Klinischer Fall
Aus den von der Schlichtungsstelle herangezogenen Krankenunterlagen, auch der vor-
und nachbehandelnden Ärzte, ergab sich folgender Krankheits- und Behandlungsablauf:
Zum Zeitpunkt des Beginns der beanstandeten Behandlung stand der Patient im 55. Lebensjahr.
Vorbekannt seit 23 Jahren war ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Im Verlauf
weiterhin aufgetreten waren eine arterielle Hypertonie, ein Diabetes mellitus Typ
2, eine Niereninsuffizienz, ein Antiphospholipid-Syndrom, venöse Thromboembolien und
eine periphere arterielle Verschlusskrankheit. Verschiedene immunsuppressive Behandlungen
und sonstige Maßnahmen (u. a. Dauerantikoagulation mit Falithrom) waren durchgeführt
worden. Nach Diagnose einer Gicht war eine Therapie mit Allopurinol eingeleitet worden.
Wegen des SLE mit chronischer Niereninsuffizienz stand der Patient in regelmäßiger
rheumatologischer und nephrologischer Behandlung. Die aktuelle Medikation bestand
aus Falithrom, Aggrenox, Metoprolol, Ramipril, HCT, Quensyl, Prednison, Allopurinol,
Colchysat und Dekristol. Zur Abklärung von Ulcera crurum beidseits stellte sich der
Patient bei einem Hautarzt vor. Als Ursache der Hautveränderungen im Bereich der Unterschenkel
ging der Dermatologe von einer Immunvaskulitis ([Abb. 1]) aus und verordnete Azathioprin (100 mg/Tag). In der Folgezeit kam es zu einer deutlichen
Verschlechterung des Allgemeinbefindens, was schließlich zur Vorstellung in einer
rheumatologischen Krankenhausabteilung führte. Klinisch fanden sich eine schmerzhaft
überwärmte Schwellung im Bereich des Oberschenkels links, Ulcera crurum an beiden
Unterschenkeln sowie Zahnfleischblutungen. Sonografisch zeigte sich eine partielle
Ruptur des Oberschenkelmuskels links mit Einblutungen. Das abpunktierte Material erbrachte
den Nachweis von Kokken. In der Labordiagnostik bestand eine schwere Panzytopenie
mit Anämie/Hämoglobin = 4,5 mmol/l, Leukozytopenie = 0,4 Gpt/I und Thrombozytopenie = 23
Gpt/I. Die stationäre Aufnahme erfolgte am Folgetag in einer hämatologischen Schwerpunktabteilung.
Dort wurden in Kooperation mit der Chirurgischen Abteilung eine Abszessspaltung im
Bereich des linken Oberschenkels sowie Supportivmaßnahmen bei toxischem Knochenmarkversagen
durchgeführt. Es kam zu Wundheilungsstörungen und zur Zunahme der präexistenten Niereninsuffizienz.
Anämie und Thrombozytopenie wurden durch transfusionsmedizinische Maßnahmen korrigiert.
Nach Absetzen der myelotoxischen Kombination Allopurinol/Azathioprin und Einsatz von
Leucovorin kam es zur Rückbildung der Leukopenie. Wegen einer als Komplikation aufgetretenen
Pneumonie waren eine intensivmedizinische Behandlung einschließlich Intubation und
Beatmung sowie wegen passagerer Zunahme der Niereninsuffizienz eine intermittierende
Dialyse erforderlich. Der weitere Verlauf war durch zahlreiche Komplikationen gekennzeichnet
(u. a. Gerinnungsstörungen im Sinne einer Thrombophilie bei Antiphospholipid-Syndrom,
zerebrale Infarkte mit Entwicklung einer kortikalen Blindheit). Dennoch war die Entlassung
aus stationärer Behandlung in die Häuslichkeit möglich. Im weiteren Verlauf blieben
die Blutbildwerte und die Nierenfunktion auf niedrigem Niveau stabil. Vierzehn Tage
später befand sich der Patient zur Rehabilitation in einer Klinik, in deren Verlauf
ein Hirninfarkt rechts mit Hemiparese links auftrat. Der Patient wurde rollstuhlpflichtig.
