Huntington-Krankheit und Chorea minor

Huntington - Neurodegeneration - Hyperkinese - Streptokokken

Huntington - chorea - treatment - care - clinical practice

ABKÜRZUNGEN

AFP: Alpha-Fetoprotein

ANA: antinukleäre Antikörper

ASO: Antisense-Oligonukleotid

CAG: Cytosin, Adenin, Guanin

CRP: C-reaktives Protein

GABA: Gamma-Aminobuttersäure

HbA_1c : Glykohämoglobin

HCG: humanes Choriongonadotropin

HIV: humanes Immundefizienzvirus

MMSE: Mini Mental State Examination

MoCA: Montreal Cognitive Assessment

mRNA: Messenger-RNA (ribonucleinic Acid; Ribonukleinsäure)

NBIA: Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation

NSAID: Nonsteroidal anti-inflammatory Drug (nichtsteroidales Antiphlogistikum)

PBA‑s: Problem-Behavior-Assessment (short Version)

PCR: Polymerase Chain Reaction (Polymerasekettenreaktion)

PEG: perkutane endoskopische Gastrostomie

PKAN: Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration

SREAT: Steroid-responsive Enzephalopathie

SSEP: somatosensibel evozierte Potenziale

SSRI: Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer)

TEE: transösophageale Echokardiografie

TSH: thyreoideastimulierendes Hormon

UHDRS: Unified Huntingtonʼs Disease Rating Scale

Huntington-Krankheit

Typische Präsentation

Die Huntington-Krankheit ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit hoher Penetranz. Viele Patienten kennen die Symptome daher vom erkrankten Elternteil und kommen direkt mit der Frage zum Neurologen, ob sie ebenfalls betroffen sind. Das Manifestationsalter liegt in der Regel zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Es gibt daher Konstellationen, in denen die Familienanamnese leer erscheinen kann (Elternteil unklar, verstorben oder kein Kontakt zum Elternteil). Auch „Neumutationen“ sind möglich, insbesondere bei Patienten mit spätem Krankheitsbeginn (> 59. Lebensjahr) [1]).

Cave

Eine offenbar negative Familienanamnese schließt die Huntington-Krankheit nicht aus.

Epidemiologie und Verlauf

Die Prävalenz der Huntington-Krankheit liegt bei ca. 5 pro 100000, das entspricht in etwa 8000-10000 Patienten in Deutschland. Die Inzidenz liegt bei 4:1 Million, entsprechend werden pro Jahr in Deutschland etwa 300 Patienten neu diagnostiziert.

Huntington-Patienten sterben im Mittel 15-20 Jahre nach Manifestation der ersten motorischen Symptome; es sind jedoch auch benigne Verläufe über 40 Jahre beschrieben. Todesursache ist häufig eine Pneumonie bei ausgeprägter Kachexie und Aspirationsneigung. Die Kachexie ist bedingt durch den erhöhten Energiebedarf aufgrund der Chorea, eine erschwerte Nahrungsaufnahme und metabolische Veränderungen. Auch Suizide sind häufig [2].

Ätiologie und Pathogenese

Die Huntington-Krankheit ist durch eine Expansion von CAG-Triplets im Huntington-Gen bedingt. Bei Gesunden enthält das Huntington-Gen 9-35 CAG-Wiederholungen, bei Patienten ist die Anzahl der Wiederholungen typischerweise auf über 40 erhöht. Mehr Wiederholungen sind dabei mit einem früheren Erkrankungsbeginn assoziiert.

Auch die Geschwindigkeit der motorischen Verschlechterung wird durch die Anzahl der Wiederholungen mitbestimmt [3]. Im Bereich zwischen 36 und 39 Wiederholungen ist die Penetranz der Erkrankung unvollständig. Trotz dieser Zusammenhänge kann bei einem einzelnen Patienten nicht von der Anzahl der CAG-Wiederholungen auf das Erkrankungsalter oder die Progressionsrate geschlossen werden.

