Z Gastroenterol 2020; 58(11): 1110-1131
DOI: 10.1055/a-1226-0241
Leitlinie

Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion

AWMF-Register-Nr.: 021/012in Kooperation mit folgenden Fachgesellschaften:
C. Sarrazin
1  Medizinische Klinik II Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie, Diabetologie, St. Josefs-Hospital, Wiesbaden, Deutschland
8  Medizinische Klinik I Gastroenterologie, Hepatologie, Pneumologie, Endokrinologie, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt, Deutschland
,
T. Zimmermann
2  Medizinische Klinik II, Klinikum Worms, Worms, Deutschland
3  Medizinische Klinik und Poliklinik, Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsmedizin Mainz, Mainz, Deutschland
,
T. Berg
4  Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Leipzig, Leipzig, Deutschland
,
H. Hinrichsen
5  Gemeinschaftspraxis, Kiel, Deutschland
,
S. Mauss
6  MVZ, Düsseldorf, Deutschland
,
H. Wedemeyer
7  Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland
,
S. Zeuzem
8  Medizinische Klinik I Gastroenterologie, Hepatologie, Pneumologie, Endokrinologie, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt, Deutschland
,
Collaborators:
, Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP) und Bundesverband Deutscher Pathologen (BDP), Deutsche Leberstiftung, Gesellschaft für Virologie e. V. (GfV), Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE), Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH), Schweizerische Gesellschaft für Gastroenterologie (SGG), Deutsche Transplantationsgesellschaft e. V. (DTG), Deutsche Leberhilfe e. V., Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e. V. (DGI), Deutsche Gesellschaft für Suchtmedizin e. V. (DGS), Deutsche AIDS-Gesellschaft e. V. (DAIG), Deutsche Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte für die Versorgung HIV-Infizierter (DAGNÄ), Robert Koch-Institut (RKI)› Author Affiliations
 

Besonderer Hinweis

Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, sodass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zur Zeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der Redaktion mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung.

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Präambel

Die rasche Weiterentwicklung der Therapie der Hepatitis-C-Virus-Infektion macht eine Aktualisierung der Empfehlungen aus der kürzlich erschienen S3-Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus-Infektion“ notwendig.

Das vorliegende Addendum enthält Neuerungen zur Indikationsstellung und zur Therapie und berücksichtigt die Zulassung von und erste Erfahrungen mit neuen pangenotypischen Therapieregimen sowie Aspekte zur effektiven Umsetzung der nationalen Strategie zur Elimination der Hepatitis C.

Die vorliegenden Leitlinien-Empfehlungen zur Hepatitis C beruhen auf dem Konsens der Leitliniengruppe, dem wiederum die Bewertung der recherchierten Publikationen und der Daten aus den Fachinformationen zugrunde liegt.

Liegt auf der Grundlage der vorhandenen Daten eine nachgewiesene oder vermutliche Äquivalenz der antiviralen Effektivität (SVR-Raten) vor, sollten die Verträglichkeit, mögliche Medikamenteninteraktionen und die Wirtschaftlichkeit auf der Grundlage der Medikamentenkosten bei der Entscheidung für ein Therapieregime beachtet werden.


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1. Diagnostik und Screening

Die Diagnostik der HCV Infektion beruht auf der Bestimmung von HCV-Antikörpern im Blut, die im Fall der Nachweisbarkeit mit einer Messung der HCV-RNA ergänzt wird, um eine replikative von einer ausgeheilten Infektion unterscheiden zu können. Bei einem Verdacht auf eine akute oder kürzlich erworbene Infektion, können HCV-Antikörper noch fehlen, so dass ein direkter Nachweis der HCV-RNA bzw. eine Wiederholung der HCV-Antikörperdiagnostik notwendig sein kann. Hierzu stehen etablierte Laborverfahren mit hoher Validität und seit kurzem auch patientennahe Testsysteme mit rascher Verfügbarkeit der Ergebnisse (point-of-care Tests, POCT) zur Verfügung. Die Leitlinie empfiehlt die Durchführung eines HCV-Antikörpertests bei allen Personen mit entsprechenden Risikofaktoren für eine mögliche Übertragung des Virus. Allerdings ist die Dunkelziffer der HCV-Infektion in Deutschland und weltweit hoch, so dass zur Erreichung des Eliminationsziels der WHO und der Bundesregierung systematische Screeningverfahren empfohlen werden [1]. In Deutschland wird hierzu voraussichtlich im Jahr 2021 ein allgemeines HCV-Screening mit HCV-Antikörper- und bei positivem Befund auch HCV-RNA-Bestimmung eingeführt. Dazu soll im Rahmen der Gesundheitsuntersuchung zur Früherkennung von Krankheiten ab dem Alter von 18 bzw. 35 Jahren (Check-up 35) eine Diagnostik auf HCV-Antikörper erfolgen. Dies ermöglicht die unten dargestellten hocheffektiven Therapieoptionen der HCV-Infektion allen Betroffenen zukommen zu lassen und damit das Ziel der HCV-Elimination bis zum Jahr 2030 zu erreichen. Zur effektiven Umsetzung dieser wesentlichen Neuerung sind entsprechende begleitende Informationskampagnen notwendig, damit diese wesentliche Verbesserung beim Virushepatitis-Screening auch in der Praxis umgesetzt und von möglichst vielen Personen in Deutschland in Anspruch genommen wird.


