Neues zu Diagnostik und Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms

In Deutschland leben mindestens 300000 Menschen mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Aufgrund des demografischen Wandels ist mit einer stetig steigenden Zahl Betroffener zu rechnen. In diesem Beitrag werden die evidenzbasierte Diagnostik und Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms dargestellt. Insbesondere soll ein Überblick über die neuen Erkenntnisse und Entwicklungen der letzten Jahre gegeben werden.

At least 300,000 people with idiopathic Parkinson’s disease are living in Germany. Due to the demographic change the number of affected patients is expected to increase continuously. This article presents the evidence-based diagnostics and therapy of idiopathic Parkinson’s disease. It provides an overview especially on new findings and developments in recent years.

Schlüsselwörter

idiopathisches Parkinson-Syndrom - Bewegungsstörung - neurodegenerative Erkrankung - L-Dopatiefe Hirnstimulation

Key words

idiopathic Parkinson’s disease - movement disorder - neurodegeneration - L-Dopadeep brain stimulation

Epidemiologie

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist mit einer Inzidenz von 100-200 Neuerkrankungen pro 100000 Einwohnern pro Jahr in Deutschland nach Morbus Alzheimer die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung.

Die Prävalenz der Parkinson-Krankheit nimmt mit dem Alter zu: Fast die Hälfte der Betroffenen erkrankt zwischen dem 50. und dem 60. Lebensjahr, weitere 20 % in noch höherem Alter. Mit dem demografischen Wandel und der steigenden Lebenserwartung ist somit mit einer Zunahme der Zahl Betroffener zu rechnen.

Ätiologie

Was der Auslöser für den Verlust dopaminerger Neuronen beim IPS ist, bleibt weiterhin unklar. Es wird ein Zusammenspiel von Umweltfaktoren, Lebensstil und genetischer Prädisposition angenommen. Bekannte Risikofaktoren sind:

• Alter,

• männliches Geschlecht,

• Exposition gegenüber Mangan oder Pestiziden (z. B. Rotenon, Paraquat). Genuss von Nikotin und Koffein scheinen das Risiko zu vermindern, an einem IPS zu erkranken.

Die große Mehrheit der Fälle ist sporadisch. Monogen erbliche Formen machen ca. 5–10 % aus. Daneben kommen familiäre Häufungen vor, ohne dass eine bekannte genetische Ursache identifiziert werden kann.

ABKÜRZUNGEN

CBS: kortikobasales Syndrom

COMT: Catechol-O-Methyltransferase

DBS: Deep Brain Stimulation

DGN: Deutsche Gesellschaft für Neurologie

FDG‑PET: ¹⁸F-Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomografie

FP‑CIT-Spect: [¹²³I]N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-[4-iodophenyl]nortropane-SPECT (= DatScan)

GPi: Globus pallidus internus

IPS: idiopathisches Parkinson-Syndrom

LCIG: L-Dopa-Carbidopa Intestinal Gel

LED: L-Dopa-Äquivalenzdosis

MAO‑B: Monoaminoxidase B

MCI: Mild cognitive Impairment

MDS: Movement Disorders Society

MIBG-Szintigrafie: Metaiodbenzylguanidin-Szintigrafie

MoCA: Montreal Cognitive Assessment

MSA: Multisystematrophie

NMDA: N-Methyl-D-Aspartat

PARC: Parkinson associated Risk Complex

PARK: Parkinsonʼs disease associated genes

PD: Parkinsonʼs Disease

PEG: perkutane endoskopische Gastrostomie

PEJ: perkutane endoskopische Jejunostomie

PSP: Progressive supranuclear Palsy

RCT: Randomised clinical Trial

RCT: Randomized controlled trial

REM: Rapid Eye Movement

SSRI: selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor

STN: subthalamischer Nukleus

THS: tiefe Hirnstimulation

UPDRS: Unified Parkinsonʼs Disease Rating Scale

Vim: ventraler intermedialer Nukleus

ZNS: zentrales Nervensystem

Verlauf

Die Erkrankung verläuft insgesamt sehr individuell. Allgemein sind früherer Beginn, Tremordominanz und weibliches Geschlecht positive prognostische Faktoren für einen milderen Langzeitverlauf.

Diagnose

Diagnosekriterien

Die Bradykinese stellt hierbei das entscheidende Symptom dar: Hiermit wird die Verlangsamung der Initiierung und Durchführung willkürlicher Bewegungen sowie eine Abnahme der Amplitude bei wiederholten Bewegungen beschrieben. Die Begriffe Bradykinese, Akinese und Hypokinese werden meist synonym verwendet.

Die UK-Brain-Bank-Kriterien von 1992 [3] galten über Jahrzehnte als der Goldstandard für die klinische Diagnose des IPS. Sie stellen die einzigen Kriterien dar, die mehrfach gegen die definitive neuropathologische Diagnose post mortem validiert wurden. Studien haben allerdings inzwischen gezeigt, dass erfahrene Untersucher die Diagnose eines IPS mit größerer Genauigkeit stellen, als es durch die strenge Anwendung der UK-Brain-Bank-Kriterien allein möglich ist.

2015 hat die Movement Disorders Society (MDS) neue Diagnosekriterien vorgestellt, die die entscheidende Rolle eines spezialisierten Neurologen besonders betonen. Neben neu definierten Ausschlusskriterien und Red Flags wurde auch die Symptomentwicklung im zeitlichen Verlauf stärker berücksichtigt als bei vorangegangen Klassifikationen. Außerdem hat Zusatzdiagnostik Beachtung gefunden, für die ein klarer Nachweis ihrer hohen Spezifität und Sensitivität besteht. Die neuen Kriterien sollen somit durch stärke Standardisierung den diagnostischen Prozess reproduzierbar machen [1].

