Radiologisches Monitoring von modernen Immuntherapien: Neue Herausforderung für die interdisziplinäre Zusammenarbeit

Zusammenfassung

Hintergrund Immuntherapeutika stellen einen wirkungsvollen Therapieansatz für viele vormals schwer therapeutisch zugängliche Tumorentitäten dar. Durch atypische Therapieansprechmuster in Form von Pseudoprogressionen oder Mixed Response sowie ein verändertes Nebenwirkungsspektrum stellen sie die onkologische Bildgebung vor neue Herausforderungen. Dedizierte Kenntnisse hierüber sind für onkologisch tätige Radiologen essenziell, da der radiologische Befund einen wichtigen klinischen Parameter zur Response-Beurteilung darstellt, was wiederum maßgeblich zur Entscheidung über Therapiefortführung und ggf. Kostenübernahme durch die Krankenkassen beiträgt.

Methode Dieses White-Paper basiert auf einem Experten-Meeting in Frankfurt am Main sowie anschließenden Beratungen unter den Autoren und soll auf Grundlage der iRECIST Kriterien eine Orientierung zur in der klinischen Routine praktisch umsetzbaren Response-Beurteilung für onkologische Patienten unter Immuntherapie vermitteln.

Ergebnisse Das radiologische Therapiemonitoring außerhalb von Studien unterliegt inhärenten Limitationen, sollte jedoch nach Meinung des Expertengremiums dennoch in Anlehnung an die iRECIST-Kriterien erfolgen. Hierbei sollte bedacht werden, dass es unter Immuntherapeutika prinzipiell zu Pseudoprogressionen und autoimmunologischen Nebenwirkungen kommen kann. Da die radiologische Bildgebung im Verlauf bis dato die einzige Methode ist, um einen echten Progress von einem Pseudoprogress zu unterscheiden, sollte bei klinisch stabilen Patienten mit einem Progress unter Immuntherapie eine kurzfristige Verlaufskontrolle in Orientierung an der bestehenden Verdachtsdiagnose erfolgen; die Biopsie zur Differenzierung sollte zurückhaltend und vor allem im kurativen Setting genutzt werden.

Schlussfolgerung Für die Response-Beurteilung im Studiensetting wurden 2017 die neuen iRECIST-Kriterien für Immuntherapien publiziert. Außerhalb von Studien ist die Verwendung von iRECIST in der klinischen Routinebefundung nur mit Limitationen möglich. Die in iRECIST implizierten Empfehlungen können jedoch in Zusammenschau mit der aktuellen Literatur als Richtschnur in der klinischen Praxis und außerhalb von Studien dienen.

Kernaussagen: 

• Unter den neuen Immuntherapien kann es zu Pseudoprogressionen kommen.

• Diese sind verglichen mit echten Krankheitsprogressionen selten, können jedoch den Therapieverlauf beeinflussen.

• Kurzfristige Verlaufskontrollen in Anlehnung an iRECIST können helfen, Pseudoprogress und echten Progress unterscheiden.

• Daher sollte die radiologische Response-Beurteilung außerhalb klinischer Studien in Anlehnung an iRECIST erfolgen.

Zitierweise

• Lennartz S, Diederich S, Doehn C et al. Radiological Monitoring of Modern Immunotherapy: A Novel Challenge for Interdisciplinary Patient Care. Fortschr Röntgenstr 2020; 192: 235 – 245

Key words

staging - treatment effects - treatment planning

Einleitung

Immuntherapeutika sind Pharmaka, die durch molekulare Modulation immunologischer Prozesse die gezielte Therapie von Tumoren ermöglichen [1]. Diese haben innerhalb der letzten Jahre zunehmend Einzug in die personalisierte Krebstherapie gehalten, sodass sie mittlerweile einen festen Stellenwert in Erst- und Zweitlinientherapien sowie in späteren Therapieschemata innehaben. Darüber hinaus ist eine Vielzahl von Präparaten aktuell in der präklinischen Entwicklung und klinischen Erprobung (Phase 0–III). Sie ermöglichen teils langjährige progressions- bzw. rezidivfreie Krankheitsverläufe bei vormals schwer chemotherapeutisch zugänglichen oder refraktären Tumoren, wie dem metastasierten Melanom. Die wichtigsten Tumorentitäten, für die der therapeutische Outcome durch den Einsatz von Immuntherapeutika verbessert werden konnte, sind das maligne Melanom, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom, Bronchialkarzinom (insbesondere das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom, NSCLC), Plattenepithelkarzinom der Kopf-/Hals-Region, Kolonkarzinom und Urothelkarzinom [2] [3] [4] [5] [6] [7]. Neuere Studien konnten zudem einen Vorteil des kombinierten Einsatzes konventioneller Chemotherapien und neuer Immuntherapeutika beim NSCLC zeigen [8] [9] [10].