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2. Derzeit verfügbare Therapieoptionen

Für die Therapie der Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion sind Kombinationstherapien aus direkt antiviralen Agentien (DAA), Ribavirin und historisch weiterhin PEG-Interferon-alfa zugelassen. Für die verschiedenen Gruppen von Patienten auf der Grundlage des HCV-Geno- und -Subtyps, möglicher Vortherapien, des Vorliegens und Stadiums einer Leberzirrhose sowie der Nierenfunktion stehen mehrere interferonfreie Therapieoptionen zur Verfügung. Bei der Wahl unter den Therapieoptionen sind die Effektivität zum Erreichen eines dauerhaften virologischen Therapieansprechens (SVR), mögliche Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen, Begleiterkrankungen, Medikamenteninteraktionen, die Therapiedauer und ggf. wirtschaftliche Faktoren zu beachten.

DAAs, die nicht mehr in Deutschland erhältlich sind, sowie PEG-Interferon-alfa, für das es praktisch keine Indikation in der Therapie der Hepatitis C mehr gibt und das nur noch eingeschränkt zur Verfügung steht, wurden aus dem vorliegenden Addendum entfernt ([Tab. 2]).

Tab. 2

Zugelassene und in Deutschland erhältliche Substanzen zur Therapie der Hepatitis C.

NS3-Protease-Inhibitoren

Glecaprevir (GPR)

In Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. Glecaprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir verfügbar. Glecaprevir ist ab dem 12. Lebensjahr zugelassen.

Grazoprevir (GZR)

In Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Grazoprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Elbasvir verfügbar.

Voxilaprevir (VOX)

In Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. Voxilaprevir ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir und dem Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir verfügbar

NS5A-Inhibitoren

Elbasvir (EBR)

In Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Elbasvir ist nur in fixer Kombination mit dem Protease-Inhibitor Grazoprevir verfügbar.

Ledipasvir (LDV)

In Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für die HCV-Genotypen 1, 4, 5 und 6. Ledipasvir ist nur in fixer Kombination mit dem nukleotidischen NS5B-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir verfügbar. Ledipasvir ist ab dem 12. Lebensjahr zugelassen. Ledipasvir/Sofosbuvir ist in der Schweiz nur limitiert erhältlich und ist in Österreich nicht mehr erstattungsfähig.

Pibrentasvir (PBR)

In Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. Pibrentasvir ist nur in fixer Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Glecaprevir verfügbar. Pibrentasvir ist ab dem 12. Lebensjahr zugelassen.

Velpatasvir (VEL)

In Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. Velpatasvir ist nur in fixer Kombination mit dem nukleotidischen NS5B-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir sowie in fixer Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Voxilaprevir und Sofosbuvir verfügbar. Die Kombinationstherapie aus Velpatasvir/Sofosbuvir ist ab dem 6. Lebensjahr zugelassen.

Nukleos(t)idische Polymerase(NS5B)-Inhibitoren

Sofosbuvir (SOF)

In Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. Sofosbuvir ist allein und in fixer Kombination mit den NS5A-Inhibitoren Ledipasvir und Velpatasvir sowie in einer Dreifachkombination mit Voxilaprevir und Velpatasvir verfügbar. Sofosbuvir als Einzelsubstanz ist ab dem 12. Lebensjahr zugelassen.

Ribavirin (RBV)

Ribavirin ist formal ein nukleosidischer Polymerase-Inhibitor. Die antivirale Wirkung bei der Hepatitis C ist jedoch nicht genau bekannt. Ribavirin wird in Kombination mit anderen Substanzen zur Therapie für alle HCV-Genotypen eingesetzt.


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3. Indikation zur Therapie der Hepatitis C

Fragestellung:
Welche Patienten mit einer HCV-Infektion sollen antiviral behandelt werden?

Empfehlung 3.1
  • Alle Patienten mit einer replikativen HCV-Infektion (HCV-RNA nachweisbar) sollen antiviral behandelt werden (Ia/A).

  • Bei einer Erstdiagnose einer HCV-Infektion mit typischer Konstellation einer chronischen Infektion kann die antivirale Therapie umgehend begonnen werden (0).

  • Erhöhte Transaminasen und/oder der Nachweis einer Fibrose sind keine notwendigen Voraussetzungen für eine antivirale Therapie (Ib/A)

  • Für Patienten mit einer fortgeschrittenen Fibrose oder Zirrhose besteht eine dringliche Behandlungsindikation (Ib/A).

  • Extrahepatische Manifestationen, berufliche Gründe, die Elimination des Transmissionsrisikos, Ko-Infektionen mit HBV oder HIV sowie ein Therapiewunsch des Patienten stellen ebenfalls unabhängig von der Erkrankungsaktivität eine Behandlungsindikation dar (Ib/A).

  • Bei fehlendem Transmissionsrisiko und fehlender fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose kann bei Patienten ohne Therapiewunsch in fortgeschrittenem Alter auf eine antivriale Therapie verzichtet werden (0).

  • Bei Kindern und Jugendlichen sollten der Zeitpunkt und die Auswahl der DAA-Kombinationstherapie individuell in einem Zentrum mit Erfahrung für die Behandlung festgelegt werden (II/B).

