CC BY-NC-ND 4.0 · Geburtshilfe Frauenheilkd 2020; 80(04): 391-398
DOI: 10.1055/a-1111-8775
GebFra Science
Review/Übersicht
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Update Mammakarzinom 2020 Teil 2 – fortgeschrittenes Mammakarzinom: neue Substanzen und Einzug diagnostikabhängiger Therapien

Article in several languages: English | deutsch
Diana Lüftner
1  Charité University Hospital, Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology, Oncology and Tumour Immunology, Berlin, Germany
,
Andreas Schneeweiss
2  National Center for Tumor Diseases, Division Gynecologic Oncology, University Hospital and German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany
,
Andreas D. Hartkopf
3  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Volkmar Müller
4  Department of Gynecology, Hamburg-Eppendorf University Medical Center, Hamburg, Germany
,
Achim Wöckel
5  Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Würzburg, Würzburg, Germany
,
Wolfgang Janni
6  Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany
,
Johannes Ettl
7  Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany
,
Erik Belleville
8  ClinSol GmbH & Co KG, Würzburg, Germany
,
Florian Schütz
9  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Marc Thill
10  Agaplesion Markus Krankenhaus, Frauenklinik, Frankfurt, Germany
,
Jens Huober
6  Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany
,
Peter A. Fasching
11  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Hans-Christian Kolberg
12  Department of Gynecology and Obstetrics, Marienhospital Bottrop, Bottrop, Germany
,
Patrik Pöschke
11  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Manfred Welslau
13  Onkologie Aschaffenburg, Aschaffenburg, Germany
,
Friedrich Overkamp
14  OncoConsult Overkamp GmbH, Berlin, Germany
,
Hans Tesch
15  Oncology Practice at Bethanien Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany
,
Tanja N. Fehm
16  Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
,
Michael P. Lux
17  Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Frauenklinik St. Louise, Paderborn, St. Josefs-Krankenhaus, Salzkotten, Germany
› Author Affiliations
Further Information

Correspondence/Korrespondenzadresse

Peter A. Fasching, MD
Erlangen University Hospital
Department of Gynecology and Obstetrics
Comprehensive Cancer Center Erlangen EMN
Friedrich Alexander University of Erlangen–Nuremberg
Universitätsstraße 21 – 23
91054 Erlangen
Germany   

Publication History

received 27 January 2020
revised 03 February 2020

accepted 03 February 2020

Publication Date:
21 April 2020 (online)

 

Zusammenfassung

Für Patientinnen mit einem lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Mammakarzinom wurden in den letzten Jahren neue und effektive Therapien wie CDK4/6-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren und ein PD-L1-Inhibitor eingeführt. In dieser Übersichtsarbeit wird ein Update zu den vorhandenen Studien mit ihrer Datenlage gegeben. Ebenso werden 2 innovative Anti-HER2-Therapien dargestellt (Trastuzumab-Deruxtecan und Tucatinib), für die die Ergebnisse aus neue Studien berichtet worden sind. Molekulare Tests bieten die Möglichkeit, Patientinnenpopulationen zu definieren oder auch Therapieverläufe zu monitorieren. Dieses kann helfen, Patientinnen mit spezifischen Eigenschaften zu identifizieren, um diesen eine individuelle zielgerichtete Therapie im Rahmen von Studien zukommen zu lassen. In einer großen Studie konnte der Nutzen einer solchen Biomarkerstudie zum ersten Mal beschrieben werden.


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Einführung

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Mammakarzinom haben sich in den letzten Jahren bedeutsame Fortschritte ergeben. Neben den Studien, die für die Hinzunahme von CDK4/6-Inhibitoren eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt haben [1], [2], [3], [4], wurde für einige Studien eine Begleitdiagnostik etabliert, welche die Patientinnenpopulation selektieren kann, bei denen die Therapie wirkt, und auch die Patientinnen identifiziert, bei denen die Therapie nicht wirkt und somit diesen Patientinnen die Nebenwirkungen der Therapie ersparen kann. Gemeint sind die Studien zu den PARP-Inhibitoren in Bezug auf eine Mutation in BRCA1 oder BRCA2 [5], [6], eine Studie zur Immuntherapie mit Atezolizumab und eine weitere Studie zur Behandlung von Patientinnen mit einem HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib [7]. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Entwicklungen auf dieser Grundlage zusammen und berichtet über aktuelle Erkenntnisse unter Berücksichtigung kürzlicher Kongresse wie dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2019. Neue Therapien für Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom werden ebenso vorgestellt wie Erkenntnisse zum Vergleich zwischen einer CDK4/6-Inhibitor basierten Therapie und Chemotherapie und dem Nutzen von Biomarkern.