Die aktuelle Version der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) von 2016 bezieht sich auf die langjährig anerkannten UK-Brain-Bank-Kriterien [2], [3]. In [Tab. 1] sind daher die Kriterien vergleichend dargestellt.

Tab. 1 Diagnosekriterien des IPS im Vergleich.

	UK Parkinsonʼs Society Brain Bank Criteria [3]	MDS Clinical Diagnostic Criteria [1]
Diagnose eines Parkinson-Syndroms	Bradykinese plus mindestens 1 der folgenden Befunde: Rigor Ruhetremor posturale Instabilität	Bradykinese plus mindestens 1 der folgenden Befunde: Rigor Ruhetremor
unterstützend für die Diagnose eines IPS	klassischer Ruhetremor deutliches Ansprechen auf L-Dopa (> 30 % Besserung im UPDRS) L-Dopa-induzierte Dyskinesien im Verlauf anhaltendes Ansprechen auf L-Dopa über mehr als 5 Jahre einseitiger Beginn und persistierende Asymmetrie im Verlauf langsame klinische Progression über mehr als 10 Jahre	klassischer Ruhetremor deutliches Ansprechen auf L-Dopa: initial dramatische Besserung mit Therapiebeginn L-Dopa-induzierte Dyskinesien im Verlauf klar dokumentierte, deutliche Änderung der Symptomatik durch Dosisänderungen Wirkfluktuationen mit Wearing-off L-Dopa-induzierte Dyskinesien im Verlauf pathologisches Ergebnis in Zusatzdiagnostik mit einer Spezifität > 80%: schwere Hyposmie / Anosmie pathologische MIBG-Szintigrafie
Ausschlusskriterien	Behandlung mit Neuroleptika, anderen auslösenden Medikamenten oder Toxinen im zeitlichen Zusammenhang zum Auftreten der Symptome strukturelle Basalganglienveränderungen zerebralen Bildgebung: frontale Tumoren oder Hinweise auf einen Hydrozephalus rezidivierende zerebrale Ischämien mit stufenweiser Verschlechterung der Parkinson-Symptome wiederholte Schädel-Hirn-Traumata gesicherte Enzephalitis in der Vorgeschichte Rückbildung der Symptome über längere Zeiträume	Behandlung mit Neuroleptika, anderen auslösenden Medikamenten oder Toxinen im zeitlichen Zusammenhang zum Auftreten der Symptome plausible alternative Ursache, für die ein Zusammenhang mit Parkinson-Symptomen bekannt ist und die von einem Spezialisten nach vollständiger Evaluation als wahrscheinlicher als IPS beurteilt wird supranukleäre vertikale Blickparese nach unten oder selektive Verlangsamung der Sakkaden nach unten zerebelläre Zeichen Symptome für mehr als 3 Jahre auf die unteren Extremitäten beschränkt Diagnose einer behavioralen Variante der frontotemporalen Demenz oder einer primär progressiven Aphasie innerhalb der ersten 5 Jahre ideomotorische Apraxie, progressive Aphasie oder Hinweise auf kortikale sensorische Störung bei erhaltener primärer sensibler Wahrnehmung Nichtansprechen auf L-Dopa in ausreichend hoher Dosierung (600 mg / Tag) unauffällige nuklearmedizinische Darstellung der präsynaptischen Dopamin-Rezeptoren in FP‑CIT-Spect
Red Flags	frühe schwer beeinträchtigende Störung des autonomen Nervensystems positiver Babinski-Reflex, nicht anderweitig erklärt ausgeprägter Antecollis frühe posturale Instabilität und Stürze Apraxie supranukleäre vertikale Blickparese zerebelläre Zeichen demenzielle Entwicklung oder Halluzinationen im 1. Krankheitsjahr Nichtansprechen auf L-Dopa in ausreichend hoher Dosierung (1000 mg pro Tag) über mehrere Monate nach Ausschluss einer Malresorption	frühe schwer beeinträchtigende Störung des autonomen Nervensystems orthostatische Hypotension mit Absinken des Blutdrucks um 30 mmHg systolisch oder 15 mmHg diastolisch innerhalb von 3 Minuten nach dem Aufstehen schwere Blasenentleerungsstörung innerhalb der ersten 5 Jahre (nicht durch andere Ursachen bedingt), bei Männern in Kombination mit erektiler Dysfunktion Zeichen einer Schädigung des ersten Motoneurons (positiver Babinski-Reflex allein nicht ausreichend) ausgeprägter Antecollis oder Kontrakturen der Hände oder Füße innerhalb von 10 Jahren frühe posturale Instabilität und Stürze innerhalb von 3 Jahren regelmäßiges Nutzen eines Rollstuhls innerhalb von 5 Jahren beidseitig symmetrische Symptome im gesamten Krankheitsverlauf frühe bulbäre Zeichen: schwere Dysphonie, Dysarthrie oder Dysphagie innerhalb von 5 Jahren inspiratorische Atemstörung (Stridor oder häufige inspiratorische Seufzer) ausbleibendes Fortschreiten der motorischen Symptome über 5 Jahre (medikamentös bedingte Stabilität ausgeschlossen) Ausbleiben von typischen nichtmotorischen Symptomen in den ersten 5 Krankheitsjahren

Die MDS-Diagnosekriterien unterscheiden ein klinisch etabliertes IPS von einem klinisch wahrscheinlichen IPS. Für beide ist das Fehlen von Ausschlusskriterien Voraussetzung.

Für die Diagnose des etablierten IPS müssen zwei unterstützende Merkmale und keine Red Flags vorliegen. Ein klinisch wahrscheinliches IPS ist definiert durch das sich ausgleichende Vorliegen von unterstützenden Merkmalen und bis zu zwei Red Flags, d. h. wenn ein Red-Flag-Kriterium vorhanden ist, muss mindestens auch ein unterstützendes Merkmal vorliegen.