In vielen Fällen nimmt die Anzahl der Wiederholungen von Generation zu Generation zu und das Manifestationsalter ab (Antizipation). Dieser Effekt ist besonders ausgeprägt, wenn das pathogene Allel vom Vater vererbt wird. Wenn durch die Antizipation die Anzahl der CAGWiederholungen aus dem normalen Bereich auf über 36 erhöht ist, kann die Erkrankung bei leerer Familienanamnese auftreten („Neumutation“).

Der verlängerte CAG-Abschnitt ist genetisch instabil, sodass sich die Länge der CAG-Wiederholungen nicht nur entlang der Keimbahn verändert, sondern auch innerhalb eines Körpers („somatische Instabilität“). Das Ausmaß dieser Instabilität unterscheidet sich zwischen verschiedenen Organen, Hirnregionen und Zelltypen. Diese Unterschiede können somit erklären, warum GAB-Aerge Neurone im Striatum besonders früh degenerieren, obwohl das Huntington-Protein ubiquitär exprimiert wird.

Juvenile Variante

Von der typischen Huntington-Krankheit wird eine juvenile Variante abgegrenzt, die etwa 5 % der Huntington-Patienten ausmacht. Viele dieser Patienten zeigen besonders lange CAG-Wiederholungen (> 60) und dementsprechend eine rasche Progredienz. Motorisch stehen in der juvenilen Variante hypokinetisch-rigide und dystone Symptome im Vordergrund, ähnlich wie es auch in der fortgeschrittenen typischen Huntington-Krankheit der Fall ist. Auch epileptische Anfälle können in dieser Verlaufsform auftreten.

Cave

Bei der Huntington-Krankheit können nicht nur Hyperkinesien, sondern auch akinetisch-rigide Symptome auftreten.

Diagnosestellung

Anamnese

Wichtige Fragen in der Anamnese betreffen Verhaltensauffälligkeiten, psychiatrische Symptome (s. u. ) und eine genaue Familienanamnese. Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber tardiven Dyskinesien sollte nach der Einnahme von Dopamin-Antagonisten gefragt werden – konkret nach Neuroleptika, „Aufbauspritzen“ und Metoclopramid. Auch eine Schwangerschaft oder hormonelle Kontrazeptiva können in seltenen Fällen eine symptomatische Chorea auslösen, des Weiteren internistische Erkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, Hyperthyreose, Tumorerkrankungen) und metabolische Veränderungen (Hyperglykämie, Elektrolytverschiebungen).

Neurologischer Untersuchungsbefund – Chorea

Oft ist die Beobachtung der Spontanbewegungen eines Patienten ausreichend, um den Verdacht auf eine Huntington-Krankheit zu lenken. Die klassische Bewegungsstörung der Huntington-Krankheit, die Chorea, besteht in einer Vermehrung kurzer, unwillkürlicher Bewegungen. Diese Bewegungen sind nicht stereotyp und können in allen Bereichen des Körpers auftreten. Jede für sich genommen kann zu Beginn der Erkrankung nicht sicher als abnorm eingeordnet werden, insgesamt sind es jedoch zu viele Bewegungen. Ähnlich wie Tics können choreatische Bewegungen in Willkürbewegungen auslaufen und dadurch „verborgen“ werden. Im Gegensatz zu Tics können choreatische Bewegungen jedoch nur zum Teil unterdrückt werden. Die choreatischen Bewegungen sind in der Regel symmetrisch ausgeprägt. Wie die meisten Bewegungsstörungen nimmt die Chorea bei Anspannung zu und sistiert im Schlaf. Ein typisches Zeichen für die Huntington-Krankheit ist die motorische Impersistenz. Dabei wird der Patient gebeten, die Zunge aus dem Mund herausstrecken und dort 5 oder 10 Sekunden zu halten. Patienten mit einer Huntington-Krankheit können die Zunge entweder gar nicht herausstrecken oder nur kurz dort halten.