Die Sehfähigkeit verschlechterte sich weiter, und Zeichen eines hirnorganischen Psychosyndroms
traten in den Vordergrund. 2 Monate später wurde der Patient stationär wegen einer
akuten Cholecystitis bei Cholelithiasis behandelt. Es entwickelten sich die Zeichen
einer Sepsis (SIRS) und zunehmende Ischämien im Bereich der hirnzuführenden Arterien
mit motorischen Ausfällen, Sprachstörungen und rezidivierenden Krampfanfällen; der
Patient verstarb nach weiteren 4 Wochen. Eine Obduktion wurde nach Aktenlage nicht
durchgeführt.
Abb. 1 Immunvaskulitis bei Lupus erythematodes (typischer Befund, nicht dem vorliegend präsentierten
Fall entsprechend).
Sachverständigen-Gutachten und Stellungnahme der Schlichtungsstelle
Zu dem Fall lag ein Gutachten des MDK vor bez. des Verdachts eines ärztlichen Behandlungsfehlers
des Hautarztes aufgrund der Verordnung von Azathioprin zusätzlich zu dem regelmäßig
eingenommenen Arzneimittel Allopurinol. Dessen Kernaussagen waren:
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Der Hautarzt sei ausschließlich durch eine visuelle Befunderhebung zur Diagnose der
Immunvaskulitis gelangt. Das sei nicht sachgerecht gewesen.
-
Die Behandlung mit Azathioprin sei vom Hautarzt nicht gemäß geltender Standards durchgeführt
worden und habe die Panzytopenie verursacht.
-
Die Abszessbildung im Bereich des rechten Oberschenkels und die schwere beidseitige
Pneumonie seien Folge des Behandlungsfehlers.
Ein weiteres Gutachten wurde für den zuständigen Träger der Gesetzlichen Krankenversicherung
erstellt. Auch dieses kam zu dem Schluss, die Verordnung von Azathioprin durch den
Hautarzt sei als Behandlungsfehler bzw. Abweichung von geltenden Standards zu qualifizieren.
Die ausgeprägte Panzytopenie sei vermeidbar gewesen. Unmittelbare Folge der Panzytopenie
sei ein Abszess im linken Oberschenkel gewesen, der eine operative Sanierung und Wundbehandlung
erforderlich gemacht habe. Auch die beidseitige Lungenentzündung mit respiratorischem
Versagen, die begleitende Herzinsuffizienz, passagere Herzrhythmusstörungen und hypertensive
Dekompensationen sowie ein akutes Nierenversagen seien fehlerbedingt aufgetreten.
Der für den Hautarzt zuständige Berufshaftpflichtversicherer teilte mit, dass der
Arzt der Versicherung gegenüber bereits Fehler bei der Medikation eingeräumt habe.
Damit sei die Frage nach dem Vorliegen eines Behandlungsfehlers bereits beantwortet
und eine diesbezügliche Bewertung durch die Schlichtungsstelle nicht erforderlich.
Auf den Vorwurf fehlerhaften Handelns führte der Hautarzt aus, dass die Panzytopenie
durch die Medikation beider Medikamente ausgelöst worden sei. Die darüber hinaus
aufgetretenen Komplikationen halte er nicht für fehlerbedingt.
Die Schlichtungsstelle schloss sich den vorliegenden Gutachten im Ergebnis an.