Zum Staging des IPS wird weiterhin die Einteilung nach Hoehn und Yahr verwendet. Die motorische Symptomschwere wird in der Unified Parkinsonʼs Disease Rating Scale (UPDRS) erfasst, die in den letzten Jahren zunehmend von einer neuen Fassung, der MDS-UPDRS, abgelöst wurde. Wichtig zu beachten ist, dass hier zusätzliche Items enthalten sind, sodass die Summenwerte beider Scores nicht direkt vergleichbar sind.

Ansprechen auf L-Dopa

Das Ansprechen auf L-Dopa kann mit einem standardisierten Dopa-Test oder durch probatorische, chronische Behandlung überprüft werden.

Daher sollte bei klinischem Vorliegen eines Parkinson-Syndroms immer ein ausreichend hoch dosierter Therapieversuch mit L-Dopa (wenn nötig schrittweise bis 1000 mg pro Tag) über einen ausreichend langen Zeitraum von einigen Wochen erfolgen. In bestimmten Situationen kann der Dopa-Test dennoch zum schnelleren und objektiveren Abschätzen des Effektes von L-Dopa durchaus sinnvoll sein.

Der Apomorphin-Test ist nach aktueller Studienlage dem Dopa-Test nicht überlegen. Apomorphin, das nur s. c. verabreicht werden kann, hat gleichzeitig das höhere Nebenwirkungspotenzial für Übelkeit, Erbrechen und relevanten Blutdruckabfall. Deshalb sollte dem Dopa-Test der Vorzug gegeben werden, wenn keine Hinweise auf eine Malresorption vorliegen.

Zur Überprüfung des Therapieerfolgs und damit auch der Diagnose sollte die erste Follow-up-Untersuchung nach 3 Monaten erfolgen. Anschließend sind regelmäßige Wiedervorstellungen nach Bedarf, aber mindestens in einem Intervall von einem Jahr anzuraten.

Bildgebung

Ein MRT des Schädels ist notwendig, um strukturelle Ursachen auszuschließen.Während beim IPS ein altersentsprechend unauffälliges MRT zu erwarten ist, finden sich bei atypischen Parkinson-Syndromen mitunter verschiedene bildgebende Hinweise, z. B., um nur einige zu nennen:

• eine reduzierte Mittelhirn-Pons-Ratio und das „Kolibri“-Zeichen bei der Progressive supranuclear Palsy (PSP),

• die einseitige kortikale Atrophie beim kortikobasalen Syndrom (CBS) oder

• das „Hot-Cross-Bun“ bei der Multisystematrophie (MSA).

Viele dieser Zeichen, die meistens erst im Verlauf der Erkrankungen deutlich erkennbar werden, zeichnet eine relativ hohe Spezifität aus. Die Sensitivität ist allerdings insgesamt gering.

Cave

Deshalb darf dem Fehlen dieser Hinweise gerade zu Beginn der Erkrankungen keine zu große Bedeutung beigemessen werden.

Die Verbesserung der MRT-Scanner in den letzten Jahren hat eine direkte Darstellung einer krankheitsspezifischen Hyperintensität der dorsalen Substantia nigra bei IPS ermöglicht. Die Auffälligkeiten in den sogenannten Nigrosomen in T2*-Sequenzen bieten eine hohe Sensitivität und Spezifität zur Unterscheidung von Parkinson-Patienten von Gesunden, aber bisher nicht in der Abgrenzung der verschiedenen Parkinson-Syndrome untereinander. Aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit von 3- oder 7-Tesla-Geräten in der klinischen Anwendung hat die Nigrosomen-Darstellung momentan allerdings nur selten Relevanz in der klinischen Diagnostik [2].

Das 123I‑FP‑CIT-SPECT oder DatScan™ stellt den postsynaptischen Dopamintransporter DaT dar. Eine Minderanreicherung des Tracers in den Basalganglien stützt klar die Diagnose eines neurodegenerativen Parkinson-Syndroms, z. B. in Abgrenzung zum essenziellen Tremor oder einem Neuroleptika-induzierten Parkinsonoid.

Zur Differenzierung des IPS von atypischen Parkinson-Syndromen wurde in den letzten Jahren das IBZM-Spect zunehmend vom 18-Fluoro-Deoxyglucose-Positronenemissionstomogramm (FDG‑PET) des Gehirns abgelöst, das eine höhere Sensitivität und Spezifität aufweist und nicht durch dopaminerge Medikation verfälscht wird. Die verschiedenen Parkinson-Syndrome unterscheiden sind hier in ihrem typischen Verteilungsmuster der herabgesetzten Glukoseverstoffwechselung [5].

Zur Unterscheidung einer Multisystematrophie (MSA) von einem idiopathischen Parkinson-Syndrom kann die MIBG-Szintigrafie des Myokards hilfreich sein.

Genetische Testung

In insgesamt ca. 5–10 % aller IPS-Fälle findet sich eine klar monogen erbliche Form mit Nachweis einer auslösenden Mutation im einem der bereits identifizierten Gene [6]. Nicht alle der 20 ursprünglich in als „PARK“ klassifizierten Genloci haben sich in wiederholten Analysen bestätigt. Einige führen zu einem anderen Phänotyp, der sich deutlich von einem IPS unterscheidet. Die klinisch relevanten und bestätigten genetischen Ursachen eines IPS sind in [Tab. 2] dargestellt. Die autosomal-rezessiv vererbten Varianten führen zu einer sehr frühen Erstmanifestation, während der Krankheitsbeginn bei den autosomal-dominant vererbten Formen variabel und später liegt.