Falls sich der Verdacht auf eine Huntington-Krankheit erhärtet, ist ein Assessment nach der UHDRS (Unified Huntington ʼs Disease Rating Scale) sinnvoll [15]. Sie erlaubt ein systematisches Assessment, welche Teile des motorischen Systems betroffen sind. Dabei werden beurteilt:

• langsame Augenfolgebewegungen,

• Sakkaden,

• Dysarthrie,

• Dystonie,

• Chorea,

• posturale Stabilität,

• langsames Fingertippen,

• Diadochokinese,

• Rigidität,

• Bradykinese,

• Gang.

Viele der Symptome sind nicht spezifisch für die Huntington-Krankheit. Ihre Quantifizierung erlaubt jedoch einen Vergleich mit Voruntersuchungen und damit eine Aussage über die Progredienz der Erkrankung.

Gehen, Sprechen und Essen werden durch die Chorea eingeschränkt und sind in fortgeschrittenen Stadien nicht mehr möglich. Der Muskeltonus ist zu Beginn der Erkrankung normal, im Verlauf dyston erhöht. Die Bewegungen können im fortgeschrittenen Stadium deutlich verlangsamt wirken und eher einer Parkinson-Symptomatik ähneln.

Differenzialdiagnosen

Bei Erstdiagnose wird nach Feststellen und Quantifizierung der Chorea nach Hinweisen auf eine alternative Diagnose gesucht (s. [Tab. 1]). Untypisch wäre z. B. eine stark asymmetrische Ausprägung der Chorea oder eine Beschränkung auf das Gesicht. In diesen Fällen wäre(n) eine strukturelle Läsion im Bereich der Basalganglien bzw. tardive Dyskinesien auszuschließen.

Weitere differenzialdiagnostisch zu erwägende Erkrankungsgruppen sind die Neuroakanthozytose-Syndrome, zu denen die Chorea-Akanthozytose und das McLeod-Syndrom zählen, und die Erkrankungen mit Neurodegeneration und Eisenablagerungen im Gehirn (NBIA, Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation), zu denen die Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN) und die Neuroferritinopathie zählen. Auch bei zerebellären Ataxien (spinozerebelläre Ataxien, Friedreich-Ataxie, Ataxia teleangiectatica, Ataxie mit okulomotorischer Apraxie) können Hyperkinesen auftreten. Zudem kann eine ausgeprägte Ataxie als Chorea fehlgedeutet werden.

Tab. 1 Symptome, die an der Diagnose Huntington-Krankheit zweifeln lassen.

Symptom	Differenzialdiagnose
einseitige und proximal betonte Hyperkinesien	Hemiballismus (z. B. nach Schlaganfall im Nucleus subthalamicus)
vornehmlich orale und linguale Hyperkinesien	tardive Dyskinesien Neuroakanthozytose NBIA (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation)
Pharyngitis	Chorea minor
anfallsartige Chorea für Minuten bis Stunden	paroxysmale kinesiogene Dyskinesie
plötzlicher Beginn der Chorea	vaskuläre Genese Chorea minor
ausgeprägte Selbstverletzungen	Lesch-Nyhan-Syndrom
Teleangiektasien der Sklera	Ataxia teleangiectatica
Kayser-Fleischer-Kornealring	Morbus Wilson
Retinitis pigmentosa	NBIA (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation)
ausgeprägte zerebelläre Okulomotorikstörung	spinozerebelläre Ataxie Friedreich-Ataxie
Zeichen einer Motoneuronerkrankung	C9ORF72-Mutation
Polyneuropathie	spinozerebelläre Ataxie Friedreich-Ataxie Ataxiemit okulomotorischer ApraxieNeuroakanthozytose
epileptische Anfälle	Neuroakanthozytose juvenile Huntington-Krankheit
rasch progrediente Demenz, Myoklonien	Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung
Fehlen psychiatrischer Symptome	benigne familiäre Chorea
Lebervergrößerung	Morbus Wilson Neuroakanthozytose
Kardiomyopathie	Friedreich-Ataxie Neuroakanthozytose
Endokarditis	Chorea minor
Fieber	Chorea minor
Gewichtsverlust, B-Symptomatik, negative Genetik	paraneoplastische Ursache

Psychiatrischer Untersuchungsbefund

Oft bestehen bereits vor Manifestation der motorischen Symptome Verhaltensauffälligkeiten. Die Patienten sind oft sozial unangepasst oder schlecht integriert. Typisch sind zudem Reizbarkeit oder gewalttätiges Verhalten mit Drohungen und Wutausbrüchen.

