Schlüsselwörter
Cannabinoide - Tetrahydrocannabinol - THC - Cannabidiol - CBD - Schmerzen - Epilepsie
Key Words
Cannabinoids - tetrahydrocannabinol - THC - cannabidiol - CBD - pain - epilepsy
Cannabinoide
Die Hanfdroge Cannabis sativa L. [Abb. 1] enthält mehr als 100 Cannabinoide, darunter Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol (THC), Cannabidiol (CBD) [Abb. 2] und Cannabinoide vom Cannabigerol-, Cannabichromen-, Δ8-trans-Tetrahydrocannabinol-, Cannabicyclol-, Cannabielsoin-, Cannabinol-, Cannabinodiol-
und Cannabitriol-Typ. Hanfpflanzen können als Hauptcannabinoid ganz unterschiedliche
Cannabinoide enthalten. Je nach Ausgangsmaterial kann die klinische Wirkung der Hanfprodukte
deshalb sehr unterschiedlich sein. Das aus den Früchten hergestellte fette Samenöl
enthält keine Cannabinoide (Literatur in [6]).
Abb. 1 Weibliche Blüte von Cannabis sativa. Quelle: Bobske
Abb. 2 Strukturformeln von Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol (THC) (l.) und Cannabidiol (CBD) (r.)
THC ist eine psychoaktive Substanz, deren Aufnahme mit unerwünschten zentralen Cannabiswirkungen
korreliert. CBD besitzt keine psychoaktive Wirkung und kompensiert vermutlich einen
Teil der negativen zentralen Wirkungen des THCs, z. B. THC-induzierte Angstzustände,
Depressionen, Psychosen und Hirnleistungsstörungen. Allerdings konnten dies nicht
alle Untersuchungen belegen (Literatur in [6], [9]). Weitere Untersuchungen zur Interaktion zwischen THC und CBD sind deshalb erforderlich,
wobei auch berücksichtigt werden muss, dass oral verabreichtes CBD nur eine geringe
Bioverfügbarkeit besitzt. Gefordert werden standardisierte CBD-Präparate mit Angaben
zu geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Daten. Darüber hinaus muss untersucht
werden, welche Faktoren (z. B. Adipositas, genetische Faktoren, Erkrankungen etc.)
die Resorption und den Metabolismus von CBD beeinflussen [17], [18].
Wirkungsmechanismus
Im Unterschied zu THC besitzt CBD nur eine geringe Affinität zu den zentralen Cannabinoid-Rezeptoren
CB1 und CB2. Am CB2-Rezeptor löst CBD eine inverse agonistische Reaktion aus, am Transient Receptor Potential
Vanilloid 1 (TPVR-1)-Rezeptor hat es eine Wirkung wie Capsaicin, was die Wirksamkeit
bei neuropathischen Schmerzen erklären könnte. Darüber hinaus wirkt CBD über µ- und
δ-Opioidrezeptoren. Die Bindung an die serotoninergen 5-Hydroxytryptamin (HT)-1A-Rezeptoren
könnte die antidepressive Wirkung erklären. Am G Protein-Coupled Receptor (GPR)55-Rezeptor
wirkt CBD antagonistisch (Literatur in [6]).
Experimentelle Untersuchungen
Experimentelle Untersuchungen
In-vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass Cannabinoide
unter anderem bei der Alzheimer- und der Parkinson-Erkrankung, bei Multipler Sklerose,
Epilepsie, Schmerzen, Ängsten / Depressionen, Krebs und entzündlichen Erkrankungen
hilfreich sein könnten (▶Infobox, Literatur in [6]).
Pharmakologische Wirkungen von CBD mit noch nicht überzeugend definierter klinischer
Relevanz:
-
antiepileptisch
-
antioxidativ
-
antientzündlich
-
antipsychotisch
-
anxiolytisch
-
antidepressiv
-
schlaffördernd
Klinische Studien bei Schmerz-Syndromen und in der Palliativmedizin
Klinische Studien bei Schmerz-Syndromen und in der Palliativmedizin
Aus randomisiert kontrollierten Studien geht hervor, dass die schmerzlindernde Wirkung
von Cannabinoiden (Medizinalhanf [getrocknete Hanfblüten], teilsynthetisch [aus der
Cannabispflanze extrahiert und chemisch aufbereitet] oder vollsynthetisch hergestellte
und oral oder nasal zugeführte Cannabinoide [z. B. CBD, Dronabinol, Nabilon]) bei
neuropathischen Schmerz-Syndromen Placebo nur marginal überlegen war, und dass unter
der Behandlung mit Cannabinoiden mehr unerwünschte Wirkungen auftraten als unter Placebo.