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Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom

Trastuzumab-Deruxtecan

Trastuzumab-Deruxtecan (DS-8201a, T-Dxd) ist eine neuentwickelte Substanz aus der Klasse der Medikamenten-Antikörper-Konjugate („Antibody-Drug-Conjugates“, ADC) [8], die in unserem Fachgebiet bereits durch T-DM1 bekannt ist. Die neue Substanz setzt sich aus dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab und dem zytostatisch wirkenden DXd zusammen, die über einen Linker chemisch gebunden sind [9]. Im Vergleich zu T-DM1 besteht bei T-Dxd das höhere Verhältnis von Zytostatikamolekül zu Antikörpermolekül sowie ein sehr stabiler Linker, der für eine einfach Wirkstoffabgabe in die Zelle sorgt, wodurch man sich auch einen potenziellen zytotoxischen Effekt auf die Nachbarzellen verspricht. Das intrazellulär abgespaltene Zytostatikum ist ein Topoisomerase-1-Hemmer. Es lagen bereits im Jahre 2019 publizierte Daten aus einer Phase-I-Studie vor [10]. In einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie, mit 184 auswertbaren Patientinnen nach Vorbehandlung mit T-DM1 und im Median 6 Vortherapien, zeigte sich eine beeindruckende Ansprechrate von 60,9% (95%-Konfidenzintervall [KI]: 53,4 – 68) und einem Anteil von Patientinnen ohne Progress nach 6 Monaten von 76,1% (95%-KI: 69,3 – 82,1). Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 14,8 Monate (95%-KI: 13,8 – 16,9). Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit, meist Grad I und II. Allerdings entwickelten 13,6% der Patientinnen eine interstitielle Lungenerkrankung mit insgesamt 4 (2,2%) Todesfällen [11]. Diese Nebenwirkung einer interstitiellen Lungenerkrankung ist offenbar durch frühe Erkennung und Behandlung günstig zu beeinflussen. Phase-III-Studien mit dieser Substanz in verschiedenen Behandlungssituationen laufen derzeit. Es existieren zudem Hinweise, dass Trastuzumab-Deruxtecan bei Tumoren effektiv ist, die keine Überexpression, sondern lediglich eine Expression von HER2 zeigen. Auch zu dieser Fragestellung laufen derzeit Studien. Die Substanz ist seit Ende Dezember 2019 in den USA zugelassen.


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Tucatinib

Tucatinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der spezifisch gegen HER2 gerichtet ist. In San Antonio wurden die Ergebnisse der Studie HER2Climb mit 612 Patientinnen vorgestellt, die alle mit Trastuzumab/Pertuzumab sowie mit T-DM1 vorbehandelt waren und im Median zuvor bereits 4 Therapielinien erhalten hatten [12]. Die Patientinnen wurden mit Capecitabin und Trastuzumab plus Placebo oder Tucatinib behandelt. Die Studie war positiv für den primären Endpunkt progressionsfreies Überleben mit einer Risikoreduktion (RR) im Gesamtkollektiv von 46% (p < 0,00001). Das Überleben in der Behandlungsgruppe nach 12 Monaten betrug 33%, verglichen mit 12% in der Kontrollgruppe. Das mediane Gesamtüberleben betrug 7,8 Monate in der Behandlungsgruppe und 5,6 Monate in der Kontrollgruppe. Rund 48% der Patientinnen in der Studie hatten Hirnmetastasen, und auch in dieser Subgruppe war mit einer ähnlichen Hazard Ratio (HR) von 0,46 ein klarer Vorteil für das progressionsfreie Überleben zu erkennen. Bei der Subgruppe mit Hirnmetastasen waren nach einem Jahr noch 25% der Patientinnen unter Tucatinib und 0% der Patientinnen unter Placebo ohne Progression der Erkrankung. Dieses passt zu früheren Daten, die auf eine gute Effektivität auch bei ZNS-Metastasen hingedeutet hatten [13]. Die häufigsten Nebenwirkungen in der HER2Climb-Studie waren Durchfall, Transaminasenerhöhung und Hand-Fuß-Syndrom. Die Zahl der Therapieabbrüche war insgesamt, mit 3% bei Placebo und 6% bei Gabe von Tucatinib, gering.

Somit kann man davon ausgehen, dass die Kombination aus Capecitabin, Trastuzumab und Tucatinib eine neue, wertvolle Therapieoption nach Vorbehandlung mit Trastuzumab/Pertuzumab sowie T-DM1 sein wird, sobald eine Zulassung vorliegt.

Margetuximab

Margetuximab ist ein modifizierter Antikörper gegen HER2, der eine stärkere Immunität für die antikörperabhängige zelluläre Toxizität vermitteln soll. Darüber hinaus soll eine adaptive Immunität induziert werden. In der Phase-III-Studie „SOPHIA“ mit 536 intensiv vorbehandelten Patientinnen zeigte sich die Kombination mit Margetuximab plus Chemotherapie der Gabe von Trastuzumab und Chemotherapie leicht überlegen [14]. Das progressionsfreie Überleben wurde von 4,9 auf 5,8 Monate verlängert (HR 0,76, p < 0,033). Patientinnen mit einer genetischen Variante des FC-Rezeptors scheinen mehr von der Substanz zu profitieren, allerdings wird die Substanz noch ihren Stellenwert im klinischen Alltag definieren müssen.