Da sich viele dieser Symptome nur eingeschränkt objektiv beurteilen lassen, hat es sich bewährt, nach dem Ausmaß des „sozialen Funktionierens“ zu fragen: Ist der Patient berufstätig? Kann er seine finanziellen Geschäfte regeln? Kann er Arbeiten im Haushalt verrichten? etc. Strukturiert lassen sich diese Aspekte mit den Teilen „Functional Assessment“ und „Functional Capacity“ des UHDRS erfassen (s. Infobox).

Viele Patienten leiden unter depressiven Symptomen. Daher sollten Stimmung (Neigung zum negativen Pol, Schwingungsfähigkeit) und Selbstwertgefühl erfasst werden und regelmäßig nach Suizidalität gefragt werden. Bei fortgeschrittener Krankheit kommen zunehmend auch Halluzinationen und inhaltliche Denkstörungen mit Wahninhalten vor. Strukturiert können diese Symptome z. B. mit der kurzen Version des Problem-Behavior-Assessment (PBA‑s, s. [6]) erfragt werden.

Kognitive Funktion

Kognitive Einschränkungen gehören zur Erkrankung; typisch ist ein frontales / subkortikales Defizit. Die Luria-Sequenz ist daher häufig pathologisch. Weitere Frontalhirnsymptome sind die aus dem MoCA-Test bekannte Aufgabe, innerhalb einer Minute so viele Worte zu finden wie möglich, die mit dem Buchstaben „F“ beginnen, und Klatschaufgaben aus der „Frontal Assessment Battery“ wie „Klatschen Sie einmal, wenn ich zweimal klatsche, und klatschen Sie zweimal, wenn ich einmal klatsche“ oder „Klatschen Sie einmal, wenn ich einmal klatsche und klatschen Sie nicht, wenn ich zweimal klatsche“. Zur Quantifizierung geeignet ist darüber hinaus der Stroop-Test, bei dem z. B. das Wort „Grün“ in der Farbe Rot geschrieben ist, und wo entweder die Farbe benannt oder das Wort gelesen werden müssen.

Auch Aufmerksamkeit und Gedächtnis sind eingeschränkt. In der klinischen Routine wird als Screening-Test meist der Montreal Cognitive Assessment (MoCA) verwendet, da er im Vergleich zum MMSE Störungen der Exekutivfunktionen besser erfasst und einen breiteren Bereich an Veränderungen abdeckt.

Statistisch gesehen ist eine Reihe von kognitiven Tests lange (zum Teil mehr als 15 Jahre) vor Beginn der motorischen Symptome auffällig. Eine Beurteilung beim einzelnen Patienten ist dagegen oft schwierig, da individuelle Faktoren wie Schulbildung und Ausgangsintelligenz berücksichtigt werden müssen.

Zusatzdiagnostik

Charakteristisches Zeichen der Huntington-Krankheit im zerebralen MRT ist eine Atrophie des Nucleus caudatus, die in koronaren Schnitten besonders deutlich ist. Das Ausmaß dieser Atrophie kann als Verlaufsparameter herangezogen werden [7]. Im Verlauf der Erkrankung zeigt sich darüber hinaus eine globale Hirnvolumenminderung.

Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung relevant sind der Ausschluss verschiedenster Läsionen (Infarkte, Tumoren) im Striatum. Eisenablagerungen („Eye-of-the-Tiger-Zeichen“) sind typisch für NBIA. Auch ein Morbus Fahr mit Verkalkungen im Striatum kann in seltenen Fällen mit einer Chorea einhergehen. Typisch für eine Chorea bei nicht ketotischer Hyperglykämie ist eine flaue T1-Hyperintensität im Striatum. Chorea verursachende Läsionen sind jedoch nicht auf das Striatum beschränkt. So wird eine proximal betonte Hemichorea (Hemiballismus) typischerweise durch eine Läsion im Nucleus subthalamicus verursacht. Relevant ist schließlich der Ausschluss einer Atrophie des Zerebellums als Zeichen einer spinozerebellären Ataxie.