Konsensstärke: 100 %, Starker Konsens

Erläuterung

Eine replikative akute oder chronische HCV-Infektion mit nachweisbarer HCV-RNA stellt unabhängig von der Höhe der Leberwerte und dem Stadium der Leberfibrose ein Risiko für die Entwicklung einer Lebererkrankung, eines Leberzellkarzinoms (HCC), einer extrahepatischen Manifestation sowie für die weitere Übertragung des Virus dar und ist damit eine Indikation für eine antivirale Therapie [2] [3].

Die Unterscheidung einer akuten von einer chronischen Hepatitis C mit einer alleinigen Definition des Nachweises der HCV-Ak bzw. der HCV-RNA über mindestens 6 Monate ist klinisch häufig nicht praktikabel und kann zu einer unnötigen Wartezeit bis zum Beginn einer antiviralen Therapie führen [4]. Bei Erstdiagnose einer HCV-Infektion mit einer typischen Konstellation für eine chronische Infektion ist ein formales Abwarten einer positiven HCV-RNA über 6 Monate medizinisch nicht notwendig. Es handelt sich dabei immer um eine chronische Hepatitis C, wenn bei positiven HCV-Ak und nachweisbarer HCV-RNA bzw. HCV-core-Antigen klinisch und laborchemisch keine akute (ikterische) Hepatitis und anamnestisch und laborchemisch kein Risiko für eine Übertragung des Virus bzw. keine Evidenz für eine Serokonversion in den letzten 6 Monaten vorliegt. In diesen Fällen kann eine antivirale Therapie umgehend begonnen werden.

Bei einer akuten bzw. kürzlich erworbenen HCV-Infektion (HCV-RNA positiv/HCV-Ak negativ oder HCV-Ak-Serokonversion mit HCV RNA Nachweisbarkeit in den letzten 6 Monaten) liegt ebenfalls eine replikative HCV-Infektion vor. Daher liegt auch in diesem Fall grundsätzlich eine Therapieindikation vor. In einzelnen Fällen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine spontane Elimination der kürzlich erworbenen HCV-Infektion und fehlendem hohem Risiko für eine weitere Übertragung des Virus (z. B. keine chirurgische Tätigkeit; kein unkontrollierter i. v. Drogenabusus) kann zunächst der Spontanverlauf abgewartet werden. Kommt es jedoch bei einer kürzlich erworbenen HCV-Infektion im Verlauf über einen Zeitraum von 4 Wochen nach Diagnosestellung nicht zu einem Abfall der HCV-RNA-Konzentration über mindestens 2 log10-Stufen oder ist nach 12 Wochen noch HCV-RNA nachweisbar, kann von einer Chronifizierung ausgegangen werden [5] [6]. Entsprechende Patienten sowie alle sonstigen Patienten mit einer akuten Hepatitis C sollten eine antivirale Therapie erhalten, da dies eine weitere Übertragung des Virus und mögliche akute oder chronische klinische Manifestationen der HCV-Infektion verhindert. Die Therapie erfolgt in Analogie zu den Empfehlungen bei einer chronischen HCV-Infektion.

Die WHO hat das Ziel der Elimination der HCV-Infektion bis zum Jahr 2030 definiert, und in Deutschland hat sich die Bundesregierung mit dem Positionspapier BIS2030 diesem Projekt angeschlossen [1].

Dafür ist es notwendig, bisher unbekannte Hepatitis-C-Infektionen möglichst umfassend zu diagnostizieren sowie alle diagnostizierten Personen mit replikativer Infektion antiviral zu behandeln, um ein Fortschreiten der Erkrankung und Folgeschäden sowie eine weitere Übertragung der Infektion zu verhindern [7]. Der Verzicht auf eine antivirale Therapie bei Patienten in fortgeschrittenem Alter und bei fehlendem Therapiewunsch oder auch bei Patienten mit malignen Erkrankungen und begrenzter Überlebenszeit ist aufgrund der geringen Übertragungswahrscheinlichkeit vertretbar.

Für die Behandlung von Kindern mit möglichen Dosisanpassungen der DAAs und Kombinationstherapien liegen bisher eingeschränkte Studienerfahrungen vor [8] [9]. Im Jahr 2019 wurde mit Glecaprevir/Pibrentasvir eine pangenotypische Therapie für Jugendliche auf der Grundlage einer entsprechenden Studie zugelassen [10]. Die Effektivität, die Dosierung und die Behandlungsdauer entsprechen denen der Zulassung bei Erwachsenen, sodass für Kinder ab dem 12. Lebensjahr für alle HCV-Genotypen eine hochwirksame antivirale Therapie zur Verfügung steht. Für die Gabe von Glecaprevir/Pibrentasvir bei Kindern von 3 bis 11 Jahren wurden kürzlich Studienergebnisse zu Verträglichkeit und antiviraler Effektivität vorgestellt [11]. In diesen Fällen ist eine Dosisanpassung der antiviralen Substanzen nach Alter bzw. Gewicht notwendig. Eine Erweiterung der Zulassung wird erwartet.