Die seit Jahrzehnten bekannte Autoimmunerkrankung (SLE mit sekundärem Antiphospholipid-Syndrom)
hatte trotz immunsuppressiver und antithrombotischer Behandlung in der Vergangenheit
bereits zu typischen Komplikationen geführt (chronische Niereninsuffizienz, mehrfach
venöse Thromboembolien mit postthrombotischem Syndrom/Ulcera crura, ischämische Defektareale
im Sinne von abgelaufenen Hirninfarkten in der bildgebenden Diagnostik, periphere
arterielle Verschlusskrankheit). Es bestand eine umfangreiche medikamentöse Therapie,
darunter wegen einer Gicht Allopurinol. Nach Aktenlage befand sich der Patient vor
der Einleitung der Azathioprin-Therapie unter Berücksichtigung seiner Multimorbidität
in relativ gutem Allgemeinbefinden. Die von dem Hautarzt eingeleiteten Therapiemaßnahmen
waren fehlerhaft. Dem Patienten wurden 100 mg Azathioprin/Tag p. o. verordnet. Es
handelt sich dabei zwar um die im Regelfall korrekte Dosis; unberücksichtigt blieb
jedoch die gleichzeitige Medikation mit Allopurinol. Die notwendige Dosisanpassung
erfolgte nicht. Fehlerbedingt trat eine toxische Knochenmarkschädigung auf. Da der
Hautarzt auch auf die notwendigen Kontrolluntersuchungen nach Einleitung der Behandlung
mit Azathioprin verzichtet hatte, wurde die Panzytopenie erst erkannt, nachdem klinische
Komplikationen, die vermeidbar gewesen wären, aufgetreten waren.
Durch das fehlerhafte Vorgehen sei es zu folgenden Gesundheitsstörungen gekommen:
-
Verschlechterung des Allgemeinzustandes bis zur stationären Aufnahme
-
Stationärer Aufenthalt mit den dort notwendigen invasiven Maßnahmen (u. a. operative
Abszessspaltung am linken Oberschenkel; akute respiratorische Insuffizienz bei Pneumonie
mit Notwendigkeit der künstlichen Beatmung, Verschlechterung der Nierenfunktion mit
Notwendigkeit der Nierenersatztherapie),
-
Zeitweiser Übergang des präexistenten Antiphospholipid-Syndroms (APS) in ein „catastrophic
APS“ während des schweren Krankheitsverlaufs und die im zeitlichen Zusammenhang damit
neu aufgetretenen cerebralen Ischämien sowie deren neurologische Folge (prolongiertes
Delir mit zeitweisen Halluzinationen, Verschlechterung der Sehfähigkeit).
Die in der Rehabilitationsklinik und nachfolgend aufgetretenen Gesundheitsstörungen
sowie der Tod seien jedoch nicht mit ausreichender Sicherheit durch den Behandlungsfehler
verursacht wurden, sondern mit überwiegender Wahrscheinlichkeit dem natürlichen
Verlauf des SLE mit sekundärem Antiphospholipid-Syndrom zuzuordnen.
Medizinische und rechtliche Interpretation
Die dermatologische Praxis ist vielfach durch eine große Zahl von Patienten geprägt,
die in kurzen Zeitfenstern versorgt werden müssen. Die leitliniengerechte Betreuung
von multimorbiden Patienten mit lange vorbestehenden Autoimmundermatosen wie im beschriebenen
Fall ist in diesem Kontext eine besondere diagnostische und therapeutische Herausforderung,
da Anamneseerhebung, diagnostische Maßnahmen sowie Studium vielfach mitgebrachter
umfangreicher Vorbefunde sehr zeitaufwendig sind.
Dermatologische auf einzelne Krankheitsentitäten bezogene evidenzbasierte Leitlinien
sind für den praktizierenden Dermatologen in dieser Situation meist wenig hilfreich,
bieten sie doch keine ausreichende Berücksichtigung von Multimorbiditäten, wobei die
kumulativen Auswirkungen von Behandlungsempfehlungen oft zur Multimedikation führen.