Elektrophysiologische Charakteristika (Riesen-SEP und Long-Latency-Reflexe) spielen seit Verfügbarkeit der genetischen Testung nur noch eine untergeordnete Rolle. Sinnvolle Laborwerte zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung fasst [Tab. 2] zusammen.

Tab. 2 Labordiagnostik zum Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen.

Material	Wert	Differenzialdiagnose
Blut – Routinediagnostik	HbA1c ↑	Hypo- oder hyperglykäme Chorea
	Alpha-Fetoprotein (AFP) ↑	Ataxia teleangiectatica (Ataxie mit okulomotorischer Apraxie)
	Albumin ↓, Cholesterol ↑	Ataxie mit okulomotorischer Apraxie
	β‑HCG ↑	Schwangerschafts-Chorea
	Harnsäure ↑	Lesch-Nyhan-Syndrom
	Leberenzyme ↑	Morbus Wilson Neuroakanthozytose
	Ferritin ↓	Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA)
	TSH ↑	Steroid-responsive Enzephalopathie (SREAT)
	Coeruloplasmin ↓	Morbus Wilson
	antinukleäre Antikörper Phospholipid-Antikörper	systemischer Lupus erythematodes
	HIV-Test	HIV-Enzephalopathie
Liquor	Zellzahl ↑ oligoklonale Banden	Enzephalitiden
	T. whipplei PCR	Morbus Whipple
Blut – erweiterte Diagnostik	Akanthozyten im Blutausstrich	Neuroakanthozytose (PKAN)
	Anti-Streptolysin O Anti-DNAse B	Chorea minor
	neuronale Antikörper	paraneoplastische Genese

Bei klinisch betroffenen Patienten kann die Abnahme von Blut zur genetischen Testung – nach Aufklärung – durch den betreuenden Arzt erfolgen. Das Untersuchungsergebnis muss dann persönlich und nach erneuter Aufklärung mitgeteilt werden. Bei positiven Befunden muss eine genetische Beratung angeboten werden. Die genetische Testung nicht betroffener Familienangehöriger muss dagegen immer durch einen Arzt erfolgen, der nach § 7 GenDG qualifiziert ist. Eine psychologische Betreuung und die Richtlinien der „International Huntington Association“ können hierbei hilfreich sein. Bei positiver Familienanamnese und typischer Symptomatik kann ggf. auf die genetische Diagnosesicherung verzichtet werden.

Falls die genannte Diagnostik unergiebig bleibt, sind die Bestimmung neuronaler Antikörper und eine Tumorsuche (PET‑CT) sinnvoll, um eine seltene paraneoplastische Genese der Symptomatik auszuschließen.

Therapie

Motorische Symptome

Zur Reduktion der Chorea werden meist Tiaprid, Tetrabenazin oder eine Kombination aus beiden Medikamenten eingesetzt. Tetrabenazin ist hierbei oft wirksamer, kann jedoch eine Depression auslösen oder verschlechtern. Da Huntington-Patienten häufig ohnehin unter depressiven Symptomen leiden, wird die Therapie meist mit Tiaprid begonnen und bei nicht ausreichender Wirksamkeit auf Tetrabenazin umgestellt oder um Tetrabenazin ergänzt.

• Tiaprid wird um 50 mg alle 2-4 Wochen gesteigert, eine Dosis von 4 × 300 mg pro Tag wird nur selten überschritten.

• Tetrabenazin wird um 12,5 mg alle 2-4 Wochen gesteigert bis maximal 4 × 50 mg pro Tag.

Auch andere Dopamin-Antagonisten können eingesetzt werden. Aufgrund ihrer ko-antidepressiven Wirkung sind Quetiapin und Aripiprazol eventuell besonders geeignet. In der Praxis werden auch Risperidon, Olanzapin und ggf. Zuclopenthixol eingesetzt. Zu erwähnen ist, dass für keine der genannten Substanzen randomisierte klinische Studien mit hohen Fallzahlen vorliegen und die Empfehlungen daher im Wesentlichen auf Expertenmeinungen und kleinen Fallserien beruhen.