Die Wirkungsweise der aktuell im klinischen Einsatz befindlichen Substanzen basiert auf einer Modulation der T-Zell-Aktivierung, die der Immunevasion der Tumorzellen entgegenwirkt. Die hierzu aktuell vorwiegend genutzten molekularen Zielstrukturen sind das „cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4“ (CTLA-4), der „programmed death 1 receptor“ (PD-1) sowie einer seiner Liganden, der „programmed death ligand 1“ (PD-L1/2) [11] [12]. [Tab. 1] gibt eine Übersicht über aktuell zugelassene Substanzen.

Tab. 1 Aktuell zugelassene Immuncheckpoint-Inhibitoren mit molekularer Zielstruktur und klinischem Einsatzgebiet (Stand 04/2019).

Substanzname	Zielstruktur	Indikationen
Nivolumab	PD-1	NSCLC, malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region, RCC, Urothelkarzinom, Morbus Hodgkin
Pembrolizumab	PD-1	NSCLC, malignes Melanom, RCC, Urothelkarzinom, Morbus Hodgkin
Ipilimumab	CTLA-4	malignes Melanom, RCC
Atezolizumab	PD-L1	NSCLC, Urothelkarzinom
Durvalumab	PD-L1	NSCLC

Hochauflösende bildgebende Verfahren, wie die Computertomografie (CT) oder die Magnetresonanztomografie (MRT), stellen aktuell die klinisch am besten etablierten Biomarker zur Überprüfung des Ansprechens von Immuntherapien dar. Hierbei ergeben sich jedoch 2 therapiespezifische Eigenheiten, die das radiologische Monitoring der betreffenden Patienten erschweren: Zum einen kann es unter immunmodulatorischer Therapie zu atypischen Ansprechmustern kommen. Hierzu zählen neben einem divergenten Therapieansprechen (sogenannte „Mixed Response“) das in einzelnen Therapieverläufen zu beobachtende verzögerte Therapieansprechen nach initialer Zunahme der Tumorgröße (sogenannter „Pseudoprogress“) ([Abb. 1]). Dieser Pseudoprogress ist bedingt durch die anfängliche Zunahme vorbestehender Tumorläsionen hinsichtlich Größe und/oder Anzahl [13]. Die Invasion von Immunzellen mit Veränderung des Tumormikroenvironments wird diesem Phänomen ursächlich zugeschrieben, aber auch ein echter Tumorprogress im Intervall zwischen Ausgangsbildgebung und Wirkeintritt ist eine mögliche Erklärung. In Einzelfallberichten wird jedoch auch ein rascher fulminanter Tumorprogress nach Therapiestart ohne sekundäres Tumoransprechen beschrieben (sogenannte „Hyperprogression“).

Abb. 1 Beispiel einer Pseudoprogression bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) unter Immuntherapie: Im Follow-up 1 zeigt sich im Vergleich zur Baseline-Untersuchung eine geringe Zunahme des Primärtumors, eine Größenzunahme einer perirenalen Weichteilmetastase sowie eine neu detektierbare Weichteilmetastase perisplenisch, im Sinne eines unbestätigten „progressive disease“ (iUPD). Im Verlauf waren alle Läsionen größenrückläufig im Sinne eines „stable disease“(iSD), somit konnte der Progress nicht bestätigt werden. Nach RECIST 1.1 wäre nach dem Follow-up 1 bei PD in der Regel ein Therapieabbruch erfolgt.