Für die pangenotypische Therapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir wurde ebenfalls eine offene klinische Studie bei Kindern und Jugendlichen ab dem 6. Lebensjahr und ab einem Körpergewicht von mindestens 17 kg durchgeführt. Bei insgesamt 175 eingeschlossenen Patienten wurden SVR-Raten zwischen 91 und 100 % für Infektionen im Wesentlichen mit den HCV-Genotypen 1, aber auch 2, 3, 4 und 5 erreicht [12]. Die Dosierung von Velpatasvir und Sofosbuvir richtet sich nach dem Körpergewicht. Dabei ist Velpatasvir/Sofosbuvir ab dem 6. Lebensjahr bei einem Körpergewicht von mindestens 17 kg zugelassen. Bis zu einem Körpergewicht von < 30 kg ist eine reduzierte Dosierung von 50 mg/200  mg vorgesehen, während ab einem Gewicht von 30 kg die normale Dosierung von 100 mg/400 mg Velpatasvir/Sofosbuvir einmal täglich eingenommen wird.

Seit dem Jahr 2017 ist weiterhin die Kombinationstherapie aus Ledipasvir und Sofosbuvir bei Kindern mit einem Gewicht von mehr als 35 kg ab dem 12. Lebensjahr bei einer Infektion mit den HCV-Genotypen 1, 4, 5 und 6 zugelassen. Studien für 6–11 wie auch für 3–5 Jahre alte Kinder wurden mit einer geringeren Dosierung durchgeführt und publiziert. Die Zulassung einer entsprechenden Formulierung mit 45 mg Ledipasvir und 200 mg Sofosbuvir ist durch die FDA bereits erfolgt und wird in Europa erwartet [13] [14]. Die empfohlene Therapiedauer für Kinder ab 12 Jahre beträgt 12 Wochen und kann bei Vortherapien bzw. bei einer Leberzirrhose auf 24 Wochen verlängert werden. Ebenfalls ist die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ribavirin für Kinder ab dem 12. Lebensjahr zugelassen [9].


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4. Therapie der chronischen Hepatitis C

4.1. DAA-Therapie

Fragestellung:
Wie sollen Patienten mit einer HCV-Infektion behandelt werden?

Empfehlung 4.1
  • Die Therapie soll mit einem interferonfreien Therapieregime durchgeführt werden (Ia/A).

  • Bei bekannter Ribavirin-Intoleranz oder voraussehbaren erheblichen Nebenwirkungen sollte bei gleicher Wirksamkeit eine ribavirinfreie Therapie bevorzugt eingesetzt werden (IIa/B).

  • Patienten mit Koinfektionen mit dem Hepatitis-B-Virus oder HIV können wie HCV-Monoinfizierte behandelt werden (0). Dabei ist zu beachten, dass die DAA-Therapie sehr selten zu einer HBV-Reaktivierung führen kann.

Konsensstärke: 100 %, Starker Konsens

Erläuterungen

Aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen mit dem Risiko einer lebenslangen Persistenz und vorhandenen alternativen Behandlungsoptionen für praktisch alle Patientengruppen soll Interferon-alfa nicht mehr zur Therapie der HCV-Infektion eingesetzt werden. Im Vergleich von interferonfreien DAA-Kombinationstherapien mit und ohne die Gabe von Ribavirin liegt eine bessere Verträglichkeit bei den ribavirinfreien Therapieregimen vor. Daher sollte bei bekannter gleicher antiviraler Wirksamkeit und Dauer ein ribavirinfreies DAA-Regime ausgewählt werden [15] [16] [17]. Entsprechend ist Ribavirin in manchen Ländern nicht mehr regulär erhältlich (Österreich).

In zahlreichen Studien wurden bei Patienten mit Koinfektionen mit dem Hepatitis-B-Virus oder HIV identische Therapieregime eingesetzt, wie bei einer Monoinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus [18] [19] [20]. Dabei fanden sich keine Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit, sodass keine unterschiedlichen Dosierungen, DAA-Kombinationen oder Therapiedauern bei der Behandlung der HCV/HBV- bzw. HCV/HIV-Koinfektion zu berücksichtigen sind. Bei der HIV-Koinfektion ist auf Medikamenteninteraktionen mit der antiretroviralen Therapie zu achten. Die Behandlung einer chronischen Hepatitis C mit DAAs bei einer HBV-Koinfektion kann im Einzelfall zu einer Hepatitis-B-Reaktivierung führen, sodass insbesondere bei nachweisbarer HBV-DNA zusätzlich die Gabe eines Nukleotidanalogons notwendig ist [21] [22].


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4.2. Erst-DAA-Therapie bei einfach zu behandelnden Patienten

Durch die Zulassung von pangenotypischen DAA-Regimen hat sich die Therapie der HCV-Infektion bei unkomplizierten Patienten weiterhin vereinfacht. Es besteht damit die Möglichkeit, eine hoch effektive antivirale Therapie ohne Bestimmung des HCV-Genotyps durchzuführen. Beim Vorliegen einer Zirrhose bzw. einer Vortherapie sind jedoch je nach pangenotypischem Therapieregime weiterhin Differenzierungen der Therapiedauer vorhanden, weshalb in entsprechenden Fällen eine HCV-Genotypisierung notwendig ist.

Die folgenden Empfehlungen gelten für einfach zu behandelnde Patienten mit folgenden Charakteristika:

  • keine Vortherapie mit einer Kombinationstherapie aus mehreren DAAs,

  • keine dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B/C),

  • keine fortgeschrittene Niereninsuffzienz (GFR < 30 ml/min).