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Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC-Mammakarzinom

Weitere Interimsanalyse der IMpassion130-Studie

Die IMpassion130-Studie hat bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen, triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) in der 1. Therapielinie eine Therapie mit Atezolizumab und nab-Paclitaxel mit nab-Paclitaxel alleine verglichen. Nachdem die 1. Interimsanalyse nach 12,9 Monaten medianem Follow-up in der Hauptanalyse (PD-L1-Immunzell-positive und -negative) keinen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (HR = 0,84, 95%-KI: 0,69 – 1,02; p = 0,08) gezeigt hatte, aber in der Subgruppenanalyse der PD-L1-Immunzell-positiven Tumoren einen klinisch bedeutsamen Unterschied im medianen Gesamtüberleben von 9,5 Monaten (15,5 Monate mit nab-Paclitaxel und 25 Monate mit Atezolizumab und nab-Paclitaxel) [15] nachwies, wurde nun die nächste Interimsanalyse veröffentlicht [16]. Diese zweite Interimsanalyse zeigte ein fast 6 Monate längeres medianes Follow-up, und im Gesamtüberlebensvergleich eine HR von 0,86 (95%-KI: 0,72 – 1,02, p = 0,078). Beim Vergleich in der PD-L1-Immunzell-positiven Subgruppe waren die medianen Gesamtüberlebenszeiten 18 Monate mit nab-Paclitaxel und 25 Monate mit Atezolizumab und nab-Paclitaxel [16]. Somit konnten die Ergebnisse der 1. Interimsanalyse bestätigt werden, in dem Sinne, dass sich an den Effektgrößen wenig geändert hat.


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PARP-Inhibitoren

Patientinnen mit einer BRCA1-Mutation entwickeln häufiger ein TNBC als Patientinnen ohne eine BRCA1/2-Mutation [17]. Jedoch sind ca. 50% der Mammakarzinome bei Patientinnen mit einer BRCA1-Mutation nicht triple-negativ [17]. Bei Patientinnen mit einem BRCA2-positiven Mammakarzinom konnte dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen werden. Deswegen ist der größere Teil der Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation hormonrezeptorpositiv [18]. Vor diesem Hintergrund wurde in die großen Phase-III-Studien zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativen Mammakarzinom mit einer BRCA1/2-Mutation Patientinnen mit positivem und negativem Hormonrezeptor eingeschlossen [5], [6]. Beide Studien waren für die Gesamtpopulation positiv. Nun ist eine 3. Studie hinzugekommen, welche den PARP-Inhibitor Veliparib in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel mit der Chemotherapie alleine verglich. Auch in dieser Studie hatte die Therapie mit dem PARP-Inhibitor ein signifikant besseres progressionsfreie Überleben (HR = 0,705; 95%-KI: 0,566 – 0,877; p = 0,002) [19]. In der PARP-Inhibitor-Gruppe konnte in dieser Population nach 3 Jahren eine progressionsfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 26% beobachtet werden [19], während diese bei den anderen beiden Studien bei 10% oder niedriger lag [5], [6]. Auch wenn die Fallzahlen zu dem Zeitpunkt der Beobachtung klein waren, stellt sich die Frage, ob mit den PARP-Inhibitortherapien bei einem Teil der Patientinnen eine Langzeitkontrolle der Krankheit erreicht werden kann.


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Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem hormonrezeptornegativen, HER2-positiven Mammakarzinom

Vergleich der CDK4/6-basierten Therapien mit Chemotherapie

Die Kombination von CDK4/6-Inhibitoren mit einer antihormonellen Therapie wird heute als neuer Standard in der Behandlung des metastasierten hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinoms gesehen. Phase-III-Studien mit Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib in der Kombination mit Aromataseinhibitoren oder mit Fulvestrant zeigen eine deutliche Verbesserung des PFS und zum Teil des Gesamtüberlebens. Zudem ist das Toxizitätsprofil im Vergleich zu einer Chemotherapie relativ günstig. In internationalen Leitlinien wird daher heute die endokrine Kombinationstherapie mit Ausnahme von Patientinnen mit einer sogenannten viszeralen Krise bzw. einem hohen Remissionsdruck empfohlen.

Bisher liegen allerdings nur wenige Ergebnisse zum direkten Vergleich zwischen der endokrinen Kombinationstherapie und einer Monochemotherapie in diesem Setting vor.

Die PEARL-Studie verglich die Kombination von Exemestan, bzw. Fulvestrant, plus Palbociclib gegen eine Monochemotherapie mit Capecitabin bei Patientinnen mit einem metastasierten hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom [20]. Die Ergebnisse zeigen keinen signifikanten Unterschied im PFS zwischen beiden Therapien (endokrine Therapie [ET] mit Palbociclib 7,4 Monate, Capecitabin 9,4 Monate, HR = 1,09, 95%-KI: 0,9 – 1,31). Allerdings waren die Toxizitäten in der Chemotherapiegruppe deutlich höher, insbesondere mit einer höheren Rate an Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhö, Fatigue und Anämie ([Abb. 1]).

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Abb. 1 PEARL-Studie: Vergleich der Toxizität einer Monochemotherapie mit Capecitabin versus die Kombination von Exemestan, bzw. Fulvestrant, mit Palbociclib (Daten aus [20]).