Die Wahrscheinlichkeit eines transienten Pseudoprogresses ist im Verhältnis zu einem echten Tumorprogress deutlich geringer. Anhand der aktuell vorliegenden Studienlage ist die Häufigkeit des Pseudoprogresses variabel und scheint mit dem speziellen Immuntherapeutikum, der Kombination der Präparate und der Tumorentität assoziiert zu sein. Insgesamt ist die Datenlage noch als gering anzusehen, da sich die klinischen Studien vorrangig auf die Sicherheit und Wirksamkeit der neuen Immuntherapeutika fokussierten, mit RECIST 1.1 als primärem Outcome-Parameter evaluiert wurden und ein späteres Therapieansprechen mitunter nicht mehr erfasst wurde. Entsprechend sind Pseudoprogresse, falls angegeben, bei vielen der Studien uneinheitlich definiert. In einem Übersichtsartikel von Chiou und Burotto [13] wird die Häufigkeit eines Pseudoprogresses beim metastasierten malignen Melanom mit ca. 10 % angegeben. So zeigte sich bei Wolchok et al. [14] beim malignen Melanom unter Ipilimumab (anti-CTLA-4) ein transienter Pseudoprogress mit anschließendem Therapieansprechen in 9,7 % und in einer Studie von Hodi et al. [15] ein Pseudoprogress unter Nivolumab (anti-PD-1) in 10 % der Fälle. In einer anderen Studie von Hodi et al. [16] wurde unter Pembrolizumab (anti-PD-1) bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom ein initialer Pseudoprogress mit anschließend deutlichem Therapieansprechen in 5 % und einem verzögerten, langsamen Therapieansprechen in 3 % der Fälle berichtet. Gegenüber dem malignen Melanom ist die momentane Datenlage zum Pseudoprogress unter Immuntherapie für die weiteren Tumorentitäten spärlich und basiert teilweise auf Fallberichten: So berichteten Tanizaki et al. [17] über 2 Patienten mit einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) und einem Pseudoprogress unter Nivolumab bei histopathologisch im Anschluss nachgewiesener kompletter Response der Lebermetastasen. Hingegen beobachteten kürzlich Nishino et al. [18] in einer NSCLC-Studie unter Nivolumab kein atypisches Therapieansprechen (0 von 56 Patienten). Eine größere Studie zur Behandlung des NSCLC mit Pembrolizumab kam auf 16/495 Patienten (3,2 %), die einen Pseudoprogress aufwiesen [5]. Andere Studiendaten beschreiben die Häufigkeit eines Pseudoprogresses beim Nierenzellkarzinom mit 1,8 % (3 von 168 Patienten) [19] und beim Harnblasenkarzinom mit 1,5 % (1 von 65 Patienten) [20]. Anhand der verfügbaren Daten kann davon ausgegangen werden, dass Pseudoprogressionen in der Regel innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn einer Immuntherapie auftreten, späte Progresse (> 6 Monate nach Therapiestart) sollten in aller Regel als tatsächliche Krankheitsprogressionen gewertet werden; systematische Studien zum Auftrittszeitpunkt von Pseudoprogression in Abhängigkeit von Tumorentität oder Therapieregime fehlen jedoch bis dato. Eine Übersicht über die Pseudoprogressionsraten nach Erkrankung und Therapieregime findet sich in [Tab. 2].

Tab. 2 Pseudoprogress-Raten verschiedener Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren.

Tumorentität	Patientenanzahl	Checkpoint-Inhibitor	Pseudoprogress	Studie
malignes Melanom	n = 227	Ipilimumab	9,7 %	Wolchok et al. 2009
	n = 327	Pembrolizumab	7,3 %	Hodi et al. 2015
	n = 107	Nivolumab	10,3 %	Hodi et al. 2014
NSCLC	n = 495	Pembrolizumab	3,2 %	Garon et al. 2015
	n = 56	Nivolumab	0,0 %	Nishino et al. 2016
	n = 292	Nivolumab	5,4 %	Borghaei et al. 2015
Nierenzellkarzinom	n = 168	Nivolumab	1,8 %	Motzer et al. 2015
Harnblasenkarzinom	n = 65	Atezolizumab	1,5 %	Powles et al. 2014
Plattenepithelkarzinom	n = 32	Pembrolizumab/Nivolumab	0,0 %	Saâda-Bouzid et al. 2017
	n = 60	Pembrolizumab	1,7 %	Seiwert et al. 2016

Abgesehen von der Pseudoprogression zeigen die an den genannten Zielstrukturen wirksamen Substanzen neben positiven Therapieeffekten auch autoimmunologische Nebenwirkungen, wie die Immuntherapie-assoziierte Pneumonitis, reaktive Lymphadenopathie, Sarkoidose-ähnliche Reaktionen, Kolitis oder Hypophysitis. Diese können je nach Ausprägung therapielimitierend wirken und müssen radiologisch bestmöglich korrekt interpretiert und nicht als Tumorprogress fehlinterpretiert werden ([Abb. 2], [Tab. 3]). Bezüglich der verschiedenen Manifestationen in den unterschiedlichen Organen verweisen wir auf entsprechende ausführliche Review-Artikel [21] [22].

Abb. 2 Immunassoziierte Nebenwirkungen: Pneumonitis, Hypophysitis und Arthritis des Kiefergelenks. * = vorherige Steroid-Medikation; ** = nach Absetzen der Steroid-Medikation.

Tab. 3 Inzidenz und medianer Eintritt wichtiger Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren am Beispiel der Pneumonitis und Kolitis.