Tab. 2 Bestätigte monogene Ursachen eines IPS-Phänotyps.

	Gen	Häufigkeit	Phänotyp, Erkrankungsalter	Besonderheiten
autosomal-dominant
PARK 1 PARK 4	SNCA		Early Onset / klassisches IPS (je nach Mutation Alter 30-60 Jahre)	Punktmutationen und Duplikationen; zusätzlich Risikovarianten, bei Duplikationen häufig Demenz
PARK 8	LRRK2	ca. 5 % der familiären und 3 % der sporadischen IPS-Fälle	klassisches IPS	sowohl krankheitsverursachende Mutationen als auch Risikovarianten, inkomplette Penetranz
PARK 17	VPS35	einzelne Familien	klassisches IPS
autosomal-rezessiv
PARK 2	Parkin	bis zu 18 % der Early-Onset-IPS-Fälle	Early-Onset-IPS (20-40 Jahre)	langsam progredient, sehr gutes Ansprechen auf L-Dopa; oft Fußdystonie
PARK 6	PINK-1	4 % der Early-Onset-IPS-Fälle	Early-Onset-IPS	ähnlicher Phänotyp wie PARK2
PARK 7	DJ-1	ca. 1 % der Early-Onset-IPS-Fälle	Early-Onset-IPS	ähnlicher Phänotyp wie PARK 2 und 6, eventuell mehr psychiatrische Symptome

Zusätzlich werden immer mehr genetische Varianten in bestimmten Suszeptibilitätsgenen (besonders hervorzuheben GBA, LRKK2, SNCA, MAPT) durch genomweite Assoziationsstudien identifiziert, die das Erkrankungsrisiko des IPS modulieren. Ihr Vorkommen in unterschiedlichen Populationen wie auch der Einfluss verschiedener Varianten auf das Erkrankungsrisiko sind sehr variabel.

Nichtmotorische Symptome

In den letzten Jahren rücken die nichtmotorischen Symptome immer weiter in den Fokus der wissenschaftlichen und klinischen Aufmerksamkeit, die zum Teil Jahre vor der klinischen Manifestation der motorischen Symptome auftreten. So zeigen Individuen mit dem sogenannten Parkinson associated Risk Complex (PARC) noch keine motorischen Kardinalsymptome, weisen aber eine Kombination der typischen nichtmotorischen Beschwerden – insbesondere Störung des REM-Schlafverhaltens, Riechstörung, Depression, Obstipation – auf, die mit einem deutlich erhöhten Risiko für das Auftreten eines IPS assoziiert sind.

Die Diagnose eines PARC hat aktuell zwar keine bzw. eine rein symptomatische Therapiekonsequenz der einzelnen Beschwerden. Die Identifizierung dieser Patienten verspricht allerdings den potenziell größten therapeutischen Nutzen zukünftiger krankheitsmodifizierender Therapien. Hierfür hat die MDS ebenfalls bereits Diagnosekriterien vorgelegt [7].

Die Ausprägung der verschiedenen nichtmotorischen Beschwerden ist von Patient zu Patient sehr unterschiedlich.

Cave

Das Vorliegen kognitiver Defizite, einer Störung des REM-Schlafverhaltens und einer orthostatischen Dysregulation sind ungünstige Faktoren für die Langzeitprognose [8].

Therapieoptionen des IPS

Medikamentöse Primärtherapie

Die medikamentöse Primärtherapie der motorischen Symptome des IPS fasst [Tab. 3] zusammen [9].

Die Symptome und der Verlauf des IPS sind sehr individuell. Daher sollten auch die persönlichen Anforderungen des Patienten an seine Medikation – unter anderem Berufstätigkeit, Freizeitaktivitäten, soziale Aspekte, Lebensqualität, Pflegebedürftigkeit und Nebenerkrankungen – eine wichtige Rolle bei der Auswahl der optimalen Therapie spielen.

Der als Ergebnis der ADAGIO-Studie vermutete neuroprotektive Effekt hat sich in der Folge nicht bestätigt. Aktuell existiert keine ausreichende Evidenz für einen krankheitsmodifizierenden Effekt der MAO‑B-Hemmer.

Tab. 3 Medikamentöse Therapie der motorischen Symptome des IPS [9].

Substanzklasse	in Deutschland zugelassene Substanzen	wichtige Nebenwirkungen (Auswahl)	Bemerkungen
L-Dopa + Carboxylasehemmer	L-Dopa + Carbidopa L-Dopa + Benserazid auch als retardierte und schnell wirksame Präparate	Übelkeit Blutdruckabfall, Schwindel Dyskinesien im Verlauf	als Monotherapie und in Kombination
Non-Ergot-Dopaminagonisten[*]	Rotigotin (transdermal) Pramipexol Pramipexol retard Pirebedil Ropinirol Ropinirol retard Apomorphin (s. c.)	Übelkeit, Blutdruckabfall, Schwindel Tagesmüdigkeit, Einschlafattacken – Cave: Die Fahrtauglichkeit kann eingeschränkt sein! Impulskontrollstörung – Cave! Verwirrtheit, Halluzinationen Rotigotin und Apomorphin: Hautveränderungen	als Monotherapie des frühen IPS (bei jungen Patienten) und in Kombination
MAO‑B-Hemmer	Rasagilin Selegilin	Übelkeit, Schwindel Müdigkeit Cave: Wechselwirkungen mit anderen MAO-Hemmern, Johanniskraut, SSRI, Sympathomimetika u. a.	Monotherapie des frühen IPS und als Add-on bei Fluktuationen
zusätzlich Dopamin- und Glutamat-Modulator	Safinamid	–	nur als Add-on bei Fluktuationen und Dyskinesien
COMT-Hemmer	Entacapon Tolcapon Opicapon	Übelkeit, Schwindel, Schwitzen Diarrhö Dyskinesien harmlose Gelbfärbung des Urins Tolcapon: Leberfunktionsstörung – Cave: regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion erforderlich!	nur als Add-on zu L-Dopa bei Fluktuationen
NMDA-Antagonisten	Amantadin	Schwindel, Übelkeit anticholinerg Nervosität, Unruhe Verwirrtheit, Halluzinationen QT-Zeit-Verlängerung	vorwiegend als Add-on bei Dyskinesien oder Gangstörung

^* Ergot-Dopaminagonisten (nicht aufgeführt) wie Bromocriptin und Cabergolin dürfen aufgrund ihres sehr ungünstigen Nebenwirkungsprofils in Hinblick auf Fibrosen nur noch in Ausnahmefällen unter strenger Beachtung der Fachinformation eingesetzt werden.