Eine koreanische Studie (Young PEARL) untersuchte diese Frage bei prämenopausalen Patientinnen [20]. In dieser Studie zeigte die Kombination von Palbociclib, Exemestan und Leuprorelin eine signifikant erhöhte PFS-Rate (HR = 0,659, 95%-KI: 0,43 – 0,954, p = 0,046).

Aufgrund der vorliegenden Daten kann derzeit nicht abschließend beurteilt werden, welche Therapiesequenz optimal für eine Patientin mit metastasiertem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom ist und welche Patientin noch von einer Chemotherapie profitieren würde.


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Biomarker

Vorhersage von späten Rezidiven bei hormonrezeptorpositiven Mammakarzinompatientinnen

Der „Clinical Treatment Score at 5 years“ (CTS5) wurde entwickelt, um mittels klinisch-pathologischer Parameter das Risiko für das späte Auftreten eines distanten Rezidivs (DR) bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom nach Abschluss einer 5-jährigen endokrinen Therapie abschätzen zu können [21]. Der Datensatz der ATAC-Studie (n = 4735) diente dabei zur Erstellung [22], die Daten der BIG 1 – 98-Studien (n = 6711) [23] zur Validierung des CTS5.

Um den CTS5 zu berechnen, werden Nodalstatus, Tumorgröße, Grading und Alter einer Patientin in einen CTS5-Rechner (www.cts5-calculator.com) eingegeben. Im Anschluss erhält man den Score und das daraus resultierende Risiko, ein Fernrezidiv innerhalb von 5 – 10 Jahren nach abgeschlossener 5-jähriger endokriner Therapie zu entwickeln. Dabei werden 3 Risikogruppen mit entsprechenden Cut-off-Werten unterschieden: Low Risk (≤ 5%), Intermediate Risk (5 – 10%) und High Risk (> 10%).

In der TAILORx-Studie wurden 10 273 nodal-negative, hormonrezeptorpositive Patientinnen mittels des Oncotype DX® Multigenassays in 3 Risikogruppen eingeteilt, um den Nutzen einer chemoendokrinen Therapie (CET) gegenüber einer alleinigen ET evaluieren. Dabei wurden niedrigere als die bisherigen kommerziellen Cut-off-Werte verwendet (Low Risk Recurrence Score [RS] 0 – 10, Intermediate Risk RS 11 – 25 und High Risk RS 26 – 100). Die mittlerweile viel diskutierten Ergebnisse der 2018 publizierten Studie [24] konnten aufzeigen, dass bei einer Patientin von > 50 Jahren mit einem RS bis 25 kein Nutzen für eine Chemotherapie besteht. Für die Patientengruppe ≤ 50 Jahre verhielt es sich etwas anders, da in dieser Gruppe ein geringer Nutzen bereits ab einem RS von 16 besteht [24].

Nun stellt sich die Frage, ob der CTS5 auch an einem aktuelleren Patientinnenkollektiv, nämlich dem der TAILORx-Studie, validiert werden könnte und ob die Risikoeinteilung nach dem Oncotype DX® mit der des CTS5 korrespondiert. Zu diesem Zweck wurden 7353 Patientinnen aus der TAILORx-Studie identifiziert, die nach 5-jähriger ET kein DR erlitten hatten [25].

Die Patientinnen wurden entsprechend ihrer Therapie in 2 Gruppen eingeteilt: 4069 Patientinnen mit einer ET (RS 0 – 10 und 11 – 25) und 3284 Patientinnen mit einer CET (RS 11 – 25 und RS 26 – 100). Der Anteil der Patientinnen mit einem RS von 26 – 100 lag bei 629 Patientinnen und stellte damit die kleinste Gruppe dar [25].

Der ET-Gruppe konnten 75,5% der CTS5-Low-Risk-Gruppe zugeordnet werden, 23,2% der -Intermediate- und 1,3% der -High-Risk-Gruppe. Korrespondierend verhielt sich das Risiko für ein DR mit 2,5, 5,2 und 4,3%. In der chemoendokrin therapierten Gruppe konnten für CTS5 High Risk 2,4% der Patientinnen mit einem Risiko für ein distantes Rezidiv von 9,5% identifiziert werden. Damit bestätigte der CTS5 die Risikoeinteilung mittels Oncotype DX® [25].

Eine 2. Analyse wurde adjustiert an das Alter vorgenommen. Dabei wurden die Patientinnen nicht nur entsprechend ihrer Therapie, sondern auch entsprechend dem Alter von ≤ 50 und > 50 Jahre unterschieden.

Insgesamt kann geschlussfolgert werden, dass die TAILORx-Kohorte zwar ein niedriges Risiko für ein DR aufwies (RS 0 – 25, ET: 3,1% und RS 11 – 100 CET: 3,8%), der CTS5 jedoch auch eine hohe Vorhersagekraft für die Prognose in Bezug auf ein DR hatte. Die höchste prognostische Bedeutung lag dabei in der Intermediate- und High-Risk-Gruppe (RS 11 – 100) nach dem Oncotype DX. Bei Patientinnen mit einem RS von 0 – 10 (Low Risk) war die prognostische Bedeutung nicht signifikant [25]. Eine weitere Einschränkung muss für den CTS5 in der Gruppe der ≤ 50-Jährigen gemacht werden, in der er insgesamt weniger prognostisch als in der Gruppe der > 50-Jährigen war. Somit sollte der CTS5 aktuell noch nicht in dieser Gruppe verwendet werden.