Die verschiedenen Therapieoptionen werden unterteilt nach pangenotypischen Regimen und solchen, die lediglich für die HCV-Genotypen 1 und 4 empfohlen sind, vorgestellt und auf der Grundlage einer vorhandenen Therapieindikation als mögliche einsetzbare DAA-Regime aufgelistet. Der Gebrauch der Verben „soll“, „sollte“ und „kann“ folgt dabei der Nomenklatur der Empfehlungsstärke und bringt keine Ausschließlichkeit zum Ausdruck.

4.2.1 Pangenotypische Therapieregime

Fragestellung:
Wie sollen DAA-naive Patienten – einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose – bei einem Einsatz von pangenotypischen Therapieregimen behandelt werden?

Empfehlung 4.2

DAA-naive Patienten ohne dekompensierte Zirrhose und ohne fortgeschrittene Niereninsuffzienz sollen bei einem Einsatz von pangenotypischen Therapieregimen wie folgt behandelt werden (siehe auch [Tab. 4.1]):

  • Glecaprevir plus Pibrentasvir für 8, 12 oder 16 Wochen (Ib/A)

  • Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib/A)

Konsensstärke: 94 %, Konsens

Tab. 4.1

Empfehlung zum Einsatz von pangenotypischen Therapieregimen bei DAA-naiven Patienten ohne dekompensierte Leberzirrhose und ohne fortgeschrittene Niereninsuffizienz.

Therapieregime

Dauer (Wo.)

Pat. ohne Zirrhose

Pat. mit komp. Zirrhose

TN[ 1 ]/TE[ 2 ]

GT3 +TE[ 3 ]

TN[ 1 ]

TE[ 2 ]

GT3 + TE[ 3 ]

GPR + PBR

8

x

x

GPR + PBR

12

x

GPR + PBR

16

x

x

VEL + SOF

12

x

x

x

x

x[ 4 ]

1 TN, therapienaiv (ohne jegliche HCV-Vortherapie).


2 TE, therapieerfahren (Vorbehandlung mit (PEG-)Interferon ± RBV. Zusätzlich für die Therapie mit GPR + PBR auch Vorbehandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit PEG-Interferon + Ribavirin oder Sofosbuvir + Ribavirin. Zusätzlich für die Therapie mit VEL + SOF auch Vorbehandlung mit Boceprevir, Telaprevir oder anderen NS3-Protease-Inhibitoren in Kombination mit PEG-Interferon + Ribavirin.


3 GT3 + TE, Infektion mit dem HCV-Genotyp 3 und therapieerfahren im Sinne einer Vorbehandlung mit (PEG-)Interferon ± RBV, Sofosbuvir mit PEG-Interferon + Ribavirin oder Sofosbuvir + Ribavirin.


4 Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion und Leberzirrhose kann zu VEL + SOF zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Ggf. kann das Ergebnis einer NS5A-Resistenzanalyse zur Festlegung der Gabe von Ribavirin hinzugezogen werden.


Erläuterungen

Glecaprevir und Pibrentasvir

Glecaprevir und Pibrentasvir sind NS3-Protease- bzw. NS5A-Inhibitoren der zweiten Generation mit hoher antiviraler Aktivität und hoher Resistenzbarriere [23] [24] [25] [26].

Patienten ohne Leberzirrhose

Für Patienten ohne Zirrhose wurden mit der Gabe von Glecaprevir und Pibrentasvir nach einer integrierten Analyse der Studiendaten unabhängig vom HCV-Genotyp, unabhägig von einer HIV-Koinfektion und unabhängig von einer nicht DAA-basierten Vortherapie sowie zahlreicher weiterer Prädiktoren sehr hohe SVR-Raten sowohl bei einer Therapiedauer von 8 Wochen (98 %) als auch von 12 Wochen (99 %) erreicht (Ib) [18] [27] [28] [29] [30] [31]. Lediglich beim HCV-Genotyp-3 wurden aufgrund von Erfahrungen aus Voruntersuchungen ausschließlich therapienaive Patienten in die Studien für die 8- versus 12-Wochentherapie eingeschlossen (SVR-Raten 95 % für 8 und 12 Wochen) (Ib) [30]. Daher wird für alle Patienten ohne Zirrhose unabhängig von einer Vortherapie eine Behandlung mit Glecaprevir und Pibrentasvir über 8 Wochen empfohlen (Ib). Für Patienten mit einer HCV-Genoyp-3-Infektion gilt dies nur für therapienaive Patienten, während therapieerfahrene Patienten mit einer HCV-Genotyp 3 Infektion über 16 Wochen behandelt werden sollen (Ib).

Patienten mit Leberzirrhose

Bei einer kompensierten Zirrhose fanden sich ähnlich wie bei nicht-zirrhotischen Patienten unter der Therapie mit Glecaprevir und Pibrentasvir über 12 Wochen unabhängig vom HCV-Genotyp, von der Vortherapie, von einer HIV-Koinfektion und einer nicht DAA-basierten Vortherapie sowie zahlreicher weiterer Prädiktoren hohe SVR-Raten (99 %) (Ib) [32]. Ebenfalls wie bei den nicht-zirrhotischen Patienten galt dies beim HCV-Genotyp 3 nur für therapienaive Patienten mit einer SVR-Rate von 98 % (Ib) [33]. Aufgrund dieser sehr hohen SVR-Raten wurde in einer einarmigen Folgestudie bei therapienaiven Patienten mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu den vorhandenen SVR-Raten über 12 Wochen eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen untersucht. Hierbei wurde insgesamt über alle HCV-Genotypen eine sehr hohe SVR-Rate von 97,7 % erreicht, was auch die Subgruppe der HCV-Genotyp-3-infizierten Patienten mit einer SVR-Rate von 95,2 % einschloss [34].

