätzliche Interventionen zu beachten ([Abb. 2]). Dazu gehören supportive Maßnahmen, der Einsatz von Bisphosphonaten bzw. einem Receptor Activator of NF-kB-(RANK-)Liganden bei Knochenmetastasen oder ossären Komplikationen sowie lokale operative bzw. strahlentherapeutische Maßnahmen bei ausgeprägter Symptomatik oder drohenden lokalen Komplikationen [3], [7]. Wichtig ist, dass eine lokoregionäre Therapie nur bei lokalen Problemen indiziert ist. So lange einzelne Metastasen keine unmittelbare Bedrohung für die Patientin darstellen, ändert die lokale Behandlung einzelner Metastasen den Krankheitsverlauf nicht substanziell [87]. Die Definition, wann noch eine sog. limitierte Metastasierung vorliegt, bei der ein aggressiveres therapeutisches Vorgehen gerechtfertigt sein könnte, ist derzeit nicht genau definiert. Die Indikation für ein aggressives multimodales Vorgehen bei limitierter Metastasierung erfordert die interdisziplinäre Diskussion im Tumorboard unter Einbeziehung der aufgeklärten Patientin.

Metastasen sollten erneut gestanzt werden, um molekulare Veränderungen zum Primärtumor zu erkennen und bei der Behandlung zu berücksichtigen [3], [7]. Die Metastasenbiopsie ist erforderlich, um die etablierten Faktoren (HR-Status, HER2-Status, Ki-67), die für die Therapieentscheidung relevant sind, zu bestimmen. Zusätzlich müssen die (neo-)adjuvante Vortherapie, Ansprechdauer auf die Vorbehandlung, Metastasenlokalisation, Symptomatik und Allgemeinzustand sowie der Wunsch der Patientin in die weiteren Therapieentscheidungen einfließen. Liegt noch keine gBRCA-Mutationstestung vor, sollte diese auf jeden Fall in der metastasierten Situation des TNBC vorgenommen werden, da mit den PARP-Inhibitoren eine wirksame neue Therapieoption für Patientinnen mit gBRCA-mutiertem TNBC zur Verfügung steht [3].


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First-Line-Therapie im metastasierten Stadium

Standard ist in der metastasierten Situation eine zytostatische Monotherapie. Kombinationen mit Bevacizumab oder einer 2. zytostatischen Substanz sind primär bei hohem Remissionsdruck bzw. kurzem krankheitsfreien Intervall (DFI < 12 Monate) nach neoadjuvanter Vortherapie indiziert. Hoher Remissionsdruck wird von der ESMO als „viszerale Krise“ definiert [85]. Die AGO-Kommission Mamma spricht von „drohendem Organausfall“ [3].

Etablierte Monotherapien für die First-Line-Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem TNBC sind laut AGO-Empfehlung Anthrazykline und Taxane [3]. Voraussetzung ist, dass die Patientin im Rahmen der Vortherapie noch kein Anthrazyklin und/oder Taxan erhalten hat, oder aber bei akzeptabler Verträglichkeit mindestens 1 Jahr ohne Therapie war [3]. Besteht die Indikation für eine Taxan-basierte First-Line-Therapie, ist der Einsatz von nab-Paclitaxel eine zu favorisierende Option. Nab-Paclitaxel erreicht beim TNBC gute Ansprechraten, die höher liegen als unter konventionellem Paclitaxel [76]. Bei hohem Remissionsdruck lässt sich nab-Paclitaxel mit Bevacizumab und/oder Carboplatin kombinieren [88], [89], [90], [91]. In der tnAcity-Studie [91] verlängerte die First-Line-Behandlung mit nab-Paclitaxel/Carboplatin das mediane PFS der Patientinnen mit metastasiertem TNBC signifikant gegenüber Gemcitabin/Carboplatin (8,3 vs. 6,0 Monate; HR 0,58; p = 0,02) und auch gegenüber nab-Paclitaxel/Gemcitabin (8,3 vs. 5,5 Monate; HR 0,59; p = 0,02). Nab-Paclitaxel ist derzeit aber nur als Monotherapie beim vorbehandelten metastasierten Mammakarzinom zugelassen [92].