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„Liquid Biopsy“

In den letzten Jahren hat die „Liquid Biopsy“ mittels zirkulierender Tumorzellen (CTCs) oder zirkulierender (ct-) DNA zunehmend an Bedeutung in der Studienlandschaft des Mammakarzinoms gewonnen. Während die CTCs vorwiegend zum Therapiemonitoring eingesetzt werden, spielt die Mutationsanalyse der ctDNA zur Therapieselektion eine große Rolle. Der Vorteil der „Liquid Biopsy“ ist, dass sie zu jedem Zeitpunkt unkompliziert durch eine einfache Blutentnahme zum Beispiel für die Reevaluierung therapierelevanter Marker wiederholt werden kann. Die Notwendigkeit bestätigte sich kürzlich im Rahmen der AURORA-Studie, die das molekulare Profil zwischen Primärtumor und korrespondierenden Metastasen untersuchte [26]. Es zeigte sich bei 30% der Patientinnen mit luminalem Primärtumor ein Wechsel des Subtyps bei der Metastase, was gegebenenfalls einen Wechsel des Therapiekonzepts bedeuten könnte.

Falls die repräsentative Biopsie der Metastase nicht möglich ist, kann die „Liquid Biopsy“ eingesetzt werden, wobei die Vergleichbarkeit der prognostischen und prädiktiven Aussagekraft zwischen CTCs und ctDNA sowohl in der primären als auch metastasierten Situation des Mammakarzinoms noch unklar ist.

Radovich et al. untersuchten im Rahmen einer neoadjuvanten Studie die prognostische Bedeutung von CTCs und ctDNA bei 196 Patientinnen mit TNBC und keiner pathologischen Komplettremission (pCR) nach Neoadjuvanz [27]. Das klinische Follow-up betrug 17,2 Monate. Der Nachweis von ctDNA korrelierte mit einem signifikant geringeren DFS, distanten DFS und OS. Hingegen war der Nachweis von CTCs nur mit einem Trend für ein schlechteres klinisches Outcome verbunden. Die CTC-Positivität korrelierte nicht mit dem Nachweis von ctDNA. Dies unterstreicht die mögliche unterschiedliche tumorbiologische Bedeutung. Falls Patientinnen für beide Marker positiv waren, wiesen diese die schlechteste Prognose auf. Hingegen war beim fehlenden Nachweis von CTC und ctDNA das OS am höchsten (2-Jahres-Überlebensrate [JÜR]: 76 vs. 51%, p = 0,0074). Diese Daten bestätigen die klinische Relevanz der ctDNA zur Detektion einer prognostisch relevanten minimalen Resterkrankung. Die weitergehende Charakterisierung bezüglich therapierelevanter Mutationen könnte darüber hinaus zur Selektion einer geeigneten postneoadjuvanten Therapiestrategie in diesem Patientinnenkollektiv beitragen. Es ist geplant, diese Fragestellung im Rahmen des PERSEVERE Trials prospektiv zu untersuchen. Sofern eine therapierelevante Mutation nachgewiesen wird, erhalten die Patientinnen mit non-pCR eine zielgerichtete postneoadjuvante Therapie.

Das Konzept der Therapieselektion basierend auf ctDNA wurde bereits im metastasierten Setting im Rahmen der PlasmaMatch-Studie untersucht [28]. Insgesamt wurden ctDNA-Proben von insgesamt 1044 metastasierten Patientinnen auf therapierelevante Mutationen untersucht. Die Dauer der ctDNA-Analyse betrug im Durchschnitt 13 Tage. Die häufigsten detektierten genetischen Veränderungen waren ESR-1- (27,7%) und AKT1- (4,29%), gefolgt von HER2-Mutationen (2,7%). Beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom wurden vor allem ESR-1- und PIK3CA-Mutationen detektiert. HER2-Mutationen fanden sich auch beim HER2-negativen Mammakarzinom [29]. 131 Patientinnen konnten in Abhängigkeit von der detektierten Mutation mit einer molekulargenetisch ausgerichteten Therapie behandelt werden ([Tab. 1]). Die Therapiestrategie wurde als effektiv gewertet, wenn mindestens 3 oder mehr von 16 Patientinnen in der jeweiligen Therapiekohorte (Ausnahme Kohorte A: 13 von 78) angesprochen hatten. Die Ergebnisse zeigen auf, dass beim Vorliegen einer HER2-Mutation Neratinib ein vielversprechender Ansatz sein könnte. Der Akt-Inhibitor Capivasertib ist eine mögliche Therapiestrategie beim Vorliegen einer Akt-Mutation unabhängig vom Hormonrezeptorstatus. Hingegen war die Eskalierung der Fulvestrant-Dosis beim Vorliegen einer ESR1-Mutation nicht effektiv.