Nebenwirkung	Substanz(klasse)	Nebenwirkungsrate	medianer Wirkungseintritt (in Monaten)
Pneumonitis	Nivolumab/Pembrolizumab	2,7 % [20]; 3,6 % [21]	4–6 [20]
	Atezolizumab	1,3 % [21]	4–6 [20]
	Ipilimumab	0,4 % [22]	1–3 [22]
	Kombinationstherapie PD1/PD-L1 + Ipilimumab	10 % [20]	2–8 [20]
Kolitis	Nivolumab/Pembrolizumab	1–2 % [23] [24]	3 [25] [26]
	Ipilimumab	8–22 % [27]	1–6 [26]

iRECIST

Radiologische Kriterien für das Response-Monitoring wurden innerhalb klinischer Studien unter definierten Therapiebedingungen entwickelt; die Übertragbarkeit in die klinisch-radiologische Routine ist aufgrund verschiedener Faktoren, wie notwendige Therapiepausen, Dosismodifikationen, individuelle Therapiekonzepte oder fehlende klinische Informationen bzw. Voraufnahmen, limitiert. Dennoch sollte das Therapiemonitoring unter Immuntherapie auch im klinischen Alltag möglichst akkurat und unter Berücksichtigung möglicher atypischer Ansprechmuster oder autoimmunologischer Therapienebenwirkungen erfolgen. Hierbei kann eine adaptierte Anwendung der etablierten RECIST 1.1- oder iRECIST-Kriterien im klinischen Routinesetting hilfreich sein und eine objektivere Beurteilung des Therapieansprechens ermöglichen. So wird dies schon heute mitunter von den entsprechenden Kostenträgern angefordert, wenn eine Kostenübernahme für eine individuelle Krebstherapie beantragt wird.

Die unter Immuntherapien im Vergleich zu konventionellen Zytostatika atypischen Ansprechmuster würden nach den klassischen Response-Kriterien (wie RECIST 1.1) mitunter fälschlicherweise als Tumorprogress interpretiert und somit zu einem ungerechtfertigten Therapieabbruch führen. Daher erfolgte im Jahre 2009 in Anlehnung an die WHO-Kriterien die Entwicklung der so genannten immune-related Response-Criteria (irRC), die 2013 an RECIST 1.0 und 2014 an RECIST 1.1 angepasst wurden [6] [7] [8]. Im Jahre 2017 wurden von der offiziellen RECIST-Working-Group die iRECIST-Kriterien veröffentlicht, die eine Weiterentwicklung der RECIST 1.1-Kriterien in Hinblick auf atypische Ansprechmuster unter Immuntherapien darstellen [23].

Die hierfür primär verwendeten Bildmodalitäten sind die CT und MRT, wobei für eine möglichst gute Reproduzierbarkeit kontrastmittelgestützte Untersuchungen mit einer axialen Schichtdickte von ≤ 5 mm bevorzugt werden. Bzgl. der Details hinsichtlich der Definition von Ziel- und Nicht-Zielläsionen (Target- und Non-Target-Läsionen) verweisen wir hier auf die entsprechenden zugrunde liegenden Arbeiten [23] [24]. Grundlegend erfolgt analog zu RECIST 1.1 bei iRECIST in der Ausgangsuntersuchung (Baseline) die einmalige Festlegung von Target- und Non-Target-Läsionen. Als Target-Läsionen (TL) eignen sich gut messbare, solide Tumormanifestationen mit einer Mindestgröße im Längsachsendurchmesser („long axis diameter“; LAD) von ≥ 10 mm und Lymphknotenmetastasen mit einem Kurzachsendurchmesser („short axis diameter“; SAD) von ≥ 15 mm. Von den potenziellen Targets können bis zu 5 Läsionen pro Patienten bzw. 2 Läsionen pro Organ als Target-Läsionen definiert werden ([Abb. 3]). Non-Target-Läsionen (Non-TL) sind als Läsionen mit ungenügend reproduzierbarer Quantifizierbarkeit definiert und werden qualitativ ohne absolute Messung erfasst.

Abb. 3 Schematische Darstellung der Response-Evaluation mittels iRECIST.

Das Auftreten neuer Tumorläsionen wird in iRECIST unterschiedlich zu RECIST 1.1 gehandhabt. Bei RECIST 1.1 führen neu aufgetretene Tumorläsionen zur Feststellung eines „progressive disease (PD)“. Demgegenüber erfolgt bei iRECIST eine Differenzierung in neue messbare und nicht messbare Läsionen. Zwar bewirken auch hier Tumorläsionen analog zu RECIST 1.1 einen Tumorprogress, jedoch muss dieser zunächst nicht bestätigte Tumorprogress (iUPD = „unconfirmed progressive disease“) bei iRECIST im Falle eines klinisch stabilen Tumorleidens durch eine vorgezogene Verlaufskontrolle innerhalb von 4–8 Wochen statt nach 6–12 Wochen bestätigt werden (iCPD = „confirmed progessive disease“).

Neue, nicht sicher tumoröse Läsionen, wie z. B. reaktive Lymphknoten, sollten zunächst als „Findings“ klassifiziert werden, sodass die Behandlung weitergeführt werden kann. Falls diese jedoch in der nächsten Follow-up-Untersuchung als Tumorläsionen bestätigt werden, wird der Zeitpunkt des Krankheitsprogresses (PD) retrospektiv auf die Untersuchung des erstmaligen Auftretens dieser Läsionen zurückdatiert.

