Onkologie up2date 2020; 2(01): 55-68
DOI: 10.1055/a-1024-5489
Onkologische Hämatologie
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

CAR-T-Zellen: Update 2019

CAR T Cells: Update 2019
Sarah Dluczek
,
Sandy Tretbar
,
Stephan Fricke
,
Ulrike Köhl
Further Information

Publication History

Publication Date:
24 February 2020 (online)

Zusammenfassung

Die chimäre Antigenrezeptortherapie (CAR-Therapie) entwickelte sich zu einem der vielversprechendsten immunonkologischen Therapieansätze für die Behandlung von Krebs. Aufgrund der klinischen Erfolge wurden bisher 2 CD19-spezifische CAR-T-Zell-Therapien in den USA und der EU zugelassen. Die bahnbrechenden Ergebnisse weckten sowohl in der Industrie als auch in der Forschung großes Interesse und sorgten für eine rasante Entwicklung in diesem Feld.

Abstract

CAR T cells are ex vivo genetically engineered T lymphocytes carrying a tumor-specific chimeric antigen receptor (CAR) for re-targeting and killing of specific tumor cells. Up to now, CAR T cell therapy was applied for haemato-oncological diseases in the clinics. In preclinical and clinical trials, other potential target antigens especially for solid tumors are currently under investigation. However, the treatment of solid tumors with CAR T cells is still challenging since the tumors are hardly accessible for CAR T cells and other tumor infiltrating lymphocytes. The production of CAR T cells comprises autologous blood donation, followed by the isolation of T cells and the genetic modification of the T cells ex vivo. Subsequently, the modified T cells are expanded and prepared for cryoconservation and formulation as infusion. Quality control regulations ensure a reproducible CAR T cell production. Reproducibility is still challenging because of a high variability in process parameters such as parent material and non-harmonized guidelines. The European Medicines Agency (EMA) defines CAR T cells as ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product) and is responsible for the marketing authorization. The federal state authority, however, authorizes the manufacturing of the ATPMs and the Paul-Ehrlich-Institute is responsible for the approval of the respective clinical trial. In order to improve safety and efficacy of CAR T cells, multiple strategies are currently under investigation such as integration of suicide genes, production of universal CARs (UniCAR) or inhibitory CARs (iCAR). Moreover, a promising way to treat malignant diseases is the combinatorial treatment of CAR T cells and checkpoint inhibitors, which are already tested in clinical trials.

Kernaussagen
  • CAR-T-Zellen sind ex vivo genetisch veränderte T-Lymphozyten, die einen tumorspezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR) auf ihrer Oberfläche tragen, um durch ihre neue Ausrichtung spezifische Oberflächenmerkmale von Tumorzellen erkennen und diese gezielt abtöten zu können.

  • Die CAR-T-Zell-Therapie wird in der Klinik bisher nur für die Behandlung von hämatologischen Krebserkrankungen eingesetzt. In präklinischen und klinischen Studien werden allerdings auch potenzielle Zielantigene von soliden Tumoren untersucht, wobei die Behandlungsmöglichkeiten durch die schwierige Zugänglichkeit der Tumoren und die Inaktivierung der tumorinfiltrierenden Lymphozyten durch das Tumormikromilieu eingegrenzt werden.

  • Der Herstellungsprozess von CAR-T-Zellen umfasst die Gewinnung von Leukozytenapheresat, die Isolation von T-Zellen und die genetische Veränderung dieser ex vivo. Die fertigen CAR-T-Zellen werden expandiert, kryokonserviert und als Infusionsdispersion formuliert.

  • Die anschließende Qualitätskontrolle soll eine reproduzierbare CAR-T-Zell-Produktion sichern. Dies stellt eine große Herausforderung dar, da eine hohe Variabilität innerhalb der Prozessparameter (z. B. Ausgangsmaterial, Produktionsprozessparameter) herrscht und die Richtlinien noch nicht einheitlich geregelt sind.

  • Die European Medicines Agency (EMA) definiert CAR-T-Zellen als ATMP (Arzneimittel für neuartige Therapien). In Deutschland ist die jeweilige Landesbehörde für die Erteilung der Herstellungserlaubnis zuständig, im Benehmen mit dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI), bei dem die Beratung und Anmeldung klinischer Prüfpräparate und die Genehmigung klinischer Studien erfolgt. Für das zentrale Verfahren der Marktzulassung ist die EMA zuständig.

  • Zur Verbesserung der Sicherheit und Effizienz von CAR-T-Zellen werden verschiedene Ansätze wie die Weiterentwicklung des CAR-Systems (z. B. Suizidgene, UniCARs und iCARs) sowie Kombinationstherapien (z. B. Checkpoint-Inhibitoren) adressiert.