Tab. 1 Therapiekohorten der PLASMAMATCH-Studie in Abhängigkeit von der therapierelevanten Mutation.

Therapiekohorten

Kohorte A (nur ER pos.)

Kohorte B

Kohorte C (nur ER pos.)

Kohorte D

* Initial Fulvestrant 500 mg d1, d8, d15 (Loading Dose)

** Ansprechrate 33% (2 von 6)

Anzahl der Pat.

74

20

18

19

Mutation

ESR1-Mutation

HER2-Mutation

AKT1-Mutation

AKT-1 (ER-) PTEN

Therapie

Fulvestrant 500 mg d1/d15 q28d*

Neratinib + Fulvestrant (falls ER pos.)

Capivasertib + Fulvestrant

Capivasertib

CRR

8,1% (6/74)

25% (5/20)

22% (4/18)

10,5% (2/19)

Wirksamkeit

nein

ja

ja

nein (ja für AKT-1)**

PFS in Monate

2,2 (1,7 – 5,3)

5,4 (3,4 – 9,1)

10,2 (3,2 – 18,2)

3,4 (1,8 – 5,5)

Diese Daten belegen den potenziellen Nutzen der Strategie, wirksame Therapien basierend auf Tumormutationen der ctDNA auszuwählen. Aus diesem Grund müssen die Bemühungen für eine flächendeckende und qualitätsgesicherte ctDNA-Bestimmung als auch die Implementierung molekularer Tumorboards für senologische Patientinnen intensiv vorangetrieben werden.


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Supportivtherapie und Patientinnenpartizipation

Medikamentöse Therapien zeigen einen stetigen Fortschritt. Diese sind allerdings nur dann optimal, wenn assoziierte Nebenwirkungen suffizient kontrolliert werden und supportive Therapien einen vorzeitigen Abbruch verhindern, die Lebensqualität erhalten und langfristige Toxizitäten reduzieren.

Sowohl in der neo-/adjuvanten als auch metastasierten Therapie sind Taxane Standard. Beim EBC geht aktuell der Trend zur dosisdichten Therapie, insbesondere bei höherem Nodalbefall [30]. Eine klassische Nebenwirkung der Taxane ist die sensorische Neuropathie. Entsprechend der publizierten Studien liegt die Prävalenz bei 15 – 30%, die langfristige (chronische) Neuropathie wird mit 2 – 4% angegeben. Allerdings fehlt in zahlreichen Studien das entsprechende Follow-up. Bei Betreuung von Patientinnen im Rahmen der Nachsorge erscheint die chronische Neuropathie deutlich frequenter. Kürzlich wurde eine prospektive Studie vorgestellt, in der die Rate an persistierender sensorischer peripherer Neuropathie im klinischen Setting und der Einfluss auf Lebensqualität analysiert wurde [31]. 176 Patientinnen mit einer taxanhaltigen Therapie (52% Paclitaxel; 47% Docetaxel) erhielten Fragebögen zur Lebensqualität (EORTC) sowie auch zur chemotherapieinduzierten peripheren Neuropathie. Mit einer medianen Zeit seit dem letzten Taxan von 30 Monaten lag die Gesamtrate der Neuropathie mit 74,4% deutlich höher als in bisherigen Studien. Im Verlauf zeigte sich in den Monaten 6 – 24 nach Therapie eine Rate von 82,5% (n = 52), in den Monaten 25 – 48 von 74,6% (n = 47) und in den Monaten 49 – 120 von 64% (n = 32). Die mittlere und schwere Neuropathie führte – im Vergleich zu keiner oder einer milden Neuropathie – zum Abfall der mittleren Lebensqualität-Scores von 75 auf 50 (p = 0,0062). Ein bestehender Diabetes mellitus war die einzige Komorbidität mit signifikanter Assoziation zu höheren Neuropathie-Scores (p = 0,03). Zudem zeigten sich höhere Neuropathie-Scores unter Paclitaxel im Vergleich zu Docetaxel (p = 0,0001) [31]. Die Ergebnisse sollten in die Aufklärung der Patientinnen mit einfließen. Bei Patientinnen mit diabetischer Neuropathie sollten alternative Therapien erwogen werden. Zudem sollte eine Aufklärung über prophylaktische Maßnahmen (z. B. Vibrationstraining und Balanceübungen) sowie auch eine frühzeitige Einleitung supportiver Therapien erfolgen.

Eine weitere Toxizität von Chemotherapien ist die ovarielle Insuffizienz bei prämenopausalen Patientinnen. Hier kann die Hinzunahme von GnRH-Analoga zur Chemotherapie unabhängig vom Hormonrezeptorstatus erwogen werden [32]. Aktuell zeigte die OPTION-Studie mit 227 prämenopausalen Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom, bei denen zum Therapiestart, nach 3, 6, 12, 18, 24 Monaten und nachfolgend alle 5 Jahre die Lebensqualität mit und ohne GnRH-Analoga unter Chemotherapie erhoben worden ist, eine signifikante Verschlechterung der Lebensqualität unter Chemotherapie durch vermehrte menopausale Symptome (p = 0,02) [33]. Dieses sollte in das Aufklärungsgespräch integriert werden. Langfristig kam es aber – wenn auch nicht signifikant – zu einer Verbesserung von Lebensqualität und unerwünschten endokrinen Symptomen.

