Nervenheilkunde 2020; 39(01/02): 31-39
DOI: 10.1055/a-1037-2271
Schwerpunkt
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Darmmikrobiom bei primären Hirntumoren

Datenlage und Hypothesen
Tareq M. Anssar
1  Wilhelm Sander-Therapieeinheit NeuroOnkologie und Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universität Regensburg
,
Peter Hau
1  Wilhelm Sander-Therapieeinheit NeuroOnkologie und Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universität Regensburg
› Author Affiliations
Further Information

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Peter Hau
Wilhelm Sander-Therapieeinheit NeuroOnkologie und Klinik und Poliklinik für Neurologie
Universität Regensburg
Universitätsstr. 84, 93053 Regensburg
Tel. 0941/9418083, Fax 0941/94163013

Publication History

Publication Date:
12 February 2020 (online)

 

ZUSAMMENFASSUNG

Primäre Hirntumoren kommen weniger häufig vor als andere Tumorentitäten. Das Glioblastom ist der häufigste primäre Hirntumor bei Erwachsenen und hat eine sehr schlechte Prognose. Die Pathophysiologie vieler Hirntumoren ist nur unzureichend verstanden. Eine kurative Therapie existiert bis auf wenige Ausnahmen nicht. Bei einigen soliden und hämatologischen Tumoren konnte in den letzten Jahren ein Zusammenhang zwischen Tumorentstehung und -progression mit Veränderungen im intestinalen Mikrobiom festgestellt werden. Zusammenhänge zwischen Mikrobiota und primären Hirntumoren wurden hingegen nicht publiziert.

In der vorliegenden Arbeit werden Mechanismen dargestellt, die bei einer möglichen Interaktion zwischen Mikrobiom und Hirntumoren eine Rolle spielen können. Dabei steht die Schranke vom Darmepithel zum peripheren Blut und vom peripheren Blut zum Gehirn im Mittelpunkt des Interesses. Im Hinblick auf die Darm-Blutschranke sind Interaktionen zwischen Mikrobiom und Immunphänotyp sowie Metaboliten im peripheren Blut bekannt. Im Hinblick auf die Blut-Hirnschranke bestehen mögliche Assoziationen des Immunphänotyps und der Metaboliten im peripheren Blut mit der Immuninfiltration im Gehirn und der Induktion pathogeneserelevanter Signalkaskaden.


#

ABSTRACT

Primary brain tumours have a low incidence in comparison to other tumours. Glioblastoma is the most common primary brain tumour and has a poor prognosis. The underlying pathophysiology of many brain tumours is only poorly understood. With some exceptions, there is no curative therapy. In the past years, several associations between tumour development and progression of various solid and haematological tumour entities and alterations of the intestinal microbiome have been identified. However, so far there are no publications describing a relation between microbiota and primary brain tumours.

In this review, we describe important mechanisms that are supposed to play a role in a possible interaction between microbiota and brain tumours. We focus on the barriers between gut and peripheral blood and between peripheral blood and brain. With regard to the barrier between gut and peripheral blood, interactions of the intestinal microbiome with the immune phenotype and metabolites in the blood have been described. With regard to the blood-brain-barrier, we discuss possible relations between the peripheral immune phenotype or metabolites in the blood and the immune infiltration in the brain as well as the induction of tumorigenic signaling pathways.


#

Inzidenz, Therapie und Prognose der primären Hirntumoren

Primäre Hirntumoren sind im Vergleich zu anderen Tumorentitäten eher selten. Glioblastome sind die häufigsten hirneigenen Tumoren mit einer Inzidenz von etwa 3,2/100 000 Einwohnern pro Jahr [1]. Bei einem Großteil der Glioblastome handelt es sich um primäre Formen, während sich etwa 10 % sekundär aus niedrig malignen Gliomen entwickeln [2]. Trotz aktueller Standardtherapie, bestehend aus Resektion, adjuvanter kombinierter Radiochemotherapie, adjuvanter Chemotherapie mit Temozolomid und begleitender Anwendung von Tumortherapiefeldern liegt das mediane Überleben beim Glioblastom bei etwa 20,9 Monaten [3]. Bei anderen primären Hirntumoren liegen die Überlebenszeiten abhängig von der Tumorgenetik zwischen den Überlebenszeiten beim Glioblastom und nahezu uneingeschränkter Lebenserwartung.