Bei Einnahme von Antikonvulsiva und HIV-Proteasehemmern, die oft bei neuropathischen
Schmerzen verordnet werden, ist mit Wechselwirkungen zu rechnen, da die Cannabinoide
mit den Cytochromen P450 2C9 und -3A4 interagieren. Auch eine Metaanalyse aus einem
systematischen Review, das prospektive Langzeitbeobachtungsstudien mit Medizinalhanf
bzw. mit THC / CBD-Spray einbezog, kam zu dem Schluss, dass bei neuropathischen Schmerzen
die Wirksamkeit der Cannabinoide nur gering ist. Bei Tumorschmerzen, rheumatischen
und gastrointestinalen Schmerzen oder bei Appetitlosigkeit durch Krebsleiden oder
AIDS ist die Wirksamkeit für Nabilon, Medizinalhanf und THC / CBD-Spray nicht ausreichend
belegt. Die Therapie mit Cannabisprodukten ging mit zentralnervösen und psychiatrischen
unerwünschten Wirkungen einher. Die Autoren weisen auf die Diskrepanz zwischen der
öffentlichen Wahrnehmung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabisprodukten
in der Schmerz- und Palliativmedizin und den Ergebnissen von systematischen Übersichtsarbeiten
und prospektiven Beobachtungsstudien gemäß den Standards der evidenzbasierten Medizin
hin [10], [30].
Neuropathische Schmerzen
Drei systematische Reviews schlossen bis zu 25 randomisierte klinische Studien mit
1837 Teilnehmern und einer Studiendauer von 5 Stunden bis 15 Wochen ein. In der Metaanalyse
zur Anwendung von Medizinalhanf wurde eine klinisch relevante „number needed to treat
for an additional benefit“ (NNTB) von 6 für eine Schmerzreduktion von mindestens 30 %
errechnet. Die durchschnittliche Schmerzreduktion aber unterschied sich nicht zwischen
den Patienten, die Medizinalhanf oder Placebo erhalten hatten. Die Autoren schlussfolgerten
daraus, dass Medizinalhanf allenfalls kurzfristig (Dauer der analysierten Studien
1–14 Tage) neuropathische Schmerzen reduziert. Bei der Anwendung von THC / CBD-Spray
zur Behandlung neuropathischer Schmerzen war nach Meinung der Autoren die NNTB für
eine mindestens 30 %ige Schmerzreduktion klinisch nicht relevant [10]. Auch bei Patienten mit Multipler Sklerose, die oft unter neuropathischen Schmerzen
leiden, lässt sich der Behandlungserfolg noch nicht endgültig einschätzen. Nielsen
und Mitarbeiter [20] bewerteten 11 systematische Reviews und kamen zu dem Schluss, dass die qualitativ
besseren Reviews einen Wirksamkeitstrend bezüglich Schmerzen oder Spastik erkennen
ließen. Und auch Petzke und Mitarbeiter [22] fordern, dass die Wirkgröße dringend in Studien mit einem konfirmatorischen Design
ermittelt werden sollte.
Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen
Ausgewertet wurden 4 randomisiert kontrollierte Studien: In einer wurden 58 Patienten
mit rheumatoider Arthritis mit THC / CBD-Spray behandelt, in 3 mit dem synthetischen
THC-Analogon Nabilon zur Linderung der Schmerzen (72 Fibromyalgie-Patienten in 2 Studien,
bzw. 30 Patienten mit muskuloskelettalen Schmerzen). Aufgrund der Ergebnisse war die
Wirksamkeit nicht ausreichend, um Cannabinoide zur Behandlung von Schmerzen bei rheumatischen
Erkrankungen zu empfehlen [26].