Des Weiteren ist zu berücksichtigen, dass in Deutschland das Alter zur 1. Schwangerschaft stetig steigt, und zunehmend mehr Frauen mit noch nicht abgeschlossener Familienplanung mit der Diagnose Mammakarzinom und ihren Folgen konfrontiert werden. Abhängig von den einzelnen Chemotherapeutika, der Dosierung, der Therapiedauer, der Applikationsform und Begleittherapien, wie simultane Radiotherapie, liegt die Amenorrhörate bei Frauen zwischen 20 – 34 Jahren bei 10% und bei Frauen von 35 – 39 Jahren bei 30%. Im Rahmen einer aktuellen Analyse wurden bei 419 Mammakarzinompatientinnen ≤ 45 Jahren die Belastungen durch das Thema Fertilität, die Nutzung von fertilitätserhaltenden Strategien und der Einfluss von Sorgen um die Fertilität auf die Therapieentscheidung analysiert [34]. Insgesamt waren 32% der Patientinnen (n = 133) um die Fruchtbarkeit besorgt – 73% der ≤ 35-Jährigen, 28% der 36 – 40-Jährigen und 13% der > 40-Jährigen (p < 0,01). Von diesen nutzen 88% vertiefende Gespräche mit ihren betreuenden Ärztinnen und Ärzten. In 16% (n = 67) kam es durch die Sorge um Fertilität zu einer Beeinflussung der Therapieentscheidung (3% Wechsel zu einer anderen Chemotherapie, 1% keine Hormontherapie, 8% Hormontherapie < 5 Jahre). Insgesamt nutzten nur 29 Patientinnen (7%) fertilitätserhaltende Maßnahmen, wie Kryokonservierung von Embryos (n = 14), Eiern (n = 14) oder GnRH-Analoga (n = 12). Dementsprechend ist Optimierungsbedarf bei Beratung und Einleitung von Maßnahmen geboten.

In den letzten Jahren wurden große Fortschritte bei der Antiemese erreicht. Eine Untersuchung von 58 000 Patientinnen und Patienten mit dem Besuch einer Notaufnahme zeigte jedoch, dass 10% diese aufgrund einer akuten chemotherapieassoziierten Nausea bzw. Emesis aufsuchten [35]. Supportive Therapien können nur so gut sein, wie sie auch genutzt werden. Insbesondere bei anthrazyklin- und platinhaltigen Therapien werden NK1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-RA) und Kombination mit 5-HT3-Antagonisten empfohlen. In einer Studie mit 402 Patientinnen mit ≥ 1 abgeschlossenen Zyklus Anthrazyklin und Cyclophosphamid, die Netupitant und Palonosetron (NEPA) oral oder i. v. und Dexamethason oral erhalten haben, benötigten nur 1% der Patientinnen eine akute Behandlung von chemoinduzierter Übelkeit und Erbrechen [35]. Es erfolgte keine stationäre Aufnahme aufgrund dessen. Das Risiko für eine akute Behandlung lag bei anderen antiemetischen Prophylaxen 5 × bzw. 8 × höher.

In einer Zwischenanalyse der NIS AkyPRO [36] wurde in der größten Subgruppe (n = 986/2500) die Lebensqualität im Rahmen einer meist hoch emetogenen Chemotherapie unter NEPA erhoben. Über 84% der Patientinnen berichteten keinen Einfluss durch Erbrechen auf das tägliche Leben.

In einer weiteren Arbeit wurden Daten präsentiert, die im Hinblick auf Verträglichkeit und Wirksamkeit eine Vergleichbarkeit von oralem und intravenösem NEPA untermauern [37]. Gegenüber anderen NK1-RA hat NEPA i. v. einen sicherheitsrelevanten Vorteil. Es wurden keine Hypersensitivität und keine Reaktionen an den Injektionsstellen beobachtet.


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Ausblick

Wie in der kürzlich erschienenen Krebsstatistik der Vereinigten Staaten beschrieben, ist die Mortalität für alle Krebsarten um 2,2% gesunken, so stark wie noch nie zuvor [38]. Auch das Mammakarzinom verzeichnet seit Anfang der 1990er-Jahre einen konstanten Abfall in der Krebsmortalität ([Abb. 2]). Bis Ende der 1990er-Jahre lag der jährliche Abfall bei über 3% und seitdem zwischen 1,3 und 1,9%. Die in dieser Arbeit berichteten Studien tragen mit dazu bei, dass solche konstanten Erfolge der immer weiter reduzierten Brustkrebsmortalität verzeichnet werden können. Es ist zu vermuten, dass bei verbesserter Prävention, Prognoseeinschätzung, neuen Therapien in der Adjuvanz und Einzug der Digitalisierung auch in den nächsten Jahren eine weitere Reduktion der Mortalität erreicht werden kann.

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Abb. 2 Mammakarzinom-Todesfälle pro Jahr pro 100 000 Frauen in den Vereinigten Staaten (Daten aus [38]).