Therapieansprechen

Das Gesamtansprechen auf eine Therapie wird durch Kombination der Veränderung der Target- (TL) und Non-Target-Läsionen (Non-TL) zum einen, sowie der Detektion neuer messbarer oder nicht messbarer Tumorläsionen definiert und unterschieden in:

1. komplette Remission (iCR = „complete response“): Vollständiges Verschwinden aller Target-Läsionen (TL) und Non-Target-Läsionen (Non-TL) bzw. Größenreduktion pathologisch vergrößerter Lymphknoten auf unter 10 mm Kurzachsendurchmesser (SAD).

2. partielle Remission (iPR = „partial response“): Reduktion der Tumorlast der Target-Läsionen um mindestens ≤ 30 % verglichen mit der Ausgangsuntersuchung oder bei kompletter Remission der Target-Läsionen, jedoch fortbestehender Abgrenzbarkeit 1 oder mehrerer Non-Target-Läsionen.

3. stabiler Krankheitsverlauf (iSD = „stable disease“): Weder die Kriterien der iCR noch die der iPR wurden erfüllt.

Gemäß iRECIST ist bei bildgebend zunehmender Tumorlast und klinisch stabilen Tumorleiden zur Differenzierung eines echten Tumorprogresses von einem Pseudoprogress mit potenziell für den Patienten vorteilhaftem Krankheitsverlauf initial zu attestieren ein:

1. unbestätigter Tumorprogress (iUPD = „unconfirmed progressive disease“) bedingt durch eine Zunahme der Summe aller TL um mindestens ≥ 20 % (mindestens ≥ 5 mm) im Vergleich zum Zeitpunkt mit der geringsten TL-Summe im Verlauf (sogenannter „Nadir“; bei fehlender Tumorreduktion mitunter identisch mit der Baseline), einem eindeutigen Progress der Non-TL („unequivocal progression“) oder durch das Auftreten von neuen messbaren und/oder nicht messbaren Tumorläsionen.

Ein unbestätigter Tumorprogress sollte bei klinisch möglichem Pseudoprogress in der nächsten Verlaufskontrolle innerhalb eines verkürzten Intervalls von 4–8 Wochen reevaluiert werden, um diesen Pseudoprogress von einem „echten“ Progress zu differenzieren:

1. bestätigter Tumorprogress („confirmed progressive disease“, iCPD), wenn die Target-Läsionen-Summe weiter steigt (mindestens ≥ 5 mm) und/oder die Non-Target-Läsionen progredient sind und/oder die in der Voruntersuchung neu abgrenzbaren messbaren bzw. nicht messbaren Läsionen in Größe und Anzahl zunehmen.

Falls sich der Tumorprogress in der anschließenden Verlaufskontrolle nicht bestätigt, bleibt der Patient im Stadium des unbestätigten Tumorprogresses (iUPD = „unconfirmed progressive disease“), bis er einen weiteren Progress zeigt (iCPD) oder eine Reduktion auf das Ausgangsniveau aufweist im Sinne eines iSD, eine Reduktion von über 30 % im Vergleich zur Baseline im Sinne des iPR oder eine komplette Remission (iCR) erreicht. Die anschließenden weiteren Verlaufskontrollen sollten dann wieder innerhalb der regulären Intervalle erfolgen, beispielsweise nach 8, 16 und 24 Wochen.

Response-Evaluation unter Immuntherapie: Empfehlungen und Orientierung für die klinische Praxis

Onkologische Bildgebung außerhalb von Studienprotokollen

In Anlehnung an RECIST 1.1 und iRECIST stellt die hochauflösende CT den Standard für onkologische Staging-Untersuchungen des Körperstamms dar; die Bildgebung des Neurokraniums oder der Extremitäten hingegen erfolgt standardmäßig durch die MRT. Grundlegend sollte die entsprechende aktuelle AWMF-Leitlinie für die entsprechende Tumorentität als Orientierungshilfe für Indikationsstellung, Wahl der Bildgebungsmodalität sowie des Untersuchungsprotokolls und -intervalls dienen. Da moderne MR-Tomografen die intermodale Vergleichbarkeit zwischen MRT und CT zunehmend verbessern, kann in der Nachsorge, insbesondere bei langen, rezidivfreien Verläufen, ein Wechsel von der CT zur MRT erwogen werden. Als Bildgebungsintervalle unter Immuntherapie können orientierend an iRECIST folgende Zeitpunkte angedacht werden (siehe hierzu auch die Expertenmeinung weiter unten), bei klinischer Verschlechterung jederzeit, sonst:

• bei iSD, iPR und iCR reguläres Follow-up-Intervall nach 8–12 Wochen und

• bei iUPD verkürztes Follow-up-Intervall von 4–8 Wochen.