Viszerale Schmerzen
Eine 8 Wochen dauernde Studie untersuchte Medizinalhanf als Joint im Vergleich zu
einer nicht-THC-haltigen Zigarette bei 21 Patienten mit Morbus Crohn. Es fanden sich
keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Remissionsrate und in der Häufigkeit
von unerwünschten Wirkungen. In der Verum-Gruppe waren die Bauchschmerzen ein wenig
mehr gelindert und der Appetit gesteigert. In einer Studie über 3 Monate bei 65 Patienten
mit Schmerzen aufgrund einer chronischen Pankreatitis war die orale Gabe von THC Placebo
nicht überlegen. Weitere Studien guter Qualität sind erforderlich, um klären zu können,
ob Cannabinoide bei viszeralen Schmerzen und beim Morbus Crohn hilfreich sind [13], [29].
Tumorschmerzen
In 2 Studien mit insgesamt 307 Patienten (Studiendauer 2 bzw. 3 Wochen) fand sich
eine nur marginale Besserung der Schmerzen zwischen den gepoolten Verum- und Placebodaten
und kein Unterschied bei den Schlafstörungen [19]. Weitere Studien müssen zeigen, ob sich die Lebensqualität der Patienten klinisch
relevant verbessern lässt. Aufgrund der spärlichen Daten kann derzeit keine Empfehlung
für den bevorzugten Einsatz von Cannabinoiden bei Tumorschmerzen gegeben werden [10].
Bei Appetitmangel und Gewichtsabnahme
Für den Einsatz der Cannabinoide zur symptomatischen Therapie von Appetitverlust und
Gewichtsabnahme bei HIV / AIDS (350 Patienten, Studiendauer bis zu 12 Wochen), bei
Krebserkrankungen (441 Patienten) und bei Demenzkranken (15 Patienten) ist die Wirksamkeitsevidenz
nicht ausreichend [10].
Prospektive Langzeitbeobachtungsstudien
Prospektive Langzeitbeobachtungsstudien
Bis heute liegen 3 Studien vor: (1) eine über 38 Wochen mit THC / CBD-Spray bei 380
Patienten mit schmerzhafter diabetischer Polyneuropathie bzw. neuropathischen Schmerzen
unterschiedlicher Genese, (2) eine über ein Jahr mit standardisiertem medizinischem
Cannabis (12,5 % THC) bei 215 Patienten mit nicht-tumorbedingten Schmerzen (Kontrollgruppe
216 Schmerzpatienten, die kein medizinisches Cannabis erhielten) und (3) eine über
ein Jahr mit Medizinalhanf bei 216 Patienten mit nicht-tumorbedingten Schmerzen. Bis
zu 20 % der Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Wirkungen ab. Bei
bis zu 11 % traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf [10]. Weitere Studien guter Qualität sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit
bei Langzeitbehandlung beurteilen zu können. Nicht zu unterschätzen ist die Induktion
von Psychosen durch Cannabis [11]. Es wird deshalb empfohlen, Cannabinoide nach dem Prinzip des „start low and go
slow“ zu verordnen und die Patienten engmaschig hinsichtlich erwünschter und möglicher
unerwünschter Wirkungen zu überwachen [16].
Auf CBD standardisierter Hanfextrakt
Auf CBD standardisierter Hanfextrakt
Der im Hanf wirksamkeitsmitbestimmende Inhaltsstoff CBD wird mit Cannabis- oder E-Zigaretten
(Dampf) inhaliert oder kann per Mundspray oder oral zugeführt werden. So gibt es ein
Öl, das ausschließlich CBD enthält (weder THC noch Terpene) und einen auf CBD standardisierten
Extrakt ohne THC [14].
Die FDA hat kürzlich Epidiolex® (enthält nahezu 100 % CBD) als Orphan-Arzneimittel zugelassen. Der THC-Gehalt beträgt
weniger als 0,1 %. Da CBD nur ein geringes Abhängigkeitspotenzial besitzt, wurde es
von der FDA der Rubrik von Codein zugeteilt. Indikation: „Epileptische Anfälle bei
Kindern im Alter > 2 Jahre mit seltenen Erkrankungen“ [7]. Zur Wirksamkeitsbeurteilung lagen der FDA 3 randomisierte Doppelblindstudien vor,
in die 516 Kinder mit Lennox-Gastaut-Syndrom oder Dravet-Syndrom einbezogen wurden.