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Vielversprechende neue First-Line-Option

Eine vielversprechende neue First-Line-Option ist die Kombination aus nab-Paclitaxel plus Atezolizumab, die derzeit allerdings noch nicht zugelassen ist. Bei insgesamt guter Verträglichkeit verstärkt der PD-L1-Inhibitor die Wirksamkeit von nab-Paclitaxel. In der randomisierten Phase-III-Studie IMpassion130 [49] konnten durch die zusätzliche Gabe von Atezolizumab bei Patientinnen mit Nachweis einer Expression von PD-L1 an den tumorinfiltrierenden Lymphozyten (PD-L1 IC+ ≥ 1%) das mediane PFS um 2,5 Monate (HR 0,62; p < 0,001) und die mediane Gesamtüberlebenszeit um 9,5 Monate (HR 0,62) verlängert werden. Die Autoren sehen in der Kombination nab-Paclitaxel plus Atezolizumab eine effektive First-Line-Therapie und neue Standardtherapie-Option beim PD-L1-IC+ metastasierten TNBC [49]. Wichtig ist, dass PD-L1 beim TNBC fast ausschließlich auf den Immunzellen und nicht auf den Tumorzellen exprimiert wird. So weisen nur knapp 10% der Tumorzellen eine PD-L1-Expression auf. Da diese Tumoren in der Regel auch eine PD-L1-Expression auf den Immunzellen zeigen, hat die PD-L1-Testung auf den Tumorzellen derzeit beim TNBC keine klinische Relevanz [50].

Die Subgruppenanalysen bestätigen die PD-L1-Expression auf den Immunzellen (PD-L1 IC+: PD-L1Expression ≥ 1% auf den Immunzellen) als prädiktiven Marker für einen PFS- bzw. Gesamtüberlebensvorteil unter nab-Paclitaxel plus Atezolizumab gegenüber der alleinigen Chemotherapie [50]. Auch mit Blick auf weitere Biomarker wie die CD8-Expression (CD8+), den Nachweis von TILs im Stroma oder den BRCA-Status erwies sich die PD-L1-Expression auf den Immunzellen als überlegener Prädiktor. Bei Patientinnen mit PD-L1 IC+ metastasiertem TNBC hat der BRCA-Status keine Relevanz für die Indikationsstellung einer Therapie mit nab-Paclitaxel plus Atezolizumab [50]. Die Autoren empfehlen für Patientinnen mit neu diagnostiziertem metastasiertem oder inoperabel lokal fortgeschrittenem TNBC routinemäßige eine PD-L1-Testung an den Immunzellen vorzunehmen, um ggf. den Einsatz von nab-Paclitaxel plus Atezolizumab in Erwägung ziehen zu können.


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Kurzes Ansprechen nach (neo-)adjuvanter Therapie

Bei nur kurzem DFI nach (neo)adjuvanter Therapie – das heißt einer Progression innerhalb der ersten 12 Monate – besteht in der Regel ebenfalls ein erhöhter Remissionsdruck, der den Einsatz einer Kombinationstherapie rechtfertigt. Wurde noch kein Platin gegeben, ist der Einsatz von Gemcitabin/Platin (Cisplatin oder Carboplatin) eine First-Line-Option. Besteht keine Indikation für eine Kombinationstherapie, bietet sich auch hier eine systemische Monotherapie an – wahlweise mit Platin, Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin [3]. Wurde noch kein Platin gegeben, wäre spätestens in der Second-Line-Situation an eine Carboplatin-haltige Mono- oder Kombinationstherapie zu denken.

Im Fall der fiktiven Patientin werden 1 Jahr nach der letzten adjuvanten Capecitabin-Dosis mehr als 5 Lebermetastasen im Sinne einer disseminierten Lebermetastasierung diagnostiziert. Die Leberfunktion ist nicht eingeschränkt (Transaminasenerhöhung Grad 1). Die Stanze der Metastasen bestätigt erneut ein TNBC. Auch, weil die Chemosensitivitätstestung im neoadjuvanten Setting kein gutes Ansprechen auf die dosisdichte Anthrazyklin-basierte Kombinationstherapie gezeigt hat, kommt eine erneute Anthrazyklin-basierte First-Line-Therapie nicht infrage.

Die First-Line-Behandlung mit einer Taxan-Monotherapie ist eine valide Therapieoption. Da die Patientin neoadjuvant bereits konventionelles Paclitaxel erhalten hat, bietet sich der Einsatz von nab-Paclitaxel an. Angesichts der aktuellen Daten der IMpassion130-Studie [49] ist der Einsatz der Kombination nab-Paclitaxel plus Atezolizumab eine interessante Alternative zur Monotherapie mit nab-Paclitaxel bei PD-L1-IC-Expression im Tumorgewebe. Bei der fiktiven Patientin exprimieren die TILs PD-L1 (> 5%). In Absprache mit der aufgeklärten Patientin (Hinweis auf Datenlage und „off-label“-Einsatz) wird sie daher First-Line mit nab-Paclitaxel plus Atezolizumab behandelt. Das TNBC spricht zunächst auf die Behandlung an. Nach 7 Monaten zeigt sich jedoch eine Progression der Lebermetastasen. Zusätzlich werden neu hinzugekommene Knochenmetastasen diagnostiziert, die mit einer Frakturgefahr im Bereich der Lendenwirbelsäule einhergehen.