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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal and Pfizer. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Riemser, Roche, Servier, Shire, Tesaro, Teva. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, Astra Zeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche, Genomic Health, Theramex, ClinSol and onkowissen.de, travel support from Carl Zeiss meditec, Novartis, Amgen, Astra Zeneca, Pfizer LIV Pharma, Genomic Health, Tesaro and Daiichi-Sankyo and owns stock from Theraclion and Phaon Scientific. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and Biontech. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Astra Zeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva and travel support from Celgene, Pfizer, Teva and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures and medical education activities MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac, onkowissen.de, ClinSol and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, Astra Zeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi-Sankyo and Eisai, Lilly, Tesaro and Nektar. E. B. received honoraria from Novartis, Hexal and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi-Sankyo, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai, Celgene, Teva, Hexal, AstraZeneca, Sirtex, MSD and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, RocheAmgen, Eisai, Lilly, AstraZeneca, Genomic Health, ClinSol, onkowissen.de. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, ClinSol, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, onkowissen.de, Pfizer, Tesaro, Teva. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi-Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, and AstraZeneca. M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. J. H. reports receiving speakers bureau honoraria from Celgene, Novartis and Roche, and is a consultant/advisory board member for Amgen, Celgene, Novartis and Roche./
A. D. H. hat Referenten- und Beraterhonorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal und Pfizer erhalten. F. O. hat Referenten- und Beraterhonorare von Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Riemser, Roche, Servier, Shire, Tesaro und Teva erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, Teva, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche, Genomic Health, Theramex, ClinSol und onkowissen.de sowie Reiseförderungen von Carl Zeiss meditec, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer LIV Pharma, Genomic Health, Tesaro und Daiichi Sankyo erhalten und hält Aktien von Theraclion und Phaon Scientific. P. A. F. hat Honorare von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma und Teva erhalten. Die Forschungsaktivitäten seiner Einrichtung werden finanziell von Novartis und Biontech unterstützt. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, Teva und Pfizer sowie Reiseförderungen von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre und Teva sowie Reiseförderungen von Celgene, Pfizer, Teva und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. war Mitglied von Beratungsgremien für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health und Roche und hat Honorare für Vorträge sowie medizinische Schulungen von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac, onkowissen.de, ClinSol und Eisai erhalten. V. M. hat Referentenhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag sowie Beraterhonorare von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi-Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro und Nektar erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis, Hexal und onkowissen.de für Beratungstätigkeiten, die Leitung klinischer Forschungsvorhaben bzw. medizinische Schulungen erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsstipendien von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi-Sankyo und Tesaro erhalten. F. S. war Mitglied von Beratungsgremien für Novartis, Lilly, Amgen und Roche und hat Vortragshonorare von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer erhalten. A. W. war Mitglied von Beratungsgremien für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai, Celgene, Teva, Hexal, AstraZeneca, Sirtex und MSD und hat Vortragshonorare von Novartis, Pfizer, Aurikamed, RocheAmgen, Eisai, Lilly, AstraZeneca, Genomic Health, ClinSol und onkowissen.de erhalten. D. L. hat Honorare von Amgen, AstraZeneca, ClinSol, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, onkowissen.de, Pfizer, Tesaro und Teva erhalten. T. N. F. war Mitglied von Beratungsgremien für Amgen, Daiichi-Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche und hat Vortragshonorare von Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer erhalten. M. T. war Mitglied von Beratungsgremien für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche und hat Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health und AstraZeneca erhalten. M. W. war Mitglied von Beratungsgremien für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche. J. H. gibt an, Referentenvermittlungshonorare von Celgene, Novartis und Roche zu erhalten, und ist Berater/Mitglied von Beratungsgremien für Amgen, Celgene, Novartis und Roche.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen Hexal und Riemser, sowie des PRAEGNANT-Netzwerks, das von den Firmen Pfizer, Hexal, Celgene, Daiichi-Sankyo, Merrimack, Eisai, AstraZeneca und Novartis unterstützt wird. Keine der Firmen hatte einen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskripts. Für den Inhalt des Manuskripts sind alleine die Autoren verantwortlich.


Correspondence/Korrespondenzadresse

Peter A. Fasching, MD
Erlangen University Hospital
Department of Gynecology and Obstetrics
Comprehensive Cancer Center Erlangen EMN
Friedrich Alexander University of Erlangen–Nuremberg
Universitätsstraße 21 – 23
91054 Erlangen
Germany   


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Fig. 1 PEARL study: Comparison of the toxicity of a monochemotherapy with capecitabine versus the combination of exemestan or fulvestrant, plus palbociclib (data from [20]).
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Fig. 2 Breast cancer deaths annually per 100 000 women in the United States (data from [38]).
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Abb. 1 PEARL-Studie: Vergleich der Toxizität einer Monochemotherapie mit Capecitabin versus die Kombination von Exemestan, bzw. Fulvestrant, mit Palbociclib (Daten aus [20]).
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Abb. 2 Mammakarzinom-Todesfälle pro Jahr pro 100 000 Frauen in den Vereinigten Staaten (Daten aus [38]).