Falls sich die Chorea rasch verschlechtert, sollte eine interkurrierende Erkrankung ausgeschlossen werden, insbesondere ein Infekt oder bei häufigen Stürzen ein Subduralhämatom.

Bei ausgeprägten akinetisch-rigiden Symptomen sollte die Dosis der gegen die Chorea eingesetzten Medikamente verringert werden. Zudem kann eine Umstellung auf Substanzen mit einem geringeren Risiko für extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen versucht werden (eher Tiaprid als Tetrabenazin und eher Quetiapin und Aripiprazol als Olanzapin, Risperidon oder Zuclopenthixol); die Wirkung von Clozapin auf choreatische Symptome ist dagegen unbefriedigend.

Dystone Symptome sind schwer zu behandeln. Möglicherweise können Cannabinoide eingesetzt werden [8], [9].

Falls der Patient durch starken Speichelfluss relevant beeinträchtigt ist, kann ein Versuch mit einer abendlichen Einnahme von Amitriptylin (trizyklisches Antidepressivum mit anticholinerger Wirkung, 25-50 mg) unternommen werden. Alternativ sind oral appliziertes Atropin oder die Injektion von Botulinum-Toxin in die Speicheldrüsen denkbar. Der Einsatz von Scopolamin-Pflastern oder anderer systemisch anticholinerg wirkender Substanzen ist zur Symptomkontrolle möglich, in vielen Fällen jedoch aufgrund der negativen Auswirkungen auf die ohnehin beeinträchtigte Kognition problematisch.

Cave

Anticholinerg wirkende Substanzen können Speichelfluss, Schlafstörung, Unruhe und Depression behandeln, aber kognitive Defizite verstärken.

Psychiatrische Symptome

Wie oben ausgeführt finden sich bei der Huntington-Krankheit eine Vielzahl von psychiatrischen Symptomen. Im Prinzip unterscheidet sich die Behandlung dieser Symptome nicht von der Behandlung anderer Patienten. Man sollte jedoch vermeiden, für jedes Symptom ein eigenes Medikament zu verordnen. Vielmehr sollte man die Medikamente so auswählen, dass jeweils mehrere Symptome behandelt und negative Auswirkungen auf andere Symptome minimiert werden. Einem neuen Symptom würde man dementsprechend mit einer Dosisänderung oder mit dem Austauschen eines Medikaments begegnen.

Suizidgedanken kommen in allen Erkrankungsstadien vor und sind mit Angst und Depression assoziiert [2]. Deren suffiziente Behandlung senkt daher Morbidität und Mortalität der Huntington-Krankheit. Depressive Symptome werden im Wesentlichen so behandelt wie bei anderen Patienten mit Depression. Gute Erfahrungen bestehen mit Venlafaxin, das auch bei Angststörungen helfen kann. Sulpirid, Quetiapin und Aripiprazol können zur Augmentation eingesetzt werden und als Dopamin-Antagonisten ggf. auch die Chorea positiv beeinflussen.

Gegen Reizbarkeit und Stimmungsschwankungen können SSRI, Clonazepam und Valproat eingesetzt werden. Clonazepam kann darüber hinaus anxiolytisch, antidepressiv und antipsychotisch wirken. Die Wirkung ist durch einen Gewöhnungseffekt limitiert; das Suchtpotenzial ist aufgrund der progredienten Erkrankung meist weniger relevant. Auch Opipramol kann ängstliche Symptome und „innere Unruhe“ bessern. Neuere Daten legen darüber hinaus nahe, dass Reizbarkeit durch Cannabinoide (Sativex oder Dronabinol) reduziert werden kann [8], [9].

Psychotische Symptome wie Halluzinationen und Wahn können in frühen Erkrankungsstadien mit vorherrschender Chorea durch die dort genannten Neuroleptika behandelt werden (Quetiapin, Aripiprazol, Risperidon, Olanzapin). Schwere Psychosen im fortgeschrittenen Stadium mit vorherrschender akinetisch-rigider Symptomatik sollten dagegen mit Clozapin behandelt werden. Hierbei sind die vorgeschriebenen Blutbildkontrollen zu beachten (Agranulozytoserisiko).