Hierbei ist zu beachten, dass der „Tag 0“ der initialen Bildgebung häufig nicht dem Tag des realen Therapiestarts entspricht. Diesbezüglich ist zu empfehlen, dass die Bildgebung, die als Baseline-Untersuchung dient, so aktuell wie möglich, zumindest nicht älter als 4 Wochen sein sollte, da sonst bis zum Therapiestart ggf. Tumorgrößenveränderungen und/oder neue, durch diese dann nicht erfasste Tumorläsionen auftreten, die im ersten Follow-up zu Fehlinterpretationen führen können.

Bei im Verlauf möglichem Pseudoprogresses und klinisch stabilen Patienten oder mangelnden Therapieoptionen erscheint ein verkürztes Intervall von 4–8 Wochen nach Feststellung eines iUPD vertretbar. Der konkrete Zeitpunkt sollte sich nach hiesiger Expertenmeinung am Patientenbefinden und der vermuteten Diagnose richten: Bei vermutetem echtem Progress eher nach 4 Wochen, bei vermutetem Pseudoprogress eher nach 6–8 Wochen, um ein mögliches späteres Ansprechen nicht zu verpassen. Bei klinischer Verschlechterung sollte aber unverzüglich eine erneute Bildgebung durchgeführt werden.

Response-Evaluation im Verlauf

Grundlegend wäre eine Verwendung von iRECIST in der Routinebefundung unter Immuntherapien als wünschenswert zu erachten, doch ist im klinischen Setting eine direkte Übertragung häufig, bedingt durch vielfältige Limitationen, leider nicht möglich. So stellen fehlende klinische Informationen (z. B. zu Therapiestart- oder pausen), personalisierte Therapiekonzepte, Paralleleffekte (wie Abscopal-Effekt bei paralleler Strahlentherapie an einer anderen Lokalisation) oder fehlende und unzureichende Voraufnahmen ein inhärentes Problem des langfristigen Therapiemonitorings für Radiologen dar. So könnte beispielsweise ein Patient bei nicht vorliegender Diagnostik zum Zeitpunkt des besten Therapieansprechens mit der geringsten Tumorlast (sogenannter „Nadir“) im Vergleich zur vorherigen Bildgebung fälschlich als „stable disease (SD)“ gewertet werden, obwohl er unter Kenntnis der nicht vorliegenden Bildgebung eigentlich eine relevante Zunahme der Tumorlast im Sinne eines „progressive disease (iUPD)“ aufweisen würde.

Nach hiesiger Expertenmeinung sollte das Therapiemonitoring unter Immuntherapie wenn möglich dennoch auch im klinischen Alltag möglichst in Anlehnung an die iRECIST-Kriterien in Bezug auf die Definition und Anzahl der Target-Läsionen und Non-Target-Läsionen, die Dokumentation der TL und Non-TL und das Verfahren mit neuen Läsionen durchgeführt werden. Dies würde konkret im klinischen Alltag eine Messung von den maximal 5 Target-Läsionen und Nennung der weiteren TL und Non-TL-Läsionen, ggf. in Gruppen zusammengefasst, bedeuten. Dies ist zwar aktuell in den meisten Befunden schon enthalten, jedoch häufig in einer wenig strukturierten und nicht immer RECIST-konformen Art und Weise (z. B. Messung von Läsionen < 10 mm mit konsekutiv hoher Messvarianz, Messung jeweils unterschiedlicher, teils abweichender oder mehr als 5 Läsionen). Dieses Problem würde sich durch eine strukturierte Auflistung der TL und Non-TL miniminieren lassen. Dies würde in den Folgeuntersuchungen bei erneuter Messung der vordefinierten Läsionen und Angabe der aktuellen Messwerte eine zeitliche Einsparung und Vereinfachung gegenüber einer Befunderstellung bedeuten, bei der abweichende, mitunter auch mehr als 5 Läsionen selektiert und jeweils erneut gemessen werden und mit Seriennummer und Tischposition in Prosabefunden aufgelistet werden. Hierzu erscheinen spezielle onkologische Softwarelösungen vorteilhaft, die eine vereinfachte und zeitlich effizientere, iRECIST-konforme Response-Evaluation ermöglichen. Alternativ sind heute schon semi-automatische Analysen des Ansprechens auf „time-point“-Basis mithilfe von kostenlosen RECIST-Kalkulatoren online durchführbar (wie Deutsche Röntgengesellschaft (DRG) unter www.befundung.drg.de/de). Den Experten ist hierbei bewusst, dass diese optimierte Befunderstellung mit onkologischen Softwarelösungen aktuell aber noch zahlreiche Limitationen ausweist, wie mitunter nicht mögliche oder nur suboptimale IT-Integration in vorhandene radiologische Befundungssysteme, und dass die hohen Anschaffungskosten nicht in der Vergütung durch die Krankenkassen berücksichtig werden, sodass dies nicht als Standard für die Routinebefundung vorausgesetzt werden kann.