#

Hinweise auf Interaktionen zwischen Mikrobiom und ZNS

Mikrobiom und zentrales Nervensystem (ZNS) stellen 2 Systeme dar, die sich direkt oder indirekt bidirektional beeinflussen können. Zahlreiche Interaktionen zwischen diesen beiden Komponenten legen einen aktiven Austausch und damit auch eine Relevanz bei Hirntumoren nahe. Auf diese Aspekte gehen zahlreiche Artikel in diesem Themenheft ein. Der folgende Absatz gibt daher nur einen einführenden Kurzüberblick über diese Interaktionen.

Das Mikrobiom spielt in der frühen Kindesentwicklung, der normalen Entwicklung und im Alter eine bedeutende Rolle [4]. Mehrere Studien haben insbesondere im Tiermodell den Einfluss des Mikrobioms auf die Kognition und auf eine demenzielle Entwicklung gezeigt [5]. Es konnte zudem gezeigt werden, dass das Mikrobiom eine Rolle bei der Gedächtnisfunktion [6], beim emotionalen Lernen und der emotional konnotierten Entscheidungsfindung [7] und bei weiteren Aspekten der Kognition hat [8]. Zudem spielt das Mikrobiom bei Angststörungen und Depressionen eine Rolle [9]. In einer Kohorte mit 1054 Probanden konnte ein Zusammenhang zwischen den Mikrobiota und der Lebensqualität nachgewiesen werden [10].

Auch wenn die Mechanismen nicht in jedem Fall vollständig aufgeklärt sind, belegen die zahlreichen Interaktionen doch eindeutig den Zusammenhang zwischen Mikrobiota und dem gesunden und erkrankten Gehirn. Mögliche Mechanismen dieser Interaktion zwischen Mikrobiota und ZNS beinhalten eine Aktivierung des N. vagus [11], neuroimmunologische Signalwege [12], mikrobielle Metaboliten [13] und mikrobiotaabhängige Neurotransmitter wie das glutaminerge System [14].


#

Lokale Veränderungen am Darm und Tumorentstehung

Mit Etablierung moderner Sequenzierungsmethoden konnte bei mehreren soliden Tumoren ein Zusammenhang zwischen mikrobiellen Spezies und der Tumorentwicklung festgestellt werden. In dieser Hinsicht besonders gut untersucht ist das kolorektale Karzinom (CRC) [15]. In mehreren Studien bei Patienten mit CRC konnte gehäuft Fusobacterium nucleatum im intestinalen Mikrobiom nachgewiesen werden [16], [17]. Diese Akkumulation führt über direkte Invasion des Bakteriums in das Darmepithel und Cyclooxygenase-2 (Cox-2), Interleukin (IL)-6 und Tumornekrosefaktor (TNF)-α-vermittelte Inflammation zu einer deutlich höheren Inzidenz des CRC [17]. Allerdings ist vermutlich nicht Fusobacterium nucleatum alleine, sondern die Zusammensetzung der gesamten Mikrobiota im Darm verantwortlich. Auch bei anderen Entitäten wie dem Ösophagus- [18], dem hepatozellulären (HCC) [19] oder dem Mammakarzinom [20] gibt es Hinweise auf solche Zusammenhänge.

Eine Störung der Barrierefunktion oder eine Verschiebung des Gleichgewichts zwischen regulatorischen T-Zellen (Tregs) und Typ 17 T-Helferzellen (Th17)-Zellen zugunsten der Tregs im Darm, erlaubt Bakterienbestandteilen wie Lipopolysaccharid (LPS) zum Epithel zu gelangen [21]. Diese Translokation von Bakterienbestandteilen scheint bei der Entstehung des HCC ebenfalls eine entscheidende Rolle zu spielen [19]. Ein Erklärungsansatz ist, dass bestimmte Bestandteile der Bakterien wie LPS über das Blut in die Leber gelangen und dort durch Aktivierung von pattern recognition Rezeptoren (PRR) wie Toll-like-Rezeptoren (TLRs) oder NOD-like Rezeptoren (NLRs) und konsekutiv die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine zunächst eine lokale Entzündungsreaktion unterhalten und längerfristig die Progression des HCC fördern [19]. Auch durch die Mikrobiota entstehende Metabolite können lokal an der Tumorentstehung beteiligt sein [22].