Beide Erkrankungen sind genetisch bedingt und durch schwere epileptische Anfälle mit
dadurch eingeschränkter Lebensqualität charakterisiert (www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm611046.htm). Die empfohlene Tagesdosis für Epidiolex® beträgt 10 mg, als maximale Tagesdosis werden 20 mg angegeben. Unter der Behandlung
aufgetretene unerwünschte Wirkungen umfassten Schläfrigkeit, Abnahme des Appetits,
Durchfall, Anstieg der Leberenzyme, ein Gefühl von Müdigkeit und Schwäche, Hautausschlag,
Schlafstörungen und Infektionen. Wie bei allen Antiepileptika müssen auch Suizidgedanken,
Agitation, Depressionen, Aggressionen und Panikattacken in Betracht gezogen werden.
Bei schwerer Leberschädigung können Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Anorexie
und Gelbsucht mit dunklem Urin auftreten. Ein Review aus dem Jahr 2017 betont, dass
die unerwünschten Wirkungen unter CBD aber geringer waren als unter der üblichen Medikation
für die entsprechenden Indikationen [12].
In einer Studie hatte die Anzahl der epileptischen Anfälle um 44 % abgenommen (vs.
22 % unter Placebo). Die Dosis betrug im Einzelfall bis zu 20 mg pro Tag, die Behandlungszeit
14 Wochen (2 Wochen Titration zur Auffindung der optimalen Dosis, anschließend Behandlung
über 12 Wochen) (https://www.epidiolex.com/seizure-reduction-and-risk-information/dravet). Epidiolex® wurde von 93 % der Patienten zusätzlich zu mindestens 2 weiteren Antiepileptika eingenommen,
meist Clobazam, Valproat oder Stiripentol. In einer zweiten Studie konnte gezeigt
werden, dass die 20 mg-Tagesdosis zu einer stärkeren Reduktion der Anfälle führte
(42 % vs. 37 % unter Einnahme von 10 mg Epidiolex® vs. 17 % unter Placebo). Die 20 mg-Dosis ging aber mit einer höheren Inzidenz an
unerwünschten Wirkungen einher [5], [21], [28].
Heute liegt zur Add-on-Behandlung des Lennox-Gastaut- und Dravet-Syndroms mit Epidiolex® eine Metaanalyse mit 4 Studien an insgesamt 550 Patienten vor [15]. Die Anfallshäufigkeit unter Epidiolex® war um etwa 20 % geringer als unter Placebo-Add-On (19,5 % bei 10 mg und 19,9 % bei
20 mg Epidiolex® pro Tag). Eine Abnahme der Krampfanfälle um mindestens 50 % fand sich bei 37 % (20 mg
Epidiolex®) und 21 % (Placebo) der Patienten. Bei 11 % der Patienten unter Verum musste die
Behandlung abgebrochen werden (bei 3 % unter Placebo) und häufiger unter der 20 mg-
als unter der 10 mg-Dosis. Ursache des Abbruchs waren bei 9 % unerwünschte Wirkungen
(unter Placebo: 2 %). Als unerwünschte Wirkung trat vor allem Somnolenz auf (25 %
vs. 7 %). Darüber hinaus wurden eine Abnahme des Appetits (20 % vs. 5 %), Diarrhoe
(18 % vs. 9 %), Fatigue (8 % vs. 4 %) und ein Anstieg der Transaminasen im Serum (16 %
vs. 1 %) registriert. Die unerwünschten Wirkungen beruhten aber zum Teil auf der Ko-Medikation
mit den konventionellen Antiepileptika (Somnolenz, Anstieg der Transaminasen).
Zu anderen Indikationen für CBD liegen nur Pilotstudien vor, wie zur Behandlung schwerer,
medikamentös schlecht kontrollierter Psychosen [27], bei Angstzuständen [3], neurodegenerativen Erkrankungen [8], zur Entwöhnung bei Nikotin- und Cannabis-Abusus [24]. Die in einem Review von 35 Studien eingesetzten Tagesdosen betrugen bis zu 50 mg/kg
CBD [18]. Keine davon enthält Angaben zu Plasmakonzentrationen.
