Schlüsselwörter
MRSA - PCR - Kultur - Sensitivität - Spezifität
Key words
MRSA - PCR - culture - sensitivity - specificity
Einleitung
Die MRSA-Prävalenz (MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) bei Aufnahme
in Zentren der neurologisch-neurochirurgischen Frührehabilitation (NNFR) lag noch
zu Beginn des Jahrzehnts deutlich über 10 % [1], wohingegen aktuellere multizentrische Daten einen Rückgang auf bis zu 7 % [2] nahelegen. Dennoch ist evident, dass die Besiedelung mit MRSA nicht nur erhebliche
ökonomische Relevanz in der NNFR hat [1], sondern mit Problemkeimen besiedelte Patienten auch ein schlechteres rehabilitatives
Outcome aufweisen, was auf die hohe Morbiditätslast und den schlechten funktionellen
Status dieser Patienten zurückzuführen sein dürfte [2]–[4].
Um Transmissionen zu verhindern, wird die Einzel- oder Kohortenisolierung im Krankenhausbereich
empfohlen [5], zu dem medizinisch und leistungsrechtlich auch die NNFR zählt [6]. Identifizierte MRSA-Träger müssen so lange isoliert bleiben, bis eine Dokolonisierung
erfolgreich war [5].
Da die MRSA-Aufnahmeprävalenzen in der NNFR deutlich höher als an einem normalen Krankenhaus
sind (Selektion intensivpflichtiger Patienten mit hoher Morbiditätslast) [1], [2], kommt dem Screening zu Behandlungsbeginn eine überragende Bedeutung zu. Das Robert
Koch-Institut (RKI) führt zum MRSA-Screening im Krankenhausbereich Folgendes aus:
„Der Einsatz von MRSA-Screeningmaßnahmen kann zu einer Senkung nosokomialer Infektionsraten
mit MRSA führen. Ohne Screening bleibt der überwiegende Teil der MRSA-besiedelten
Patienten unerkannt. Beim Screening werden Abstrichuntersuchungen an definierten Prädilektionsstellen
(mindestens beide vordere Nasenvorhöfe, Rachen, vorhandene Wunden; ggf. Perineum und
Leiste) für MRSA-Besiedlungen durchgeführt und mikrobiologisch untersucht. Hierbei
ist der kulturelle Nachweis des Erregers maßgeblich.“ [5] Damit betrachtet das RKI den kulturellen MRSA-Nachweis als Golstandard, während
zu PCR-basierten Screeningverfahren folgende Aussagen getroffen werden: „[Sie] bieten
als zusätzliches Testverfahren den Vorteil einer erheblichen Zeitreduktion bei der
Testdurchführung. Ihre Ergebnisse können als vorläufige Grundlage für abzuleitende
krankenhaushygienische Konsequenzen dienen. Sie sind derzeit nicht zum Nachweis von
MRSA-Infektionen und zur Kontrolle von MRSA-Dekolonisierungsmaßnahmen geeignet.“ [5]. Begründet wird diese Empfehlung zur PCR mit niedrigen positiven prädiktiven Werten
(ca. 60–90 %), bei allerdings sehr guten negativen Vorhersagewerten (ca. 97–99 %)
[7], [8]. Eine hohe Sensitivität der PCR (bis zu 100 %) zu Lasten einer etwas geringeren
Spezifität ist in der Literatur schon früh beschrieben worden [9], was dadurch bedingt sein dürfte, dass die PCR auch positiv wird, wenn nur noch
Zelldetritus (mit Erbmaterial des Erregers) und keine vitalen Bakterien mehr vorhanden
sind. Den RKI-Empfehlungen folgend [5], wird bei einem positiven PCR-Ergebnis in vielen Zentren der NNFR auch eine kulturelle
Bebrütung als Goldstandard durchgeführt.
Die vorliegende Arbeit wollte die Praktikabilität und Aussagekraft eines PCR-basierten
Schnelltests zum Nachweis von MRSA-Erbgut in Nasen-Rachen-Abstrichen von NNFR-Patienten
zum Aufnahmezeitpunkt untersuchen.
Methodik
Die BDH-Klinik Hessisch Oldendorf gGmbH ist eine gemeinnützige neurologische Fachklinik
im südlichen Niedersachsen mit Akutversorgung (Intensivzentrum und zertifizierte Stroke
Unit) sowie phasenübergreifender Rehabilitation, bis hin zur medizinisch-beruflichen
Rehabilitation (insgesamt 250 Betten, davon 113 Krankenhausbetten, BAR-Phasen A bis
E). Bei n = 66 im Jahr 2013 aufgenommenen neurologisch-neurochirurgischen Frührehabilitanden
(BAR-Phase B) wurden bei Aufnahme die MRSA-PCR aus einem Nasen-Rachen-Abstrich (BD
MAX MRSA XT, BD Diagnostics, Heidelberg, Deutschland) und nachfolgend, innerhalb von
maximal sieben Tagen (Eingangsdatum im Labor), eine kulturelle Untersuchung auf MRSA
initiiert. Das mittlere zeitliche Intervall zwischen PCR und Kultur betrug 1,9 (±2,2)
Tage, bei einer Spannbreite von 0 bis 7. Darunter befanden sich n = 39 Fälle, in denen
die kulturelle Untersuchung innerhalb von einem Tag nach der PCR begonnen wurde. In
dieser Subgruppe ging in n = 27 Fällen noch am gleichen Tag die zur kulturellen Bebrütung
vorgesehene Probe im Labor ein, in n = 12 Fällen am Folgetag.