Schließlich konnte für einige Bakterienspezies eine sekundäre Aktivierung von pathogeneserelevanten Signalwegen nachgewiesen werden. So führt das von Bacteroides fragilis gebildete Toxin zunächst zu einer Spaltung von E-Cadherin und sekundär zu einer Aktivierung des β-Catenin/Wnt-Signalwegs und somit zu einer vermehrten c-Myc-Expression [23]. Außerdem kommt es im Kolon zu einer nuclear factor ‚kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B-cells (NF-κB)- und signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)-Aktivierung [24]. Auch durch Fusobacterium nucleatum wird die kolorektale Carcinogenese über den β-Catenin/Wnt-Signalweg und NF-κB-Aktivierung gefördert [17], [25]. Beide Signalwege nehmen entscheidenden Einfluss auf die Tumorprogression.


#

Schrankenfunktion zwischen Mikrobiota und primärem Hirntumor

Zur Rolle der Mikrobiota bei primären Hirntumoren liegen keine Publikationen vor. Insbesondere wurde der Einfluss eines möglicherweise veränderten Mikrobioms auf den peripheren Immunphänotyp oder das Metabolom und letztlich auf den Tumor im ZNS an beiden Schranken nicht untersucht.

Der Gastrointestinaltrakt enthält sowohl eine riesige (3,8 × 1013) und sehr diverse Population an Mikrobiota als auch eine üppige Population an Tregs und Th17-Zellen [26]. Wichtig für die Interaktion zwischen Mikrobiota und nicht im Darm angesiedelten soliden Tumoren ist die Integrität der Barriere zwischen Darm und peripherem Blut. Bei Gesunden besteht über eine weitestgehend bakterienfreie Mukusschicht eine anatomische Abgrenzung von Mikrobiom und Epithelzellen des Wirts [27]. Das ZNS galt aufgrund der Blut-Hirnschranke und der damit verbundenen geringen Zahl antigenpräsentierender Zellen und T-Zellen lange als immunprivilegiertes Organ, wenngleich in den vergangenen Jahren zunehmend Zweifel an diesem Konzept aufkamen [28]. Bei Krankheiten wie Autoimmun-Enzephalitiden [29] und bei ZNS-Tumoren [30] ist zudem seit längerem bekannt, dass es aufgrund einer gestörten Barrierefunktion zur Migration von Immunzellen aus der Peripherie in das ZNS kommt. Interaktionen zwischen Mikrobiom und primärem Hirntumor sind also bei Veränderungen an beiden Schranken durchaus denkbar. Die Blut-Hirnschranke ist zumindest bei höher malignen primären Hirntumoren immer gestört.


#

Mechanismen der Beeinflussung distanter Tumoren durch das Mikrobiom

Mikrobiom und Immunsystem

Die erste Achse einer möglichen Interaktion zwischen Mikrobiota und entfernt lokalisierten soliden Tumoren ist die Veränderung der Immunzellpopulation im peripheren Blut durch veränderte Mikrobiota. Das mikrobielle Wachstum wird durch eine Vielzahl an Immunzellen im gut-associated lymphoid tissue (GALT), durch mukosaassoziierte Th17-Zellen sowie durch die Produktion von Immunglobulin A (IgA) kontrolliert [21]. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass auch Mikroorganismen die Entwicklung, Stabilität und Funktion von ortsständigen Tregs regulieren können [31], [32]. Diese sind nach Transition in das periphere Blut effektive Regulatoren der Immunantwort [33].

Th17-Lymphozyten sind IL-17-sezernierende T-Helferzellen und werden wie Tregs durch die Mikrobiota induziert [34]. Die Expansion von Th17-Zellen kann durch Mikrobiota aber auch gehemmt werden. So kommt es beispielsweise durch Bindung von aus Bakterien wie Bacteroides fragilis stammendem Polysaccharid A (PSA) an TLR2-zu einer Zunahme der IL-10-Produktion, welche die Th17-Expansion hemmt [35]. Andererseits führt eine Kolonisation mit PSA-produzierenden Bacteroides fragilis zu einer Erhöhung der Zahl systemischer cluster of differentiation 4 (CD4)-positiver T-Zellen [36]. Durch diese Regulationen können auch Effekte an weit entfernten Organen induziert werden. So kann zum Beispiel eine durch Mikrobiota induzierte Th17-Vermehrung im Tiermodell zu extraintestinalen Erkrankungen wie einer autoimmunen Enzephalitis [12] führen. Auch therapeutische Interventionen haben Auswirkungen auf das Immunsystem. Beispielsweise können Chemotherapeutika die Einwanderung von Th17 in den Tumor und damit die Immunreaktion gegen solide Tumoren beeinflussen [37].