Bei Schlafstörungen können durch Mirtazapin oder Amitriptylin eingesetzt werden. Leider kann durch Acetylcholinesterase-Hemmer keine Verbesserung der Kognition erreicht werden.

Nichtmedikamentöse Therapien

Eine Verbesserung des Gehens durch intensive Physiotherapie ist belegt. Zur Orientierung wurde durch das europäische Huntington-Netzwerk eine entsprechende Leitlinie entwickelt [11]. Darüber hinaus sind Ergotherapie und Logopädie (s. u.) sinnvoll. Eine stationäre Aufnahme zur intensivierten Therapie analog zur Parkinson-Komplexbehandlung wäre daher sinnvoll; die Behandlung wird allerdings aktuell nicht in der gleichen Form erstattet und erfordert aufgrund der psychiatrischen Symptome mehr pflegerische Ressourcen als die Behandlung von Parkinson-Patienten.

Aufgrund der Verhaltensauffälligkeiten und der kognitiven Defizite sind sozialmedizinische Aspekte besonders wichtig, aber leider auch besonders schwierig. Die Behördengänge (für Arbeitsfähigkeit, Grad der Behinderung etc.) können im Verlauf häufig nicht mehr von den Patienten alleine bewältigt werden, sodass frühzeitig eine gesetzliche Betreuung eingerichtet werden sollte.

Allen Patienten sollte eine psychosomatische Anbindung angeboten werden, um Strategien zur Krankheitsverarbeitung zu erarbeiten. An manchen Standorten können dazu Strukturen benutzt werden, die für onkologische Patienten etabliert wurden. Nach diesem Vorbild ist auch eine intensive Angehörigenarbeit sinnvoll.

Um die Kachexie zu verhindern, ist eine hyperkalorische Ernährung erforderlich. Falls aufgrund der Schluckstörung nicht ausreichend Kalorien aufgenommen werden können, sind hyperkalorische Drinks und eine PEG-Sonde indiziert. Eine logopädische Mitbehandlung ist sinnvoll, um Dysarthrie und Dysphagie zu verbessern und das Risiko für eine Aspiration zu kennen. Sobald eine relevante Schluckstörung besteht, kann das Andicken von Flüssigkeiten und das Passieren der Kost sinnvoll sein.

Neuroprotektive Therapien

Bislang gibt es keine neuroprotektive Therapie für die Huntington-Krankheit. Zahlreiche Therapieversuche waren nicht wirksam und sind daher obsolet, u. a. mit Coenzym Q, Vitamin A, C oder E, Kreatin, Riluzol, Idebenon, Remacemid oder Minocyclin. Auch eine symptomatische Therapie mit Pridopidin war nicht wirksam [12].

Aktuelle Studien zielen darauf ab, die genetische Ursache der Huntington-Krankheit zu behandeln. Dazu werden gegen das Huntington-Gen gerichtete Antisense-Oligonukleotide (ASO) eingesetzt. Zur besseren Bioverfügbarkeit wurden diese ASO chemisch modifiziert; dennoch müssen sie intrathekal verabreicht werden. Die verwendete Technologie ist damit ähnlich wie bei der spinalen Muskelatrophie. Mit diesen ASO konnte eine Reduktion des Huntington-Proteins im Liquor erreicht werden; ein Wirksamkeitsnachweis auf die klinischen Symptome wird in laufenden Studien untersucht.

Ein weiterer Ansatz besteht darin, die Manifestation der Erkrankung zu verzögern oder den Verlauf zu verlangsamen. Dazu wird nach Faktoren gesucht, die bei gleicher Anzahl von CAG-Wiederholungen das Manifestationsalter oder die Progredienz bestimmen. Ein verwandter Ansatz besteht darin, die somatische Instabilität zu vermindern, die für eine potenzierte Expansion der CAG-Wiederholungen im Gehirn und dort insbesondere im Striatum verantwortlich ist.