Bei jüngeren Patienten sollte aufgrund der zu erwartenden langen Lebenserwartung mit einem Dopaminagonisten begonnen werden, um das Auftreten von Dyskinesien hinauszuzögern. Die Wirksamkeit der verschiedenen Non-Ergot-Dopaminagonisten auf die motorischen Symptome ist vergleichbar, aber insgesamt weniger effektiv als die von L-Dopa [10]. Bei der Auswahl des Präparates sollten die vom Patienten bevorzugte Applikationsform (Pflaster versus Tablette), seine Compliance bei der Tabletteneinnahme (retardiert versus unretardiert) und seine nichtmotorischen Symptome bedacht werden:

• Rotigotin wirkt sich besonders positiv auf Schlafstörungen aus.

• Pramipexol hat einen antidepressiven Effekt.

• Piribedil scheint weniger häufig zu Tagesmüdigkeit und Einschlafattacken zu führen als die übrigen Dopaminagonisten.

Wenn der Patient den erstgewählten Dopaminagonisten verträgt, sollte dieser bis zu einer effektiven Dosis titriert werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen (s. a. Infobox Impulskontrollstörung) ist ein Wechsel auf einen anderen Dopaminagonisten durchaus sinnvoll, da Metaanalysen darauf hinweisen, dass sich die Nebenwirkungsprofile unterscheiden können.

Bei älteren Patienten ist aufgrund von Komorbiditäten, häufigeren Einschränkung der kognitiven Leistungsfähigkeit und der Blutdruckregulation L-Dopa der Vorzug gegenüber Dopaminagonisten in der Primärtherapie zu geben.

Anticholinergika sind keine Medikamente der 1.Wahl beim IPS. Sie sollten nur bei anders nicht beherrschbarem Tremor bei jüngeren, kognitiv intakten Patienten unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils zur Anwendung kommen.

Nahrungsergänzungsmittel sind weiterhin sehr beliebt bei Patienten, da sie einfach verfügbar und meist gut verträglich sind. Für Coenzym Q10, Kreatin und ähnliche Substanzen ist allerdings kein klinischer Nutzen durch Studien belegt.

Therapie der motorischen Komplikationen

In der ELLDOPA-Studie wurde erstmals die dosisabhängige Wirkung sowie die Entwicklung von Dyskinesien von L-Dopa belegt. Bezüglich eines protektiven oder gar toxischen Effekts von L-Dopa auf die dopaminergen Neurone war die Studie allerdings nicht eindeutig [12]. Epidemiologische Studien weisen inzwischen darauf hin, dass ein verzögerter Beginn einer L-Dopa-Therapie das Auftreten von Dyskinesien nicht zu verzögern scheint. Dyskinesien treten unter L-Dopa-Therapie nach 4-6 Jahren bei mindestens der Hälfte und im weiteren Verlauf bei nahezu allen Patienten auf.

Bei Auftreten von Dyskinesien können Dopaminagonisten, Amantadin und Safinamid als Add-ons verwendet werden. Daneben kommt es fast immer auch zu Wirkfluktuationen mit Wearing-off und mitunter schmerzhaften Off-Dystonien. Zur Minderung der Off-Phasen kommen zusätzlich Rasagilin und COMT-Hemmer zum Einsatz.

Neue Therapieoptionen

In den letzten Jahren sind in Deutschland zwei neue Medikamente zur Behandlung des IPS zugelassen worden:

Opicapon, seit Oktober 2016 in Deutschland verfügbar, ist neben Entacapon und Tolcapon der dritte erhältliche COMT-Hemmer, der als Add-on zu L-Dopa eingesetzt werden kann. Opicapon konnte in der Dosierung von 50 mg in einem RCT die Off-Phasen um knapp 2 Stunden pro Tag reduzieren. Damit ist die Wirksamkeit von Opicapon in niedrigen Dosen mit der von 200 mg Entacapon vergleichbar. Vorteil im Vergleich zu Entacapon ist allerdings die nur einmal tägliche Gabe. Zudem kann unter Opicapon oft die L-Dopa-Dosis reduziert werden [13].

Safinamid ist seit Frühling 2015 als Add-on zu L-Dopa beim IPS mit Wirkfluktuationen und Dyskinesien in Deutschland zugelassen. Es bietet einen dualen Wirkmechanismus: Neben einer Hemmung der MAO‑B wirkt es als Dopamin- und Glutamatmodulator, indem es aktivitätsabhängig den präsynaptischen Natriumeinstrom in glutamatergen Neuronen blockiert. Man geht davon aus, dass eine überschießende Glutamatfreisetzung zur Entstehung von Dyskinesien beiträgt.