Unangemessene Polypharmazie erhöht die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten Arzneimittelereignissen,
Arzneimittelwechselwirkungen und mangelnder Adhärenz [1]. Arzneimittelinteraktionen sind nicht selten und potenziell gesundheitsgefährdend;
ein systematisches Review ergab, dass 33 % der Allgemeinpatienten und 67 % der Intensivpatienten
während eines Krankenhausaufenthaltes eine potenziell gefährdende Arzneimittelinteraktion
erfuhren [2].
Azathioprin ist ein in den 1960er-Jahren eingeführtes Immunsuppressivum, das in Deutschland
in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Vorbeugung einer Transplantatabstoßung
und zur Behandlung der schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, schwerer entzündlicher
Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), des systemischen Lupus erythematodes,
der Dermatomyositis und Polymyositis, der autoimmunen chronischen aktiven Hepatitis,
der Polyarteriitis nodosa und hämatologischer Erkrankungen zugelassen ist. In der
Dermatologie wird es daneben bei einer Vielzahl von Erkrankungen im off-label use
insbesondere aufgrund seines steroidsparenden Effektes angewandt ([Tab. 1]), wobei die Evidenzlage sehr unterschiedlich ist [3]. Dermatologen sollten aufgrund des breiten Einsatzes der Substanz in ihrem Fachgebiet
mit deren Wirkungen und Nebenwirkungen vertraut sein.
Tab. 1
Mögliche dermatologische Indikationen für den Einsatz von Azathioprin (off-label)
[8]
[14].
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Bullöse Dermatosen
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Photodermatosen
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Ekzematöse Erkrankungen
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Weitere Dermatosen
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Azathioprin ist pharmakologisch ein „Prodrug“, welches im Organismus zu 6-Mercaptopurin
abgebaut wird. Mercaptopurin wird weiter metabolisiert über 3 Stoffwechselwege, u. a.
zu 6-Thioguanin-Nukleotiden (6-TGN), die verantwortlich sind für den Großteil der
immunsuppressiven Aktivität der Thiopurine, aber auch deren Knochenmarkstoxizität
verursachen [4]. Die Hemmung der Xanthinoxidase durch Allopurinol erhöht die 6-TGN-Konzentrationen
durch bevorzugten Metabolismus entlang des Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase
(HGPRT)-Pathways [4] und verstärkt so die immunsuppressiven, aber eben auch die knochenmarksupprimierenden
Effekte. Diese additiven Wirkungen von Xanthinoxidase-Inhibitoren auf Wirkungen und
Nebenwirkungen von Azathioprin sind bereits seit Jahrzehnten bekannt [5]
[6]
[7]. Die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) ist ein Schlüsselenzym des Azathioprin-Metabolismus,
da genetische Variationen in der Enzymaktivität Unterschiede der 6-TGN-Konzentrationen
und damit das Auftreten einer Wirkungsverminderung, aber auch einer Wirkungs- und
Nebenwirkungsverstärkung erklären können [8]. Die AWMF-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Pemphigus vulgaris/foliaceus
und des bullösen Pemphigoids [9] stellt daher fest: „Eine TPMT-Bestimmung vor Therapiebeginn kann zur Abschätzung
der initial eingesetzten Dosis herangezogen werden, ersetzt jedoch nicht sorgfältige
und frequente Laborkontrollen, die bei herabgesetzter TPMT-Aktivität häufig als Warnsignal
eine Leukopenie zeigen können.“ Die britische Leitlinie zur Azathioprintherapie empfiehlt
aus Sicherheitsgründen bei allen neueingestellten Patienten eine Bestimmung der TPMT-Aktivität
[8].
Wesentliche bekannte Nebenwirkungen von Azathioprin sind [10]:
-
4 – 6 % der Patienten erleiden innerhalb weniger Tage eine starke Übelkeit, die zum
Absetzen zwingt.
-
Das Azathioprin-induzierte Fieber kommt bei ca. 1 – 2 % der Patienten vor.