Zoom Image
Abb. 1 Mögliche Interaktionen zwischen Mikrobiota im Darm und der Entstehung und Entwicklung von primären Hirntumoren Darm-Blutschranke: A Mikrobiota beeinflussen Verhältnis zwischen Th17-Zellen und regulatorischen T-Zellen sowie B die Expression verschiedener Zytokine wie TNF-α und IFN-γ. C Zudem werden kurzkettige Fettsäuren und Metabolite des Tryptophanstoffwechsels reguliert. Blut-Hirnschranke: D Die durch Mikrobiota induzierten regulatorischen T-Zellen hemmen Effektor-T-Zellen und produzieren antiinflammatorische Zytokine. E Das Tryptophanstoffwechselprodukt Kynurenin und die am Tryptophanstoffwechsel beteiligten Enzyme IDO und TDO sind für tumorpromovierende Wirkungen verantwortlich. F Beide Mechanismen induzieren pathogeneserelevante Signalwege. Legende: AHR – Aryl-Hydrocarbonrezeptor; CD – Cluster of Differentiation; IDO – Indolamin-2,3-Dioxygenase; IgA – Immunglobulin A; IFN-γ – Interferon-γ; KYN – Kynurenin; PPAR – Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren; SCFA – short chain fatty acids; SFA – segmentierte filamentöse Bakterien; TAM – Tumorassoziierte Makrophagen; Teff – T-Effektorzelle; TDO – Tryptophan-2,3-Dioxygenase; TGF-β – Transforming growth factor beta; Treg – regulatorische T-Zelle; Th17 – Typ 17 – T-Helferzelle; TNF-α – Tumornekrosefaktor alpha; IL-10 – Interleukin-10 (Quelle: Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Regensburg)

Neben diesen zellulären Veränderungen im peripheren Blut kommt es mikrobiotabedingt auch zu Veränderungen von Zytokinkonzentrationen. Beispielsweise sind die Konzentrationen von TNF-α und Interferon (IFN)-γ stark abhängig von Veränderungen im Mikrobiom. Andere Zytokine wie IL-1β, IL-6, IL-17 und IL-22 sind weniger stark, jedoch oft spezifischer mit bestimmten Mikrobiota assoziiert [38]. Zur Beeinflussung primärer Hirntumoren durch Mikrobiota über das Immunsystem existieren nur indirekte Daten. Das lokale Immunzellinfiltrat spielt jedoch eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Gliomen. An diesem Immunzellinfiltrat sind CD4 +-Effektor-Zellen, CD8 +-Zellen, Treg-Zellen, tumorassozierte Makrophagen (TAMs) und aus dem Knochenmark stammenden Suppressorzellen (MDSCs) beteiligt [39]–[41]. T-Zellen machen etwa 0,25 % [42] und TAMs bis zu 12 % [43] der Zellen im Tumorgewebe aus. Die Prognose von Patienten mit Glioblastom korreliert dabei mit der endogenen T-Zell-Antwort gegen den Tumor. Insbesondere die lokale Akkumulation und Aktivierung von Effektor-T-Zellen und zytotoxischen T-Zellen im Tumorgewebe und die Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen im Tumor spielen hierbei eine bedeutende Rolle [41], [44], [45].