Als weiteres elementares Problem bleibt aber bestehen, dass bei der Mehrzahl der Patienten in der ambulanten und stationären Krebstherapie kein uniformes Therapieschema wie im Studien-Setting vorliegt sowie nicht immer eine vollständige Übermittlung aller notwendigen klinischen Informationen in der Breite zu gewährlisten ist. In der Folge ist mitunter ein Therapiemonitoring mit einer langfristigen Evaluation analog zu den iRECIST-Kriterien nicht konsistent und für jeden Tumorpatienten möglich. Dennoch erscheinen zumindest Bestimmung und Dokumentation der Gesamttumorlast zum jeweiligen Scanzeitpunkt und eine Beurteilung im Vergleich zur letzten vorliegenden Voruntersuchung in Anlehnung an iRECIST ohne relevante Zusatzarbeit möglich. Bei diesem Prozedere würde der Zuweiser eine strukturierte Auswertung für jeden Zeitpunkt erhalten („time point“ basiert im Vergleich zur letzten Voruntersuchung), hätte aber auch die Möglichkeit, den langfristigen Verlauf anhand der jeweils auf gleiche Weise erhobenen und dokumentierten Gesamttumorlast (inklusive „Nadir“) zu analysieren und zu bewerten.

Befundterminologie: Vorsicht mit Schlagwörtern aus dem Studien-Setting

Bei der Befundung onkologischer Untersuchungen von Patienten unter Immuntherapie sollte beachtet werden, dass die Begriffe „progressive disease“, „partial response“ oder „stable disease“ innerhalb der etablierten Kriterien eindeutig definiert sind und eine unkritische Verwendung Fehleindrücke in der interdisziplinären Kommunikation hervorrufen kann. Um Missverständnisse zwischen onkologisch involvierten klinischen Disziplinen und Radiologen mit möglicherweise hieraus folgenden ungerechtfertigten Therapieveränderungen vorzubeugen, sollten diese Begriffe nach Meinung der Autoren im radiologischen Befundbericht außerhalb von Studien vermieden werden. Stattdessen sollte eine Festlegung hinsichtlich der Krankheitsdynamik in Anlehnung an bestehende Kriterien (bei Immuntherapie nach iRECIST und bei konventioneller Chemotherapie nach RECIST 1.1) getroffen werden, beispielsweise wie folgt:

• Im Vergleich zu Monat/Jahr zeigt sich ein „stabiles Tumorleiden“ oder ein „stabiler Befund“, statt iSD.

• Im Vergleich zu Monat/Jahr zeigt sich „sehr gutes Therapieansprechen“ oder ein „signifikanter Rückgang der Tumorgröße“, statt iPR.

• Im Vergleich zu Monat/Jahr zeigt sich erstmalig eine „deutliche Zunahme der Tumorgröße“ oder „in Anzahl und/oder Größe progrediente Tumorläsionen“; optional bei bildgebendem Verdacht auf Pseudoprogress: „Im Vergleich zu Monat/Jahr zeigt sich eine „deutliche Zunahme der Tumorgröße, möglicherweise im Rahmen eines Pseudoprogresses“, statt iUPD.

• Im Vergleich zu Monat/Jahr zeigt sich eine „weitere Zunahme der Tumorgröße“ oder „in Anzahl und/oder Größe weiter progrediente Tumorläsionen“, statt iCPD.

Hierzu sollte mit den jeweiligen zuweisenden Kollegen je nach lokaler Präferenz ein gemeinsamer Sprachgebrauch besprochen und angewandt werden.

Krankheitsprogress versus Pseudoprogress

RECIST 1.1 und iRECIST sind für den Einsatz unter definierten klinischen Studienbedingungen konzipiert worden. Dennoch ist es aufgrund zunehmender Verbreitung der immunmodulatorischen Therapien auch im praxisradiologischen Alltag relevant, die Möglichkeit eines atypischen Ansprechens bei der Befundung von Kontrolluntersuchungen zu kennen und bei der Befundinterpretation zu berücksichtigen. Das Konzept der „unconfirmed progression (iUPD)“, welches in iRECIST neu eingeführt wurde, um der Möglichkeit eines Pseudoprogresses unter Immuntherapie Rechnung zu tragen, kann hierbei als Orientierung dienen.

Folgende Aspekte sollten bei der Einschätzung einer möglichen Pseudoprogression bedacht werden:

1. Unter allen bisher zugelassenen Immuntherapeutika kann es prinzipiell zu Pseudoprogressionen kommen. Dies kann sich sowohl in einem Größenprogress bestehender Läsionen als auch in neu aufgetretenen Läsionen gegenüber der Baseline-Untersuchung äußern [25]. Bislang existiert noch kein nichtinvasiver Biomarker (laborchemisch, morphologisch oder metabolisch), der ad hoc eine sichere, routinemäßige Differenzierung eines Pseudoprogresses von einem echten Tumorprogress unter Immuntherapie ermöglicht; das radiologische Follow-up im Verlauf ist hier maßgebend.