Zunächst erfolgte die Bebrütung der Abstriche für mindestens 18 Stunden auf chromogenen
MRSA 2 Agar (Oxoid Ltd., Hampshire, Großbritannien) bei 37 °C. Verdächtige Kolonien
wurden mittels Katalase, Staphytekt Plus-Test (Oxoid Ltd., Hampshire, Großbritannien)
sowie dem Vitek-Resistenzsystem (bioMérieux Deutschland GmbH, Nurtingen, Deutschland)
identifiziert. Bei MRSA-positiven Befunden erfolgte eine zusätzliche Bestätigung durch
den molekulargenetischen Nachweis des mec-A-Gens mittels Real-time PCR (In-House-Test).
Ermittelt wurden folgende statistische Werte:
Die Sensitivität (auch Richtig-Positiv-Rate, Empfindlichkeit oder Trefferquote; engl.
sensitivity, true positive rate, recall oder hit rate) wurde berechnet als der Anteil der in der PCR als korrekt-positiv identifizierten
Patienten, bezogen auf die Gesamtheit der tatsächlich Positiven, also der in der Kultur
identifizierten MRSA-besiedelten Patienten. Die Falsch-Negativ-Rate (engl. false negative rate oder miss rate) gibt den Anteil der in der PCR fälschlich als negativ klassifizierten an der Gesamtheit
der tatsächlich positiven Patienten (in der Kultur) an.
Die Spezifität (auch Richtig-Negativ-Rate; engl. specificity, true negative rate oder correct rejection rate) gibt den Anteil der korrekt als negativ identifizierten Patienten an der Gesamtheit
der in Wirklichkeit negativen an (mittels Kultur bestimmt). Die Falsch-Positiv-Rate
(auch Ausfallrate; engl. fallout oder false positive rate) bezeichnet den Anteil der fälschlich in der PCR als positiv klassifizierten Patienten,
die sich in Wirklichkeit (in der Kultur) als negativ erwiesen.
Der positive Vorhersagewert (auch Relevanz, Genauigkeit, positiver prädiktiver Wert;
engl. precision oder positive predictive value; Abkürzung: PPW) gibt den Anteil der mittels PCR korrekt als positiv identifizierten
Patienten an, geteilt durch die Summe der richtig Positiven und falsch Positiven.
Der negative Vorhersagewert (auch Segreganz oder Trennfähigkeit; engl. negative predictive value; Abkürzung: NPW) hingegen bezeichnet den Anteil der korrekt in der PCR als negativ
getesteten, geteilt durch die Summe der richtig und falsch als negativ klassifizierten
Patienten.
Ergebnisse
Zeitdauer von maximal sieben Tagen zwischen PCR und Kultur
Die Ergebnisse der PCR und der kulturellen Testung innerhalb von sieben Tagen sind
in [Tab. 1] (Kontingenztafel bzw. Wahrheitsmatrix) wiedergegeben. Die Sensitivität der PCR (im
Vergleich zur Kultur) lag bei 84,6 % (11 / 13). Die Falsch-Negativ-Rate betrug 15,4 %
(2 / 13). Die Spezifität der PCR belief sich auf 86,8 % (46 / 53), die Falsch-Positiv-Rate
dementsprechend auf 13,2 % (7 / 53). Der positive Vorhersagewert (PPW) lag bei 61,1 %
(11 / 18), der negative Vorhersagewert (NPW) bei 95,8 % (46 / 48).
Tab. 1
Kontingenztafel (Wahrheitsmatrix) der Testergebnisse der PCR im Vergleich zu der kulturellen
Untersuchung innerhalb von sieben Tagen.
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Kultureller Befund
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Positiv
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Negativ
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Summe
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PCR
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Positiv
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11
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7
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18
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Negativ
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2
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46
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48
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Summe
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13
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53
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66
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Zeitdauer von einem Tag zwischen PCR und Kultur
Die Ergebnisse der PCR und der kulturellen Testung innerhalb von einem Tag sind in
[Tab. 2] wiedergegeben. Die Sensitivität der PCR lag bei 100 % (8/8). Die Falsch-Negativ-Rate
betrug 0 % (0 / 8). Die Spezifität der PCR belief sich auf 90,3 % (28/31), die Falsch-Positiv-Rate
auf 9,7 % (3 / 31). Der positive Vorhersagewert (PPW) lag bei 72,7 % (8/11), der negative
Vorhersagewert (NPW) bei 100 % (28/28).