Die Komposition des lokalen Immuninfiltrats im primären Hirntumor könnte durchaus durch Mikrobiota indirekt beeinflusst werden. Mikrobiota induzieren ortsständige Tregs [31], [32], die nach Transition in das periphere Blut die systemische Immunantwort effektiv regulieren [33]. Bei Patienten mit primären Hirntumoren nimmt das Verhältnis von Tregs im peripheren Blut proportional zum Gesamtpool der CD4-positiven Zellen zu [40]. Die genaue Ursache dieser relativen Zunahme ist nicht geklärt. Im Serum von Patienten mit Glioblastom sind zudem starke Veränderungen der Zytokinexpression nachweisbar [46], [47]. In der Folge hemmen lokale immunsuppressive Faktoren wie IL-10 und transforming growth factor (TGF)-β [48], [49] sowie die Expression von Immun-Checkpunkten wie Cytotoxic T lymphocyte associated molecule (CTLA)-4 [50] durch Tregs antigenspezifische T-Zell-Antworten. Eine lokale Sekretion bestimmter Substanzen wie chemokine ligand 22 (CCL22) durch Glioblastomzellen scheint zudem die Rekrutierung von Tregs in das Mikromilieu des Tumors zu begünstigen [51]. Auch eine vermehrte Expression bestimmter Metabolite bzw. kinetikbestimmender Enzyme des Metaboloms wie Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO) durch Tumorzellen führt zu einer vermehrten Rekrutierung von Tregs im Tumorgewebe und ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert [52]. Eine Depletion der Tregs führt zu einer Normalisierung der T-Zell-Funktionen [40]. Andererseits konnten andere Studien keine signifikante Assoziation zwischen vermehrter Infiltration durch Tregs und einer schlechteren Prognose feststellen [53].

Entscheidend für das Schicksal des Tumors sind letztlich pathogeneserelevante tumorpromovierende oder -inhibierende Signalkaskaden im Tumor und dessen Mikroumgebung. Lokal im ZNS immunzellsezernierte Zytokine wie Fas-Ligand, TNF-α, IFN-γ [54] oder TGF-β [55], [56] können neben ihren immunmodulierenden Effekten verschiedene für den Glioblastom-Phänotyp relevante Zytokine wie IL-6 und IL-8 [57] und Signalwege wie Januskinase (JAK)/STAT-3 sowie Transkriptionsfaktoren wie NF-κB [57] induzieren. Diese spielen in der Pathophysiologie primärere Hirntumoren eine entscheidende Rolle.


#

Mikrobiom und Tumormetabolismus

Die zweite Achse einer möglichen Interaktion zwischen Mikrobiota und entfernt lokalisierten soliden Tumoren ist eine Veränderung des Metaboloms mit sekundären Effekten auf solide Tumoren. Inzwischen ist in Tiermodellen und teilweise auch im Menschen gut belegt, dass das intestinale Metabolom direkten Einfluss auf des Metabolom im peripheren Blut und somit möglicherweise auch das Metabolom im Parenchym distanter Tumoren hat [58]. Der Tumormetabolismus spielt eine entscheidende Rolle in der Entstehung und Aufrechterhaltung von Hirntumoren [59].

Der Fettstoffwechsel und dabei entstehende Metabolite, beispielsweise kurzkettige Fettsäuren (engl. short chain fatty acids, SCFA) wie Butyrat, sind abhängig von der Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota und bedeutend für die Aufrechterhaltung der intestinalen Barrierefunktion und Produktion antimikrobieller Peptide im Darm [60]. SCFA können problemlos vom Darm in das Blut gelangen und damit beispielsweise die Differenzierung von regulatorischen T-Zellen nicht nur im Kolon, sondern auch in der Peripherie fördern [32], [61]. Zudem haben SCFAs einen Einfluss auf die Reifung und Erhaltung der Mikroglia im Gehirn [13]. Hier wird ein direkter Zusammenhang zwischen dem intestinalen Mikrobiom, dem systemischen Metabolom und der systemischen Immunantwort im peripheren Blut sichtbar.

Ein weiterer noch besser untersuchter Mechanismus ist abhängig von Tryptophan, einer essenziellen proteinogenen Aminosäure, die zusammen mit ihren Metaboliten eine Schlüsselrolle in der Koordination von Nährstoffangebot und Stoffwechselvorgängen spielt [62]. Tryptophan wird im Dünndarm aufgenommen und kann dann von Darmbakterien direkt zu einer Reihe von Indolderivaten katabolisiert werden, die eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Mikrobiota-Balance im Dickdarm spielen [63]. Darüber hinaus wird Tryptophan für die Serotoninsynthese verwendet [64] und in den Kynurenin-Stoffwechselweg eingeschleust [65]. Die Verfügbarkeit von Tryptophan ist dabei abhängig von der mikrobiellen Flora. Intestinale Mikrobiota können abhängig vom jeweiligen Bakterium zu einer Erhöhung [66] oder zu einer Reduktion [67] der Kynureninkonzentration im Blut führen. Es konnte zudem gezeigt werden, dass eine Erhöhung der Kynureninspiegel im Blut mit einer Erhöhung der Kynurenin-, Chinolinsäure- und Kynurensäurespiegel im Liquor einhergehen [68].