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Eine Knochenmarkdepression lässt sich in einer Häufigkeit von 2 – 12 % nachweisen.
-
In 3 % der Patienten kommt es zu einer Lebertoxizität, die teilweise dosisabhängig
wie auch -unabhängig auftreten kann.
Als klassische Kurzzeitnebenwirkungen treten ferner allergische Hauterscheinungen
in einer Häufigkeit von 0,5 – 4 % auf [10]. Dermatologisch wichtig ist, dass Azathioprin eine erhöhte Photosensitivität der
Haut induzieren kann. Bez. der Langzeitnebenwirkungen ist besonders zu erwähnen, dass
nach epidemiologischen Studien unter Azathioprin die Inzidenz des nichtmelanozytären
Hautkrebses erhöht ist [11].
Aus dem teils gravierenden Nebenwirkungspotenzial von Azathioprin erwächst die Verpflichtung,
die Hinweise zum Therapiemonitoring besonders ernst zu nehmen.
Die Fachinformation [12] fordert, während der ersten 8 Therapiewochen mindestens einmal wöchentlich ein vollständiges
Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl zu fertigen. „Es sollte häufiger kontrolliert
werden bei Anwendung hoher Dosen, älteren Patienten, beeinträchtigter Nierenfunktion,
leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung, leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung
der Knochenmarkfunktion und Patienten mit Hypersplenismus. Die Häufigkeit der Blutbildkontrollen
kann nach 8 Wochen reduziert werden. Es wird empfohlen, in monatlichen Abständen ein
vollständiges Blutbild anzufertigen, mindestens jedoch alle 3 Monate“ [12]. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich sofort zu melden, „wenn Geschwüre
im Rachen, Fieber, Infektionen, Blutergüsse, Blutungen oder andere Anzeichen einer
Knochenmarkdepression auftreten“ [12].
Diese Maßnahmen waren vom behandelnden Dermatologen offensichtlich nicht durchgeführt
worden; sie hätten die bei dem Patienten entstandene Knochenmarkssuppression vermutlich
früher erkennen lassen und zu einer Dosisreduktion oder zu einem Absetzen des Azathioprin
Anlass gegeben.
Wie häufig bei medizinischen Behandlungsfehlern kamen damit mehrere Fehlerursachen
zusammen und führten entsprechend dem Fehlermodell nach Reason kumuliert zu einem
deletären Verlauf [13]. Im konkreten Fall betraf die Zuordnung der Verantwortlichkeit für die fehlerhafte
Therapieeinleitung und das fehlende Therapiemonitoring die gleiche Person; bei der
nicht selten anzutreffenden interdisziplinären Verteilung von Verantwortlichkeiten
können sich allerdings schwierige rechtliche Zurechnungsfragen ergeben. Jeder Arzt
tut daher gut daran, im Interesse der Patientensicherheit nicht nur das eigene Fachgebiet
im Auge zu haben, sondern stets auch die von ärztlichen Kollegen (oder gar nichtärztlichen
Therapeuten) eingesetzten Therapien von seinen Patienten zu erfragen und zu bedenken.
Die leitliniengerechte dermatologische Versorgung chronischer, multimorbider Patienten
mit zahlreichen vorbestehenden Medikationen birgt ein besonders hohes Risiko von systemischen
Arzneimittelinteraktionen. Auch seit langem in der Dermatologie mit großem Erfolg
eingesetzte Immunsuppressiva wie das Azathioprin sind hochwirksame und potenziell
nebenwirkungsbehaftete Arzneimittel, deren Einsatz unter Nutzen-Risiko-Erwägungen
in jedem Fall sorgfältig abgewogen und eng monitoriert werden sollte. Sofern die zeitaufwendige
Versorgung entsprechender Risikopatienten das Leistungsvermögen niedergelassener Dermatologen
übersteigt, sollte diese spezialisierten Zentren überlassen werden.