Eine tiefe Hirnstimulation mit Zielpunkt Globus pallidus konnte in wenigen Fällen motorische Symptome der Huntington-Krankheit bessern [13]. Eine Bestätigung in einem größeren Kollektiv steht allerdings noch aus. Bei zwei Patienten mit juveniler Huntington-Krankheit erbrachte eine tiefe Hirnstimulation im Globus pallidus keine Besserung [14]. In jedem Fall muss zwischen dem Nutzen für die motorischen Symptome und den von der Stimulation nicht veränderten kognitiven Einschränkungen abgewogen werden. Eine Behandlung sollte in klinischen Studien erfolgen.

Chorea minor

Die Chorea minor tritt meist bei Kindern auf, kann aber auch bei Erwachsenen vorkommen; Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Klinik, Diagnostik

Im Gegensatz zur langsam progredienten Huntington-Krankheit ist der Beginn subakut. Die Bewegungsstörung an sich ist vergleichbar mit der Huntington-Krankheit; eine einseitige Ausprägung ist jedoch möglich. Die Bewegungsstörung kann wie die Huntington-Krankheit von psychiatrischen Symptomen und kognitiven Einschränkungen begleitet sein. Häufig sind Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen und Aufmerksamkeitsstörung, aber auch Zwänge und Halluzinationen kommen vor.

Die Krankheit ist eine Autoimmunenzephalitis und tritt meist Wochen bis Monate nach einer Infektion mit Streptokokken auf. Ein positiver Titer für Anti-Streptolysin O oder Anti-DNAse B kann die Diagnose stützen; ein negativer Titer schließt die Erkrankung jedoch nicht aus. Die MRT kann Signalveränderungen in Striatum oder Kortex zeigen. Beweisend für die Diagnose ist neben dem klinischen Bild insbesondere der benigne Verlauf: Die Bewegungsstörung selbst lässt in der Regel spontan innerhalb von Wochen bis Monaten nach. Symptomatisch kann sie zudem mit Tiaprid, Valproat oder Benzodiazepinen (z. B. Clonazepam) behandelt werden.

Cave

Eine unerkannt persistierende Infektion, insbesondere eine Endokarditis, ist die wichtigste Ursache für einen ungünstigen Verlauf der Chorea minor.

Daher sollte die Bewegungsstörung Auslöser für eine Fokussuche sein (Blutkulturen, TEE, Abdomensonografie). Auch weitere Organmanifestationen des rheumatischen Fiebers (Karditis, Arthritis) sollten ausgeschlossen werden.

Therapie

In der Regel erfolgt auch ohne Nachweis einer persistierenden Infektion (bzw. vor Eingang des Ergebnisses) eine Antibiotikatherapie mit Penicillin G (3 × 3 Mio. IE i. v. ) über 10 Tage, bei Penicillin-Allergie mit Clarithromycin (erster Tag 2 × 500 mg, dann 2 × 250 mg). Systemische Entzündungszeichen werden zusätzlich mit NSAID behandelt. In schweren Fällen ist eine immunsuppressive Behandlung mit Prednisolon indiziert. Eine Wirkung intravenöser Immunglobuline ist in der weiteren Eskalation ebenfalls belegt.

Da Reinfektionen mit Streptokokken mit einem schwerer verlaufenden Rezidiv verbunden sein können, wird nach pädiatrischer Leitlinie eine Reinfektionsprophylaxe mit dem Depot-Penicillin Benzathinpenicillin G (1,2 Mega-IE i. m. alle 4 Wochen), alternativ Penicillin V 2 × 250 mg/d oder Erythromycin 2 × 250 mg/d oral empfohlen, ohne Karditis über 5 Jahre, mit Karditis über 10 Jahre bzw. mindestens bis zum 40. Lebensjahr. Das Risiko für ein Rezidiv nimmt allerdings mit dem Alter ab; für Patienten oberhalb des 40. Lebensjahrs gibt es daher keine datenbasierten Empfehlungen zur Wertigkeit einer Reinfektionsprophylaxe.

• Literatur

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