Im Vergleich keimfreier Mäuse mit Mäusen mit vorhandenen Mikrobiota unterscheidet sich das Metabolom zwischen beiden Gruppen, insbesondere in Bezug auf Aminosäuren aus dem Tryptophanstoffwechsel, fundamental [69]. Bei keimfreien Mäusen konnten dabei erhöhte Tryptophanspiegel im Plasma und erhöhte Spiegel der Metabolite von Tryptophan im Hippokampus gemessen werden [65], [69]. Der größte Teil des verfügbaren Tryptophans wird in den Kynurenin-Stoffwechselweg eingeschleust und unterliegt der Kontrolle durch die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme IDO1, IDO2 und tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO) [62]. Tryptophan und insbesondere seine beim Abbau entstehenden Katabolite spielen eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung lokaler Immunantworten und bei der Malignisierung von Tumorzellen [70]–[72]. Tryptophan reguliert dabei insbesondere das Verhältnis zwischen Th17- und Treg-Zellen [73], [74]. Zahlreiche Studien haben hierbei gezeigt, dass IDO1 – teils sezerniert aus Tumorzellen – Tregs aktiviert oder differenziert und damit T-Zell-Antworten supprimiert [73], [74]. Die Proliferation von Effektor-T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) wird durch IDO und Kynurenin gehemmt [75]. Bei Th1-Zellen kann durch Metabolite des Kynurenin-Stoffwechsels Apoptose induziert werden [76]. Auch TDO, das in humanen Tumorzellen Tryptophan zu Kynurenin umwandelt, wirkt über eine Inhibition der T-Zell-Proliferation zusätzlich immunsuppressiv [70], [71].

Bei diesen Vorgängen spielt der aryl hydrocarbon receptor (AHR) [77] eine entscheidende Rolle. Dabei handelt es sich um einen ligandenaktivierten Transkriptionsfaktor, der unter anderem auf Astrozyten exprimiert wird und die Immunantwort moduliert [78], sowie an der Differenzierung von Treg- und Th17-Zellen beteiligt ist [79]. Dabei kann AHR nicht nur durch vom Wirt produzierte endogene Metabolite des Tryptophanstoffwechsels wie Kynurenin aktiviert werden [70], [77], sondern auch durch Tryptophanmetabolite des katabolen Bakterienstoffwechsels wie mittel Tryptophanase entstehendes Indol [63], was eine Abhängigkeit von Mikrobiota nahelegt.

Für primäre Hirntumore ist die Datenlage deutlich schwächer. Es existieren aber auch hier indirekte Hinweise für einen Einfluss der Mikrobiota über den systemischen und lokalen Metabolismus auf das Schicksal des Tumors im ZNS. Bei Patienten mit Gliomen wurden reduzierte Tryptophanspiegel im Serum gefunden [80]. Zudem führt eine Aktivierung von IDO1 und TDO zu einer Akkumulation von Kynurenin und von Quinolonsäure und zur lokaler Immunsuppression [70], [71], [80], [81]. Interessanterweise wird die Expression von IDO durch immuninfiltrationskonnektierte Zytokine wie beispielsweise IFN-γ verstärkt [82]. Die Expression von IDO in Hirntumoren ist dabei negativ mit dem Überleben assoziiert [52]. Neben den immunsuppressiven Wirkungen können Tryptophanentzug und mit dem Tryptophanstoffwechsel verbundene Enzyme wie TDO bei anderen Tumoren die Tumorzellinvasion und -proliferation verstärken sowie die Induktion von Apoptose verhindern [83]. Ähnliche Mechanismen sind auch beim Glioblastom zu erwarten.