Die Einnahme von Safinamid führte in der Zulassungsstudie über 24 Wochen zu einer durchschnittlichen Zunahme der Zeit im On um 1,5 Stunden pro Tag. Im Vergleich zu Placebo besserten sich UPDRS und Lebensqualität signifikant. Der Effekt blieb auch in einer Verlängerungsstudie über 2 Jahre nachweisbar. Die zugelassenen Dosierungen 50 mg und 100 mg unterschieden sich in der Wirksamkeit auf die Motorik kaum. Da in der Studie aber die höhere Dosierung stärkere Auswirkung auf die Lebensqualität hatte, sollte im klinischen Alltag eine Dosis von 100 mg einmal täglich angestrebt werden [14].

Kontinuierliche Therapie des fortgeschrittenen IPS

Tiefe Hirnstimulation

Die tiefe Hirnstimulation (THS, englisch Deep Brain Stimulation, DBS) stellt eine sehr effektive Therapie für ausgewählte Patienten mit medikamentös schwer beherrschbaren Fluktuationen und Dyskinesien oder einem medikamentös nicht kontrollierbaren Tremor dar. Die Indikation sollte allerdings in einem multidisziplinären Team sehr sorgfältig geprüft werden.

Die Evaluation der THS beinhaltet folgende Untersuchungen:

• eine kranielle MRT-Bildgebung,

• ein kurzes internistisches Work-up (EKG, Röntgenthorax und Abdomensonografie),

• eine logopädische, psychiatrische und ausführliche neuropsychologische Beurteilung.

• Außerdem sollte in einem standardisierten Dopa-Test die Wirksamkeit auf die motorischen Symptome und damit das Potenzial der THS festgestellt werden.

Im Umkehrschluss gibt es auch typische Symptome, die durch die THS nicht behandelbar sind und teilweise sogar negativ beeinflusst werden können: Hierbei seien genannt: u. a. Freezing of Gait im medikamentösen On, Dysarthrie, kognitive Defizite und neuropsychiatrische Symptome.

Über diese Möglichkeiten und Grenzen der THS müssen Patienten ausführlich aufgeklärt werden, um eine unrealistische Erwartungshaltung zu vermeiden. Bei der Abschätzung von Therapiezielen sollten die individuellen Risiken und Limitationen des Patienten einbezogen werden.

Die EARLYSTIM-Studie verglich STN‑THS mit bestmöglicher pharmakologischer Therapie in einem Patientenkollektiv, das deutlich jünger war und eine kürzere Krankheitsdauer und geringere L-Dopa-Äquivalenzdosis (LED) aufwies als die Kohorten vorheriger Studien. Hierbei wurde in der THS-Gruppe eine Überlegenheit gegenüber medikamentöser Therapie in Lebensqualität, motorischer Symptomschwere, Wirkfluktuationen und Aktivitäten des täglichen Lebens nachgewiesen. Komplikationen im Zusammenhang mit dem chirurgischen Vorgehen traten in 18 % der Fälle auf [15].

Bei diesen Patienten sollte allerdings nach Empfehlung der DGN-Leitlinie im Dopa-Test eine Verbesserung um mindestens 50 % im UPDRS erreicht werden.

Bei Kontraindikationen für eine tiefe Hirnstimulation im subthalamischen Nukleus (STN) kommen bei einigen Patienten zwei alternative Zielpunkte in Betracht: der Globus pallidus internus (GPi) sowie Kerngebiete des Thalamus (ventraler intermedialer Nukleus, Vim).

Eine GPi-Stimulation führt zu einer ähnlichen Wirkung auf die motorischen Symptome wie eine STN‑THS, allerdings ohne dass die dopaminerge Medikation signifikant reduziert werden kann. Neuropsychiatrische Nebenwirkungen treten seltener auf als bei einer STN-Stimulation. Die tiefe Hirnstimulation im Vim bleibt Patienten mit einem ganz im Vordergrund stehenden Tremor vorbehalten. Hierbei ist keine Besserung der übrigen motorischen Symptome zu erwarten.

Die seit wenigen Jahren verfügbare neue Generation von THS-Elektroden erlauben durch direktionale Kontakte eine feinere individuelle Anpassung des elektrischen Feldes der THS. Wie inzwischen in Studien nachgewiesen, lässt sich durch das neue Elektrodendesign ein größeres therapeutisches Fenster erreichen. Dies kann insbesondere bei suboptimaler Lage der Elektroden mit Vorliegen von stimulationsassoziierten Nebenwirkungen hilfreich sein.

Daneben finden sich in der Literatur immer mehr Hinweise auf den potenziellen Nutzen verschiedener spezieller Stimulationstechniken bei schwer kontrollierbaren Symptomen wie Freezing of Gait oder stimulationsinduzierter Dysarthrie, z. B. Interleaving-Stimulation, Änderung der Stimulationsfrequenz oder Impulsbreite. Hier bleiben aktuell noch die Ergebnisse größerer, verblindeter Studien abzuwarten.

Infusionstherapien

Eine effektive Alternative zur THS stellt die kontinuierliche Applikation von Medikamenten über Pumpen dar [16]. Hierfür stehen in Deutschland Apomorphin und Duodopa zur Verfügung. Beide Systeme werden meist tagsüber während der gesamten wachen Phase getragen und nur während der Nachtruhe ausgeschaltet.

Apomorphin ist ein schnell und kurz wirksamer Dopaminagonist mit einer sehr geringen oralen Bioverfügbarkeit, sodass er über eine subkutane Gabe zugeführt wird. Als Pen dient Apomorphin der schnellen Behandlung von abrupten Off-Phasen, als s. c. Pumpe der Minderung von Wirkfluktuationen.

Apomorphin weist ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie die übrigen Dopaminagonisten auf. Zusätzlich kann es zu Hautreizungen und Knötchenbildung an den Einstichstellen kommen. Der oft starken Übelkeit zu Beginn der Behandlung sollte durch medikamentöse Prophylaxe vorgebeugt werden. Jedoch können arterielle Hypotonie oder die Induktion von Halluzinationen oder Verwirrtheit bei einigen Patienten limitierende Nebenwirkungen seien.