Daher wird für alle therapienaiven Patienten mit kompensierter Zirrhose eine Behandlung mit Glecaprevir und Pibrentasvir über 8 Wochen empfohlen (Ib). Für vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp 1,2,4–6-Infektion beträgt die Therapiedauer dagegen 12 und für vortherapierte Patienten mit HCV-Genotyp 3-Infektion 16 Wochen (Ib).

HCV-Genotyp 3

Aufgrund virologischer Eigenschaften fanden sich bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 3 Infektion und zusätzlichen negativen Prädiktoren niedrigere SVR-Raten unter der Gabe von Glecaprevir und Pibrentasvir im Vergleich zu den anderen HCV-Genotypen. Bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Genotyp 3 Infektion ohne und mit Zirrhose lagen die SVR-Raten bei einer Therapie über 8 bzw. 12 Wochen bei 95 % und 97 % in einer integrierten Analyse der Phase 2/3 Studien (Ib) [30] [33] [35]. In einer Folgestudie zu einer 8-Wochen Therapie bei Patienten mit kompensierter Zirrhose konnte auch beim HCV-Genotyp-3 eine sehr hohe SVR-Rate mit 95,2 % (60/63) erreicht werden. Zwei Patienten stellten sich nach Therapieende nicht erneut vor und bei einem Patienten kam es zu einem virologischen Rückfall [34].

Bei Patienten mit und ohne Zirrhose aber mit einer interferonbasierten Vortherapie wurde die 8-Wochen-Therapiedauer nicht untersucht. Allerdings wurden vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose über 12 im Vergleich zu 16 Wochen therapiert. Hier fanden sich SVR-Raten von 90 % bei 12 und 95 % bei 16 Wochen Therapiedauer (Ib) [35]. Ebenfalls wurden vorbehandelte Patienten mit kompensierter Zirrhose über 16 Wochen mit einer SVR-Rate von 94 % therapiert [35].

Daher wird beim HCV-Genotyp-3 eine 8-Wochentherapie nur bei therapienaiven Patienten unabhängig vom Vorliegen einer Zirrhose empfohlen (Ib). Bei allen Patienten mit einer interferonbasierten Vortherapie soll die Behandlung 16 Wochen betragen (Ib).

Neben der Vortherapie scheinen beim HCV-Genotyp-3 auch virale Resistenzen eine Bedeutung für das virologische Therapieansprechen auf die Kombinationstherapie aus Glecaprevir und Pibrentasvir zu haben. Bei therapienaiven Patienten mit einer Therapiedauer von 8 Wochen lagen die SVR-Raten mit und ohne NS3 bzw. NS5A RAVs bei 86 % versus 98 % bzw. 91 % versus 98 % (Ib) [30]. Daher kann im Einzelfall die Durchführung einer Resistenzanalyse vor Beginn einer 8-Wochen Therapie erwogen werden. Bei einer Therapiedauer von 12 bzw. 16 Wochen waren die Unterschiede der SVR-Raten bei Patienten mit und ohne RAVs nicht einheitlich nachweisbar (Ib) [36]. Insgesamt sind größere Patientenzahlen notwendig, bevor die Bedeutung von RAVs für das Therapieansprechen beim HCV-Genotyp 3 abschließend beurteilt werden kann.

Velpatasvir und Sofosbuvir

Velpatasvir ist ein NS5A-Inhibitor der zweiten Generation mit hoher antiviraler Aktivität und hoher Resistenzbarriere [37] [38]. Sofosbuvir ist der einzige verfügbare nukleotidische NS5B-Polymerase-Inhibitor mit hoher antiviraler Aktivität und sehr hoher Resistenzbarriere [39].

HCV-Genotypen 1, 2, 4–6

In einer großen Phase 3 Studie bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 1, 2, 4–6 Infektion wurden mit der Gabe von Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir bei einer Therapiedauer von 12 Wochen unabhängig von einer Vortherapie und dem Vorliegen einer kompensierten Zirrhose sowie zahlreicher weiterer Prädiktoren hohe SVR-Raten erreicht (99 %) (Ib) [40]. In einer weiteren Phase 3 Studie wurden zusätzliche Patienten mit einer HCV-Genotyp 2 Infektion untersucht. Auch hier fanden sich SVR-Raten nach einer 12-wöchigen Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir von 99 % (Ib) [41]. Eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Ersttherapie wurde in den Phase-3-Studien nicht evaluiert. In einer Phase-2-Studie wurden hier ohne und mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 1 oder 2 Infektion deutlich niedrigere SVR-Raten beobachtet (77–90 %), sodass eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei der Behandlung mit Velpatasvir und Sofosbuvir nicht durchgeführt werden sollte (Ib) [42]. Daher sollte die Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 1, 2, 4–6 Infektion über 12 Wochen unabhängig von einer Vortherapie und dem Vorliegen einer kompensierten Zirrhose gegeben werden (Ib).