2. Die Wahrscheinlichkeit eines Pseudoprogresses ist insgesamt als deutlich geringer einzuschätzen als das Vorliegen eines realen Tumorprogresses: beim malignen Melanoms bis zu 10 %, beim Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region bis zu 2 %, beim NSCLC zwischen 3 und 5 % sowie beim Nierenzellkarzinom zwischen 1 und 4 % [6] [15] [16] [19] [26] [27] [28]. Da die Response-Raten der Immuntherapien je nach Grunderkrankung zwischen 20 und 40 % liegen, sollte bei der Erwägung der Diagnosestellung eines Pseudoprogresses a priori die Wahrscheinlichkeit hierfür deutlich geringer eingeschätzt werden als für einen realen Krankheitsprogress; für den individuellen Tumorpatienten kann aber das Auftreten eines initial unwahrscheinlicheren Pseudoprogresses langfristig von maßgeblichem Vorteil für sein Leben mit dem Tumorleiden sein [26] [29] [30].

3. Das Ausmaß des Progresses ist kein valider Prädiktor dafür, ob es sich um einen Pseudoprogress oder einen echten Progress handelt. Insbesondere beim malignen Melanom und NSCLC kann bei initial ausgeprägtem Tumorprogress einerseits ein Pseudoprogress mit langfristig günstigem Verlauf, andererseits aber auch ein fulminanter Tumorprogress vorliegen (sogenannte „Hyperprogression“) [31] [32] [33]. So wurden in Einzelfällen im Kontext eines später bestätigten Pseudoprogresses Größenzunahmen um bis zu 163 % mit konsekutivem Größenregress beschrieben [34].

4. In der Regel tritt eine Pseudoprogression zu Beginn der Therapie auf, nach Meinung des Expertenpanels in den ersten 6 Monaten bzw. in den ersten beiden Verlaufskontrollen nach Therapiestart. Späte Befundprogresse, die sich erst mehrere Monate nach Therapiestart oder nach stattgehabtem Therapieansprechen äußern, sind sehr wahrscheinlich als „echte“ Krankheitsprogression zu werten.

5. Die verfügbare Gerätetechnik ermöglicht die Darstellung kleinster Läsionen, teils in Verlaufskontrollen auch kleinster vormals okkulter Läsionen. Es sollte bedacht werden, dass nicht jede neu detektierte Läsion suspekt auf einen Krankheitsprogress ist und ggf. eine inflammatorische Genese oder autoimmunologische Nebenwirkung im Rahmen der Tumortherapie zugrunde liegt (Finding bzw. Therapienebenwirkung). Die Feststellung eines Progresses sollte in Anlehnung an die ausgeführten RECIST 1.1- bzw. iRECIST-Kriterien erfolgen, die unter Berücksichtigung biologischer und apparativer Messvarianzen definiert wurden.

6. Bei initial progredienten Läsionen sollte vor allem die klinische Evaluation des Patienten bei der Entscheidung über eine Therapiefortführung eine zentrale Rolle einnehmen. In der iRECIST-Guideline wird hierzu klar empfohlen, dass eine Weiterführung der Immuntherapie zum erstmaligen Zeitpunkt eines Tumorprogresses (iUPD) sehr sorgfältig abgewogen werden muss und mit dem Patienten nur bei subjektiv stabiler klinischer Situation zu diskutieren ist.

7. Die Indikationsstellung zur Biopsie zur Differenzierung eines Pseudoprogresses von einem echten Progress sollte in Anlehnung an iRECIST insbesondere im kurativen Setting erfolgen, um so eine frühzeitige Therapieadaption im Falle eines echten Progresses zu ermöglichen. Es muss aber auch attestiert werden, dass es mitunter für den Pathologen sehr schwierig bis unmöglich sein kann anhand der Gewebeproben eine sichere Differenzierung vorzunehmen.

Zusammenfassend: Moderne Immuntherapien besitzen mittlerweile einen festen klinischen Stellenwert in der personalisierten Krebstherapie. In der onkologischen Bildgebung stellen atypische Therapieansprechmuster sowie ein verändertes Nebenwirkungsspektrum der Immuntherapeutika mitunter eine Herausforderung dar. Hierbei können jedoch die in iRECIST implizierten Empfehlungen hilfreich sein und als Richtschnur in der klinischen Praxis und außerhalb von Studien dienen.

Conflicts of interest

All authors received expense allowance and travel cost compensation by Bristol-Myers Squibb for attending the expert meeting in Frankfurt am Main.

Wieland Sommer is the founder of Smart Reporting GmbH, a software for structured reporting.

• References

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