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Second-Line-Therapie des metastasierten TNBCs

Bei Progression auf die First-Line-Therapie kommen laut S3-Leitlinie und AGO „Mamma“ in Abhängigkeit vom Remissionsdruck und der Vorbehandlung weitere zytostatische Monotherapien infrage [3], [7]. Für Patientinnen mit gBRCA-mutiertem metastasiertem TNBC steht zudem mit den PARP-Inhibitoren eine neue Substanzklasse zur Verfügung, die sich aufgrund der Datenlage als Therapie der Wahl etablieren dürfte. Seit April diesen Jahres ist Olaparib für das gBRCA-mutierte, HER2− lokal fortgeschrittene oder metastasierte Mammakarzinom zugelassen. Sowohl die OlympiAD- [60] als auch die EMBRACA-Studie [61] haben gezeigt, dass die PARP-Inhibition in dieser Situation eine zu favorisierende Therapieoption ist. Die AGO-Kommission Mamma empfiehlt nach Anthrazyklin- und Taxan-Behandlung den PARP-Inhibitor Olaparib als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem HER2-negativem Mammakarzinom und gBRCA1/2-Mutation (1b B +) [3]. Eine Alternative zu Olaparib bei Nachweis einer gBRCA-Mutation ist laut AGO Mamma eine Monotherapie mit Carboplatin bei Platin-naiven Patientinnen [3], [59].


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Therapieverlauf ab der 2. Therapielinie

Die fiktive Patientin erhält eine knochenprotektive bzw. knochenstabilisierende Behandlung mit einem Bisphosphonat und wird aufgrund der nachgewiesenen gBRCA-Mutation entsprechend der Empfehlung der AGO Mamma mit dem PARP-Inhibitor Olaparib weiterbehandelt. Sie spricht auf die Monotherapie mit Olaparib an und bleibt 8 Monate ohne Progression. Die erneute Metastasenbiopsie bestätigte weiterhin ein TNBC.

Bei erneuter Progression stehen für diese Patientin weitere Therapielinien für das metastasierten TNBC zur Verfügung, wie z. B. Eribulin, Vinorelbin, Gemcitabin, Mitomycin-C plus 5-Fluorouracil (5-FU) oder auch eine metronomische Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Methotrexat. Wenn immer möglich, sollten Patientinnen mit TNBC im Rahmen klinischer Studien behandelt werden, um für diese Erkrankung – mit bis dato sehr eingeschränkter Prognose – rasch neue Therapieoptionen anbieten zu können [3].


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Ausblick

Mit der PARP-Inhibition und der Immunonkologie stehen neue vielversprechende Therapieoptionen für die Behandlung des TNBC zur Verfügung, die weiter validiert werden. In der IMpassion132-Studie [93] beispielsweise wird der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab First-Line bei (neo-)adjuvant mit Anthrazylinen und Taxanen vorbehandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem/metastasierten TNBC und kurzem DFI (< 12 Monate) mit einer nicht Taxan-/Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie kombiniert. Zunehmend werden Checkpoint-Inhibitoren im Rahmen klinischer Studien auch beim frühen TNBC untersucht. In der Phase III-Studie NeoTrip [94] wird Atezolizumab bei Patientinnen mit frühem TNBC und hohem Rezidivrisiko neoadjuvant mit nab-Paclitaxel/Carboplatin kombiniert und mit der alleinigen Chemotherapie verglichen. Adjuvant erhalten die Patientinnen jeweils eine Anthrazyklin-haltige Kombinationschemotherapie (AC, EC oder FEC). Die Studie greift die Überlegung auf, mit der Chemotherapie das Potenzial der Immuntherapie zu erhöhen und das Tumoransprechen zu verbessern. Auch die Phase-III-Studie GeparDouze [95] testet neoadjuvant beim TNBC die zusätzliche Gabe von Atezolizumab zu einer Standardchemotherapie.

Weitere Therapieansätze, die sich aufgrund der molekularen Subtypisierung beim TNBC abzeichnen, sind Gegenstand klinischer Studien. Dazu gehört auch der Einsatz von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten wie CDX-011 (Glembatumumab Vedotin) [96] und Sacituzumab Govitecan-hziy [97], [98].