Tab. 2
Kontingenztafel (Wahrheitsmatrix) der Testergebnisse der PCR im Vergleich zu der kulturellen
Untersuchung innerhalb von einem Tag.
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Kultureller Befund
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Positiv
|
Negativ
|
Summe
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PCR
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Positiv
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8
|
3
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11
|
|
Negativ
|
0
|
28
|
28
|
|
Summe
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8
|
31
|
39
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Diskussion
Multiresistente Erreger wie MRSA sind in der NNFR medizinisch und ökonomisch ein hochrelevantes
Problem [1]–[4], [10]. Eine MRSA-Besiedlung führt zu einer deutlichen Verweildauerverlängerung, und betroffene
Patientinnen und Patienten werden länger als die Hälfte ihres Aufenthaltes isoliert
[1], was – zusätzlich zu einem ohnehin schlechteren Outcome – die Rehabilitation erschwert
[1], [3], [4]. Daher ist es wichtig, MRSA-Träger gleich zu Beginn der NNFR zuverlässig zu identifizieren,
um eine Transmission zu verhindern [5]. Andererseits will man den kritisch kranken Patientinnen und Patienten unnötige
und belastende Isolierungsmaßnahmen ersparen [1]. Zudem gibt es Einrichtungen, die Betroffene mit entsprechenden Risikofaktoren bis
zum Vorliegen eines negativen Befunds isolieren. Durch die PCR, die i. d. R. schon
nach wenigen Stunden vorliegt, kann damit auch die Isolationsdauer nach Aufnahme deutlich
verkürzt werden. Für einen MRSA-Fall in der neurologisch-neurochirurgischen Frührehabilitation
wurden die indirekten Kosten allein durch die Isolierung auf 12.800 € geschätzt, die
durch das aktuelle Fallpauschalen-System nicht kompensiert werden [1]. In einer anderen Untersuchung wurden die Mehrkosten durch multiresistente Erreger
in der neurologischen Rehabilitation, u.a. wegen der notwendigen Isolierung, auf 418 € pro
Tag und Patient geschätzt [10].
Als kostengünstiges und zeitsparendes Verfahren, um eine MRSA-Kolonisation im Nasen-Rachen-Raum
zu detektieren, hat sich die MRSA-PCR bewährt [9]. Bei hoher Sensitivität ist die Spezifität etwas geringer [9], sodass mit falsch-positiven Ergebnissen gerechnet werden muss. In der vorliegenden
Studie sollte die Praktikabilität und Validität der Methode in der NNFR untersucht
werden. Dabei ergab sich für die PCR eine Sensitivität von 84,6 %, bei einer Spezifität
von 86,8 %. Diese Werte bezogen sich auf den Vergleich der PCR mit einer innerhalb
von sieben Tagen initiierten kulturellen Untersuchung. Die im Vergleich zu der in
der Literatur berichteten niedrigeren Sensitivität [9] mag durch diese zeitliche Verzögerung bedingt sein. Auch der positive prädiktive
Wert (PPW) war mit nur 61,1 % deutlich niedriger, als Voruntersuchungen dies nahelegen
[7], [8], bei allerdings hohem negativen prädiktiven Wert (NPW) mit 95,8 %. Bei immerhin
39 Frührehabilitanden konnte das Intervall zwischen PCR und nachfolgender Kultur auf
einen Tag reduziert werden. Hierdurch stiegen die Sensitivität auf 100 % und die Spezifität
auf 90,3 %. In dieser Subgruppe betrug der PPW 72,7 %, der NPW 100 %. Die Ergebnisse
zeigen, dass nach einem positiven PCR-Befund rasch (innerhalb von 24 Stunden) eine
kulturelle Untersuchung durchgeführt werden sollte, um eine MRSA-Besiedelung zu verifizieren
und falsch-positive Ergebnisse ausschließen zu können. Bis zum Vorliegen der kulturellen
Befunde sollte der Betroffene isoliert bleiben [5]. Insbesondere der hohe NPW (95,8 bzw. 100 %) zeigt jedoch an, dass negativ getestete
Patientinnen und Patienten auch mit hoher Wahrscheinlichkeit keine MRSA-Träger sind.
Hierdurch ist die in vielen NNFR-Kliniken angewendete Praxis zu rechtfertigen, bei
negativem PCR-Ergebnis auf eine Isolierung zu verzichten.
Fazit für die Praxis
Die Besiedelung mit MRSA stellt eine große Herausforderung in der neurologisch-neurochirurgischen
Frührehabilitation (NNFR) dar, daher muss bereits zu Beginn der Behandlung eine Kolonisierung
mit diesem Keim ausgeschlossen werden. Dies gelingt mit hoher Sensitivität (bis zu
100 %) bei etwas geringerer Spezifität mittels PCR-basierter Tests. Ein hoher negativer
Vorhersagewert der PCR spricht dafür, dass bei negativem Testergebnis auf Isolierungsmaßnahmen
verzichtet werden kann.