In Deutschland, Österreich und der Schweiz gehören THC-haltige Produkte zu den Narkotika.
CBD-haltige Produkte unterliegen dagegen keinen gesetzlichen Bestimmungen, sofern
sie nicht mehr als 0,2 % THC (Deutschland) bzw. weniger als 1 % THC (Schweiz) enthalten,
bzw. weniger als 0,3 % THC und THC-Säure enthalten (Österreich).
Toxizität
CBD ist sehr lipophil und penetriert rasch die Blut-Hirn-Schranke. Das Cannabinoid
ist wenig toxisch und weder teratogen noch mutagen. Bei verschiedenen Tierspezies
wurde eine Interaktion von CBD mit Cytochrom P450-Untereinheiten beschrieben [23], doch ist beim Menschen bislang lediglich eine Wechselwirkung mit CYP2C19 gesichert
[25].
Tierexperimentell hatte CBD keinen Einfluss auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und die Körpertemperatur
und auch nicht auf psychomotorische Funktionen, die gastrointestinale Transitzeit
und die Futteraufnahme [1]. Bei Affen kam es nach intravenöser Gabe hoher Dosen (bis 300 mg/kg) zu Tremor,
Sedierung, teils zur totalen Erschöpfung, Krampfanfällen und Erbrechen. Während niedrigere
Dosen eine Hyperpnoe bewirkten, verursachten hohen Dosen eine Hypopnoe. Dosisabhängig
traten Bradykardie und Herzversagen auf. Dosen über 200 mg CBD führten zum Atemstillstand.
Unter hohen Dosen kam es zur Abnahme des Hodengewichts bzw. zur Zunahme des Gewichts
der Eierstöcke. Die orale Gabe von 30, 100 und 300 mg pro kg über 90 Tage wurde dagegen
klinisch gut vertragen. Die Leber-, Nieren- und Herzgewichte stiegen an und das Hodengewicht
nahm ab (auch noch 30 Tage nach Beendigung der CBD-Zufuhr). Hohe Dosen hemmten die
Spermatogenese [1]. Eine negative Auswirkung von CBD auf die Fertilität beim Mann ist wahrscheinlich
[4].
Akute Toxizität beim Menschen
15–160 mg CBD per os, die Inhalation von 0,15 mg/kg oder die intravenöse Gabe von
5–30 mg CBD gingen nicht mit Auffälligkeiten einher. Blutdruck, Herzfrequenz, kognitive,
psychische und psychomotorische Funktionen wurden nicht beeinträchtigt [1]. Das Abhängigkeitspotenzial nach Gabe von 750 mg CBD war im Vergleich zu 30 mg Dronabinol
oder 3 mg Alprazolam minimal [2].
Chronische Toxizität beim Menschen
10 mg CBD über 21 Tage beeinflusste weder neurologische noch klinische oder Laborparameter.
Auch wurden bei gesunden Probanden CBD in einer Dosierung von 3 mg/kg über 30 Tage
und bei Patienten mit Epilepsie 200–300 mg pro Tag über 135 Tage gut vertragen ohne
Zeichen von Toxizität (neurologisch, körperlich, Labor, EKG, EEG). In einer humanpharmakologischen
randomisierten Cross-over-Studie erhielten 15 Patienten mit Huntington-Erkrankung
oral über 6 Wochen entweder 10 mg CBD pro kg oder Placebo. Es fand sich kein Unterschied
zu Placebo. In einem Fallbericht erhielt ein Heranwachsender mit Schizophrenie und
schweren unerwünschten Wirkungen unter der konventionellen Behandlung mit Antipsychotika
über 4 Wochen bis zu 1500 mg CBD pro Tag. Weitere 3 Patienten erhielten entsprechend
bis zu 1280 mg CBD pro Tag und weitere 2 Patienten mit bipolarer Störung über 3 Wochen
600–1200 mg CBD pro Tag. Auch andere Studien bestätigten die gute Verträglichkeit
von CBD [1].