Offensichtlich ist, dass die genaue Bestimmung der Tumorbiologie auch beim TNBC an Bedeutung gewinnt. Um die rasche Evolution der Tumorbiologie im Krankheitsverlauf abzubilden, sollten bei jeder Progression Tumor- bzw. Metastasenbiopsien erwogen werden. Solange die Ergebnisse noch keinen unmittelbaren Einfluss auf die Therapieentscheidungen haben, ist jedoch die Indikation für multiple Biopsien außerhalb von Studien zurückhaltend zu stellen. Eine Alternative könnte die sog. „Liquid Biopsy“ sein, bei der tumorrelevante Marker im Blut bestimmt werden. Dies wird derzeit beispielsweise in der PRAEGNANT-Studie [99], [100] getestet. Um das Potenzial einer molekularen Tumorcharakterisierung auszuschöpfen, hat die „Breast International Group“ (BIG) mit AURORA ein umfangreiches, multinationales molekulares Screening-Programm zur Erforschung molekularer Aberrationen bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eingerichtet [101]. Die Optionen der Studienteilnahme sollten unbedingt genutzt werden.


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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

Andreas Schneeweiss received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Pfizer, Novartis, Amgen and a travel grant from Roche and Celgene. Carsten Denkert received honoraria from AstraZeneca, Pfizer, Celgene, Teva, Myriad, Roche, Daiichi, MSD and was the co-founder of Sividon Diagnostics, Cologne. Peter A. Fasching received honoraria from Amgen, Novartis, Roche, Pfizer and conducted research with support from Novartis. Carlo Fremd received honoraria from Roche, Celgene and Amgen. Oleg Gluz received honoraria and conducted research with support from Celgene, Roche, Novartis, Daiichi, GHI, Pfizer, Amgen, Esai, MSD. Travel grant from Roche, Daiichi, Celgene. Cornelia Kolberg-Liedtke received honoraria from Roche, AstraZeneca, Eisai, Celgene, Amgen, Novartis, Pfizer, Lilly, Phaon Scientific, Hexal, SonoScape and conducted research with support from Roche, Novartis, Pfizer. Travel grant from Roche. Sibylle Loibl conducted research with support from AstraZeneca, Abbee, Celgene, Amgen, Pfizer, Novartis and Roche. Hans-Joachim Lück received honoraria from Amgen, Pfizer, Roche, Novartis, AstraZeneca, Tesaro, Daiichi Sankyo, Lilly and a travel grant from Tesaro.

Andreas Schneeweiss erhielt Honoraria von Roche, Celgene, AstraZeneca, Pfizer, Novartis, Amgen und Travel Grant von Roche und Celgene. Carsten Denkert erhielt Honoraria von AstraZeneca, Pfizer, Celgene, Teva, Myriad, Roche, Daiichi, MSD und war Mitbegründer von Sividon Diagnostics, Cologne. Peter A. Fasching erhielt Honoraria von Amgen, Novartis, Roche, Pfizer und führte Forschung durch mit Unterstützung von Novartis. Carlo Fremd erhielt Honoraria von Roche, Celgene und Amgen. Oleg Gluz erhielt Honoraria und führte Forschung durch mit Unterstützung von Celgene, Roche, Novartis, Daiichi, GHI, Pfizer, Amgen, Esai, MSD. Travel Grant von Roche, Daiichi, Celgene. Cornelia Kolberg-Liedtke erhielt Honoraria von Roche, AstraZeneca, Eisai, Celgene, Amgen, Novartis, Pfizer, Lilly, Phaon Scientific, Hexal, SonoScape und führte Forschung durch mit Unterstützung von Roche, Novartis, Pfizer. Travel Grant von Roche. Sibylle Loibl führte Forschung durch mit Unterstützung von AstraZeneca, Abbee, Celgene, Amgen, Pfizer, Novartis und Roche. Hans-Joachim Lück erhielt Honoraria von Amgen, Pfizer, Roche, Novartis, AstraZeneca, Tesaro, Daiichi Sankyo, Lilly und Travel Grant von Tesaro.

Danksagung

Die Autoren sind unabhängig und voll verantwortlich für den Inhalt sowie die editorischen Entscheidungen dieses Manuskripts. Für die redaktionelle Mitarbeit bei der Erstellung des Manuskripts (Unterstützung der Celgene GmbH München) danken die Autoren Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen.


Correspondence/Korrespondenzadresse

Prof. Andreas Schneeweiss
Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie des Universitätsklinikums (UKHD)
Fellow des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ)
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Germany   


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Fig. 1 Possible treatment regimen for the treatment of early TNBC (mod. acc. to: [3], [7]).
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Fig. 2 Possible treatment regimen for the treatment of metastatic TNBC (mod. acc. to: [3], [7]).
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Abb. 1 Mögliches Behandlungsschema für die Behandlung des frühen TNBC (mod. nach: [3], [7]).
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Abb. 2 Mögliches Behandlungsschema für die Behandlung des metastasierten TNBC (mod. nach: [3], [7]).