#

Mikrobiom und pathogeneserelevante Signalwege

Die dritte Achse einer möglichen Interaktion zwischen Mikrobiota und entfernt lokalisierten soliden Tumoren ist die Aktivierung bestimmter Signalwege im Tumor durch Mikrobiota. Dieser Mechanismus tritt in der Regel als Folge von Ereignissen wie Verschiebungen in der lokalen Immunkontrolle oder Metabolitenausstattung auf. Die im Zusammenhang mit anderen soliden Tumoren genannten Signalwege spielen auch bei primären Hirntumoren eine bedeutsame Rolle. Allerdings werden die genannten Signalwege bei gastrointestinalen Tumoren durch eine direkte Interaktion der Mikrobiota mit dem Parenchym angestoßen [15], [17]. Bei primären Hirntumoren ist dagegen eher eine indirekte Stimulation von Signalwegen über aus dem peripheren Blut in das ZNS invadierte Immunzellen oder Metabolite im Tumorparenchym zu erwarten.

Einige Kandidaten-Signalwege für solche Interaktionen sind gut untersucht. Ein Zusammenhang mit dem Mikrobiom wurde nicht hergestellt. Der kanonische (ß-Catenin) und nicht kanonische WNT-Signalweg reguliert das Schicksal von Progenitorzellen des Glioblastoms und damit potenziell die Pathogenese dieser Tumoren [84]. STAT-3 bzw. der JAK/STAT-Signalweg ist ein Knotenpunkt der Tumorentwicklung beim Glioblastom [85] und wird durch aus Immunzellen sezernierte Zytokine wie IL-6 induziert [86]. Der Signalweg vermittelt Resistenz gegen Therapie, moduliert die Immunantwort gegen Glioblastome und fördert die Migration und Invasion von Glioblastom-Progenitorzellen im Parenchym [87], [88]. NF-κB als ubiqitärer Transkriptionsfaktor mediiert den mesenchymalen Phänotyp im Glioblastom, der u. a. mit einer inflammatorischen Mikroumgebung, gesteigerter Invasion und Resistenz gegen programmierten Zelltod einhergeht [89]. NF-κB wird durch verschiedene Tyrosinkinasen aktiviert und reguliert zahlreiche Down-stream-Transkriptionsfaktoren wie z. B. STAT-3, CCAAT/enhancer-binding-protein (C/EBP)-ß und sezernierte Faktoren wie inflammatorische Zyto- und Chemokine (z. B. TNFα, TGF-ß, IL-8, IL-6) [89]. NF-κB und JAK/STAT-3 sind bei der Initiierung und Aufrechterhaltung des mesenchymalen Phänotyps eng verknüpft und agieren synergistisch, teils unter Aktivierung von immunmodulierenden Zytokinen [90]. Peroxisome Proliferator-Activated Rezeptoren (PPAR) sind Transkriptionsfaktoren, die durch physiologische Liganden wie beispielsweise Metabolite aus dem Aminosäure- und Fettstoffwechsel induziert werden können [91] und in der Signaltransduktion beim Glioblastom eine Rolle spielen [92]. Teils widersprüchliche In-vitro- und In-vivo-Ergebnisse legen je nach Kontext tumorpromovierende oder proliferations- und migrationshemmende, apoptoseinduzierende sowie immunmodulierende Effekte nahe [92]. Epidemiologische Studien weisen darauf hin dass PPAR-γ-Agonisten bei Patienten mit Glioblastom klinisch relevant sind [93]. IDO1 inhibiert das Ansprechen auf PPAR-Agonisten [94]. Induzierte oder inhibierte Signalwege beeinflussen bei primären Hirntumoren auf vielschichtige Weise prognoserelevante Effekte wie Apoptose und Autophagie [95] und führen beispielsweise über NF-κB-, Zinc finger E-box-binding homeobox 1 (ZEB1)- oder STAT3-abhängige Mechanismen zu einer Transdifferenzierung von einem proneuralen hin zu einem mesenchymalen Phänotyp des Glioblastoms [96], [97]. Dieser Phänotyp zeichnet sich unter anderem durch eine erhöhte Invasivität der Tumorzellen aus, enthält vermehrt tumorinfiltrierende Lymphozyten und ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert [96], [98]. Auch der β-Catenin/Wnt-Signalweg spielt eine Rolle bei der Entwicklung des mesenchymalen Phänotyps und einer erhöhten Invasivität bei Glioblastomen [84]. Hier bestehen also zahlreiche potenzielle Vernetzungen vom Metabolom zu bei Gliomen relevanten Signalwegen und Rezeptoren.