HCV-Genotyp 3

Für die Behandlung von Patienten mit einer HCV-Genotyp 3 Infektion mit der Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir wurde eine große Phase-3-Studie mit einer Gesamt-SVR-Rate von 95 % durchgeführt (Ib) [41]. Insgesamt fanden sich bei bestimmten negativen Prädiktoren wie Patienten mit und ohne kompensierte Zirrhose (91 % versus 97 %) sowie Patienten mit und ohne Vortherapie (90 % versus 97 %) jeweils leicht niedrigere SVR-Raten (Ib) [41]. Diese Ergebnisse werden durch die Resultate der Veteran Affairs Kohorte bestätigt [43]. Zusätzlich scheinen NS5A-Resistenzen gegenüber Velpatasvir eine Rolle bei Patienten mit Zirrhose zu spielen [44]. In einer jüngeren Phase 2 Studie aus Spanien mit 101 Patienten mit kompensierter Zirrhose, die mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt wurden, lagen die SVR-Raten bei Patienten mit und ohne eine Y93H RAV (> 15 % cut-off) im NS5A Gen bei 84 % versus 96 % (Ib) [45]. Ähnlich fielen auch die Daten einer integrierten Analyse aller HCV-Genotyp 3-infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose aus dem Zulassungsstudienprogramm zu Velpatasvir und Sofosbuvir und 12-wöchiger Therapie aus. Hier betrugen die SVR-Raten mit und ohne NS5A RAV (> 15 % cut-off) 80 % und 97 %. Bei einem Vorliegen der Y93H NS5A Variante lag die SVR-Rate bei 60 % (Ib) [46]. Aktuell liegen wenige Daten zu einer Intensivierung der antiviralen Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit Genotyp 3 Infektion und Zirrhose vor. In der spanischen Studie wurde bei konstanter Therapiedauer von 12 Wochen in kontrollierter und randomisierter Weise zusätzlich Ribavirin gegeben [45]. Insgesamt lagen dabei die SVR-Raten mit und ohne Ribavirin bei 96 % versus 91 %. Dabei konnte mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin auch bei Patienten mit NS5A RAVs eine SVR von 95 % erreicht werden. Allerdings verfügte die Studie über nicht ausreichend Patienten, um einen statistisch signifikanten Unterschied nachzuweisen (Ib) [45]. In einer weiteren nicht-kontrollierten Studie fanden sich bei Patienten mit Zirrhose und NS5A RAV unter der Gabe von Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin keine Fälle von Therapieversagen (IIIb) [47]. Daher wird für alle HCV-Genotyp-3-infizierten Patienten ohne Zirrhose die Gabe von Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Zirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (IV). Alternativ kann auch eine NS5A-Resistenzanalyse durchgeführt werden, um nur bei Patienten mit NS5A RAV zusätzlich Ribavirin zu geben (IV).


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4.2.2 Genotyp-spezifische Therapieregime

Fragestellung:
Wie sollen DAA-naive Patienten – einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose – bei einem Einsatz von Genotyp-spezifischen Therapieregimen behandelt werden?

Empfehlung 4.3

DAA-naive Patienten mit einer HCV-Genotyp-1 oder 4-Infektion ohne dekompensierte Zirrhose und ohne fortgeschrittene Niereninsuffzienz sollen unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten und ggf. viraler Resistenzen bei einem Einsatz von genotypspezifischen Therapieoptionen wie folgt behandelt werden (siehe auch [Tab. 4.2] Therapieregime):

  • Grazoprevir plus Elbasvir für 12 oder 16 Wochen (Ib/A)

  • Ledipasvir plus Sofosbuvir für 8 oder 12 Wochen (Ib/A)

Konsensstärke: 80 %, Konsens

Tab. 4.2

Empfehlung zum Einsatz von Genotyp-spezifischen Therapieregimen für DAA-naive Patienten mit einer HCV-Genotyp-1 oder -4 Infektion ohne dekompensierte Leberzirrhose.

Therapieregime

Dauer (Wo.)

Pat. ohne Zirrhose

Pat. mit komp. Zirrhose

TN[ 1 ]

TE[ 2 ]

TN[ 1 ]

TE[ 2 ]

GZR + EBR (Genotyp 1a)

12

x[ 3 ]

x[ 3 ]

x[ 3 ]

x[ 3 ]

GZR + EBR (Genotyp 1b/4)

12

x

x

x

x

LDV + SOF (Genotyp 1)

8

x[ 4 ]

LDV + SOF (Genotyp 1/4)

12

x

x

x[ 5 ]

x5

1 TN, therapienaiv (ohne jegliche HCV-Vortherapie).


2 TE, therapieerfahren (Vorbehandlung mit (PEG-)Interferon-alfa ± RBV); Bei GZV/EBR kann bei Vorbehandlung mit Boceprevir, Telaprevir oder anderen NS3-Protease-Inhibitoren in Kombination mit PEG-Interferon + Ribavirin zusätzlich Ribavirin gegeben werden.


3 Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp 1a Infektion und einer Ausgangs-Viruslast > 800 000 IU/ml oder viralen Reistenzen im Bereich des NS5A-Gens (M/L28 T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31 M/V/F, H58 D, Y93C/H) sollte eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen erfolgen und zusätzlich Ribavirin gegeben werden.