Daneben bietet L-Dopa-Carbidopa Intestinal Gel (LCIG) oder Duodopa eine kontinuierliche Gabe von L-Dopa über einer PEG- / PEJ-Sonde. So wird eine schnellere Absorption bei vergleichbarer Bioverfügbarkeit und geringeren Schwankungen der L-Dopa-Konzentrationen im Tagesverlauf erreicht. Im Langzeitverlauf brechen allerdings ca. ein Fünftel der Patienten die Therapie ab. Neben fehlender Compliance oder Wirksamkeit sind besonders Komplikationen in Form von Sondendislokationen und ‑infektionen mögliche Gründe.

Als Entscheidungshilfe zur Pumpentherapie und zur tiefe Hirnstimulation mag [Tab. 4] dienen [2].

Tab. 4 Entscheidungshilfe Pumpentherapie und tiefe Hirnstimulation (modifiziert nach DGN-Leitlinie [2]).

Kriterium	Apomorphin s. c. Pumpe	L-Dopa-Pumpe über PEJ	tiefe Hirnstimulation im STN	tiefe Hirnstimulation im GPi	tiefe Hirnstimulation im Thalamus (Vim)
Alter < 70 Jahre	++	++	++	++	++
Alter > 70 Jahre	+	++	–	+	+
leichtere kognitive Störung	+	++	–[ 1 ]	+	+
PD-Demenz	–	+	–	–	+
medikamentös induzierte Psychose	–	[+]	+	(+)[ 2 ]	+
therapieresistenter Tremor	–	–	++	+	++[ 3 ]
Testbarkeit	++	+[ 4 ]	–	–	–
eingeschränkte Versorgungs- / Pflegesituation	–	–	(+)	(+)	(+)

+ geeignet; ++ besonders geeignet; – nicht geeignetGPi = Globus pallidus internus; STN = subthalamischer Nukleus; Vim = ventraler intermedialer Nukleus

¹ Häufiger neuropsychiatrische Nebenwirkungen als bei den anderen Stimulationszielen.

² Keine Medikamentenreduktion zu erwarten.

³ Ausschließlich Wirkung auf Tremor, nicht auf die übrigen motorischen Symptome!

⁴ Testphase über nasojejunale Sonde vor der PEG / PEJ-Anlage.

Nichtmotorische Symptome

[Tab. 5] gibt einen Überblick über die wichtigsten nichtmotorischen Symptome und mögliche Behandlungsstrategien.

Tab. 5 Häufige nichtmotorische Symptome und ihre Behandlung.

Symptom	nichtmedikamentöse Therapie (Auswahl)	medikamentöse Therapie (Auswahl)
Obstipation	regelmäßige Bewegung ausreichende Flüssigkeits- und Ballaststoffzufuhr	Macrogol Flohsamenschalen Prucaloprid
Blasenentleerungsstörung	Ausschluss bzw. Behandlung anderer Ursachen, z. B. Prostatahyperplasie oder Beckenbodensenkung bei Nykturie: abendliche Koffeinkarenz	Anticholinergika
erektile Dysfunktion	–	Sildenafil (Cave bei orthostatischer Hypotension)
orthostatische Hypotension	langsamer Lagewechsel ausreichende Flüssigkeitszufuhr bis 3 l pro Tag salzreiche Kost, häufigere, kleinere Mahlzeiten Kompressionsstrümpfe Hochlagerung des Oberkörpers während der Nachtruhe ggf. Reduktion der Einzeldosis von L-Dopa, wenn zeitlicher Zusammenhang	Sympathomimetika (Cave bei arterieller Hypertonie in Ruhe) Fludrocortison
Tagesmüdigkeit	Schlafhygiene Wechsel / Absetzen des Dopaminagonisten (vor allem bei Einschlafattacken)	Methylphenidat / Modafenil
Durchschlafstörung	Schlafhygiene (regelmäßiger Schlaf-wach-Rhythmus, „Routinen“, keine Bildschirmarbeit vor dem Zubettgehen usw.)	Rotigotin oder retardiertes Ropinirol (bei nächtlicher Akinesie) Zopiclon Melatonin?
Depression	psychosoziale Beratung Psychotherapie Lichttherapie?	zunächst: ausreichende dopaminerge Therapie trizyklische Antidepressiva SSRI, Venlafaxin
Störung des REM-Schlafverhaltens	–	Benzodiazepine, 1. Wahl Clonazepam (bei selbst- oder fremdverletzendem Verhalten im Schlaf)
kognitive Störung	Erhalt der sozialen Kontakte, anregende Umgebung Ergotherapie neuropsychologisches Training	Rivastigmin Donepezil (Off-Label Use)

Das fortgeschrittene IPS

Kognitive Störung

Die leichte kognitive Störung (mild cognitive Impairment, MCI) betrifft etwa ein Drittel der IPS-Patienten innerhalb der ersten 5 Krankheitsjahre. Hierbei ist eine frontale Dysfunktion mit Problemen in den Bereichen Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen am häufigsten, ohne dass es zu relevanten Einschränkungen im täglichen Leben kommt (in Abgrenzung zur Parkinson-Demenz). Das MCI der Exekutivfunktionen scheint nicht generell mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Parkinson-Demenz (s. Infobox „Hintergrundinformation“) assoziiert zu sein. Störungen des Gedächtnisses und der visuell-konstruktiven Fähigkeiten hingegen zeigen das Fortschreiten der kognitiven Störung zu einer Demenz an.