FAZIT FÜR DIE PRAXIS

Interaktionen zwischen der Zusammensetzung der Mikrobiota im Darm und der Entstehung und Entwicklung von Hirntumoren sind wahrscheinlich. Mikrobiota können abhängig von der Integrität der Darm-Blutschranke die Barriere zwischen Darm und Blut überwinden und den peripheren Immunphänotyp – insbesondere das Verhältnis zwischen Th17-Zellen und Tregs – sowie die Expression verschiedener Zytokine wie TNF-α und IFN-γ beeinflussen. Außerdem haben die Mikrobiota für die Regulation pathogeneserelevanter Stoffwechselprodukte wie kurzkettige Fettsäuren oder Metabolite des Tryptophanstoffwechsels eine fundamentale Bedeutung.

Diese mikrobiotainduzierten Mechanismen beeinflussen möglicher Weise auch primäre Hirntumoren in bedeutsamer Weise. Die durch verschiedene Mikrobiota induzierten Tregs spielen eine entscheidende Rolle für die Aufrechterhaltung des immunsuppressiven Mikromilieus beim Glioblastom. Auch das Tryptophanstoffwechselprodukt Kynurenin und die am Tryptophanstoffwechsel beteiligten Enzyme IDO und TDO könnten, z. B. über die Induktion oder Hemmung wichtiger Signalkaskaden, für tumorpromovierende Wirkungen verantwortlich sein.

Aktuell sind weitere wissenschaftliche Untersuchungen nötig, um die bei primären Hirntumoren tatsächlich involvierten Mechanismen exakt zu identifizieren. Dabei werden sich mit einiger Wahrscheinlichkeit Angriffspunkte im Immunsystem oder an Schlüsselmechanismen des Tumormetabolismus ergeben, aus denen später neue und dringend benötigte Therapieoptionen entwickelt werden können.


#

Danksagung

Diese Arbeit wurde unterstützt durch die Else-Kröner-Fresenius-Stiftung.


#

Bibliografie

DOI https://doi.org/10.1055/a-1037-2271
Nervenheilkunde 2020; 39: 31–39
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York
ISSN 0722-1541


#
#
#

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: ja; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: ja; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.

Erklärung zu nicht finanziellen Interessen

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Mitglied im Steering Committee der Hirntumorgruppe der EORTC, assoziertes Mitglied im Vorstand der NeuroOnkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA), Mitglied der Kommission Neuroonkologie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.


Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Peter Hau
Wilhelm Sander-Therapieeinheit NeuroOnkologie und Klinik und Poliklinik für Neurologie
Universität Regensburg
Universitätsstr. 84, 93053 Regensburg
Tel. 0941/9418083, Fax 0941/94163013


Zoom Image
Abb. 1 Mögliche Interaktionen zwischen Mikrobiota im Darm und der Entstehung und Entwicklung von primären Hirntumoren Darm-Blutschranke: A Mikrobiota beeinflussen Verhältnis zwischen Th17-Zellen und regulatorischen T-Zellen sowie B die Expression verschiedener Zytokine wie TNF-α und IFN-γ. C Zudem werden kurzkettige Fettsäuren und Metabolite des Tryptophanstoffwechsels reguliert. Blut-Hirnschranke: D Die durch Mikrobiota induzierten regulatorischen T-Zellen hemmen Effektor-T-Zellen und produzieren antiinflammatorische Zytokine. E Das Tryptophanstoffwechselprodukt Kynurenin und die am Tryptophanstoffwechsel beteiligten Enzyme IDO und TDO sind für tumorpromovierende Wirkungen verantwortlich. F Beide Mechanismen induzieren pathogeneserelevante Signalwege. Legende: AHR – Aryl-Hydrocarbonrezeptor; CD – Cluster of Differentiation; IDO – Indolamin-2,3-Dioxygenase; IgA – Immunglobulin A; IFN-γ – Interferon-γ; KYN – Kynurenin; PPAR – Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren; SCFA – short chain fatty acids; SFA – segmentierte filamentöse Bakterien; TAM – Tumorassoziierte Makrophagen; Teff – T-Effektorzelle; TDO – Tryptophan-2,3-Dioxygenase; TGF-β – Transforming growth factor beta; Treg – regulatorische T-Zelle; Th17 – Typ 17 – T-Helferzelle; TNF-α – Tumornekrosefaktor alpha; IL-10 – Interleukin-10 (Quelle: Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Regensburg)