Behandlung

Nichtmedikamentöse, neuropsychologische Therapieformen (kognitives Training, Psychoedukation, Entspannungstechniken, neuropsychotherapeutische Strategien) haben sich in Studien als hilfreich bei Problemen mit Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Problemlösung bei Parkinson-MCI und ‑Demenz erwiesen. Für die medikamentöse Therapie ist Rivastigmin weiterhin die 1. Wahl; alternativ kann Donepezil zum Einsatz kommen.

Halluzinationen und Psychose

Im Langzeitverlauf des IPS können – meist in Folge fortschreitender kognitiver Einschränkungen – Verwirrtheit, Psychose und visuelle Halluzinationen auftreten, die durch die dopaminerge Therapie begünstigt werden.

Wenn diese Maßnahmen zu keiner ausreichenden Besserung führen, sollte die Parkinson-Medikation reevaluiert und in folgender Reihenfolge reduziert sowie ggf. abgesetzt werden:

• Anticholinergika

• Amantadin

• Dopaminagonisten

• L-Dopa

Wenn auch die Reduktion der dopaminergen Medikation nicht ausreichend ist, kann als Clozapin zum Einsatz kommen. Es ist als einziges Neuroleptikum für Anwendung beim IPS empfohlen. Aufgrund des Risikos für eine Agranulozytose sind regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich, was die Gabe gerade bei Patienten mit reduzierter Mobilität oder Compliance erschweren kann. Aus den Reihen der Neuroleptika stellt Quetiapin aktuell die einzige Alternative dar – mit allerdings deutlich geringerem antipsychotischem Potenzial.

Mit Pimavanserin ist in den USA das erste Medikament speziell für die Behandlung von Halluzinationen und Psychose bei IPS zugelassen. Pimavanserin entfaltet seine Wirkung an verschiedenen Subtypen des Serotoninrezeptors. Dagegen hat es keine Affinität zum Dopaminrezeptor und soll daher zu keiner Verschlechterung der motorischen Symptome führen. In der Zulassungsstudie war Pimavanserin effektiv in der Behandlung von Illusionen und Halluzinationen bei 80 % der Patienten, verglichen zu 58 % in der Placebogruppe. [18] Damit ist die antipsychotische Wirkung zwar geringer als die von Clozapin; es traten aber auch weniger Nebenwirkungen auf. Pimavanserin ist bisher in der EU und Deutschland nicht zugelassen.

Posturale Instabilität und Stürze

Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer zunehmenden posturalen Instabilität, deren Folgen eingeschränkte Mobilität, Angst, sozialer Rückzug und Stürze und damit verbundene Komplikationen sind.

Medikamentöse Behandlung

Rivastigmin kann neben der Wirkung auf die kognitive Störung auch einen positiven Einfluss auf psychotische Symptome und auf die Gangstörung bei Patienten mit regelmäßigen Stürzen haben, wie die RESOND-Studie gezeigt hat [19].

Nichtmedikamentöse Behandlung

Eine Vielzahl von Studien belegt den Nutzen von Physiotherapie auf die motorischen Symptome und das Gangbild von IPS-Patienten [20]. Physiotherapie scheint sich außerdem positiv auf Aspekte wie globale kognitive Funktion und einzelne spezifische kognitive Domänen (mentale Flexibilität, Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit) auszuwirken [21].

Der Oberbegriff Physiotherapie umfasst ein weites Spektrum unterschiedlicher Formen der Bewegungstherapie. Patienten interessieren sich oft besonders für Empfehlungen bezüglich der Wirksamkeit spezieller Formen der Bewegung. Inzwischen existieren neben den Studien zu Tango u. a. auch einzelne Studien zu Paartanz, Irish Dance, Zumba, Samba, Yoga, Nordic Walking und Ballett. Einige Untersuchungen hatten durchaus ein positives Ergebnis auf motorische Funktionen oder Lebensqualität zu verzeichnen. Im Allgemeinen unterscheiden sich die Studien allerdings stark in Qualität, Stichprobengröße, Methodik, Interventions- und Nachbeobachtungszeitraum, was die Interpretation der Ergebnisse und die Ableitung allgemein gültiger Empfehlungen sehr schwierig macht.

Zusammenfassung

Trotz aller wissenschaftlichen Aktivität in der Entwicklung neuroprotektiver Therapien ist das idiopathische Parkinson-Syndrom weiterhin eine unheilbare neurodegenerative Erkrankung. Somit sollten die bestmögliche symptomatische Behandlung und damit die Besserung der Lebensqualität der Patienten im Fokus unserer Aufmerksamkeit stehen. Wie in diesem Beitrag dargestellt, steht uns heute eine Vielzahl an effektiven medikamentösen und nichtmedikamentösen Optionen zur Verfügung, um Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien eine individualisierte Therapie anzubieten.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Dr. med. Josefine Waldthaler, Marburg.

Erstveröffentlichung

Dieser Beitrag wurde erstveröffentlicht in: Neurologie up2date 2019; 2: 31-46.

Autorinnen / Autoren

Josefine Waldthaler

Dr. med., Jahrgang 1988. 2007-2013 Studium der Humanmedizin an der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg. 2013-2018 Facharztausbildung Neurologie. 2016-2017 Forschungsaufenthalt Institut für Klinische Neurowissenschaften, Karolinska Institut Stockholm. Seit 2017 Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Marburg. Schwerpunkt: Kognition und Augenbewegungen bei Bewegungsstörungen, tiefe Hirnstimulation.

Lars Timmermann

Prof. Dr. med., Jahrgang 1972, 1992-1999 Studium der Humanmedizin an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. 2000-2005 Facharztausbildung Neurologie. 2008-2016 Professur Bewegungsstörungen Universität zu Köln. Seit 2016 W3-Professur und Direktor der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Marburg. Schwerpunkt: Pathophysiologie von Bewegungsstörungen, tiefe Hirnstimulation.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

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