4 Für Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml), siehe auch Erläuterungen.


5 Bei negativen Prädiktoren, wie z. B. Versagen auf eine Vortherapie und/oder Thrombozytenzahlen < 75 000/μl kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden.


Erläuterungen

Ledipasvir und Sofosbuvir (GT1)

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen war mit SVR-Raten zwischen 97 und 99 % für therapienaive sowie mit 94–99 % für vortherapierte Patienten jeweils mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion sehr hoch. Weder zwischen den verschiedenen HCV Subtypen 1a und 1b noch zwischen den Gruppen mit und ohne Gabe von Ribavirin fanden sich Unterschiede bei den Ansprechraten. Bei Patienten mit Leberzirrhose waren die SVR-Raten niedriger als ohne Zirrhose (SVR-Raten 94–100 vs. 97–99 % für therapienaive und 82–86 % vs. 100 % für vortherapierte Patienten) [15] [48] (Ib). Eine integrierte Analyse aller Zirrhosepatienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion aus dem Phase 2/3 Studienprogramm (n = 513) zeigte eine Steigerung der SVR-Rate von 90 auf 96 % bei 12-wöchiger Dauer und der Hinzunahme von Ribavirin. Im Vergleich dazu lag die SVR-Rate bei einer 24-wöchigen Behandlung zwischen 98 und 100 % [49] (Ib).

Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion finden sich äquivalente antivirale Aktivitäten von Ledipasvir im Vergleich zum HCV-Genotyp 1 und Daten aus klinischen Studien mit einer Behandlung mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen. Die SVR-Raten für Patienten ohne und mit Leberzirrhose lagen bei 93–95 % (IIb) [50] [51].

Für therapienaive Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Leberzirrhose wurde eine Therapieverkürzung auf 8 im Vergleich zu 12 Wochen untersucht. Bei insgesamt hohen SVR-Raten (93–96 %) ohne signifikante Unterschiede fanden sich in einer „Post-hoc“-Subgruppenanalyse für die Untergruppe der Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml) unter der Gabe von Ledipasvir und Sofosbuvir bei hoher SVR-Rate (94 % versus 96 %) vergleichbare Relapse-Raten für die 8- versus 12-wöchige Therapie (2 %) [52] (Ib). Die Anwendbarkeit eines Grenzwerts der HCV-RNA-Konzentration wird erschwert, da aus klinisch-virologischen Untersuchungen bekannt ist, dass die gemessenen HCV-RNA-Konzentrationen zwischen unterschiedlichen HCV-RNA-Assays trotz Standardisierung auf internationale Einheiten erheblich abweichen können [53]. Die hohen Ansprechraten auf eine 8-wöchige Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir ohne die Gabe von Ribavirin wurden jedoch in der Praxis in mehreren Kohortenstudien unabhängig vom eingesetzten HCV-RNA-Assay bestätigt. Im Deutschen Hepatitis C-Register wurde eine SVR-Rate von 98 % in der Per-Protokollanalyse bei der 8-wöchigen Therapie erreicht (IIIb) [54]. Daten für eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen beim HCV-Genotyp 4 wurden in den Zulassungsstudien nicht erhoben. In einer ägyptischen Studie mit 43 nicht zirrhotischen Kindern und Jugendlichen wurde mit einer 8-wöchigen Therapie eine SVR-Rate von 100 % erreicht [55]. Die Datenlage ist jedoch nicht ausreichend, um eine 8-wöchige Therapie zu empfehlen. Damit wird als Therapie für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose sollten alternative Therapieoptionen evaluiert werden, bei denen keine Therapieverlängerung bzw. die Hinzunahme von Ribavirin notwendig ist (Ib). Bei der Ersttherapie von Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose mit einer Ausgangsviruslast < 6 Millionen IU/ml sollte die Behandlung auf 8 Wochen verkürzt werden (Ib). In der klinischen Praxis wurde die Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir durch das pangenotypische DAA-Regime Velpatasvir/Sofosbuvir ersetzt, so dass Ledipasvir/Sofosbuvir in Deutschland praktisch kaum mehr eingesetzt wird.

Grazoprevir und Elbasvir ± Ribavirin

Die Zulassung der Kombinationstherapie aus dem NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir und dem NS5A-Inhibitor Elbasvir erfolgte im Wesentlichen auf der Basis von Daten zweier großer Phase-3-Studien. Für therapienaive Patienten wurde dabei die Kombination aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen im Vergleich zu Placebo untersucht [56], während bei vortherapierten Patienten die zusätzliche Gabe von Ribavirin und die Therapiedauer von 12 versus 16 Wochen in einer 4-armigen Studie evaluiert wurden [16]. Eingeschlossen wurden in beide Studien Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion.

Für therapienaive bzw. vortherapierte Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion wurden unter der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 92 % und 90 % erreicht (I) [16] [56] [57]. In einer Analyse aus verschiedenen Studien mit der Therapie aus Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen bei mit HCV-Genotyp 1a infizierten Patienten mit und ohne NS5A-Baseline-Resistenzen fanden sich SVR-Raten von 53 % versus 97 % (Fachinformation). Bei einer Therapieverlängerung auf 16 Wochen und der zusätzlichen Gabe von Ribavirin lagen die SVR-Raten bei kleinen Patientenzahlen mit und ohne NS5A-Resistenzen bei 100 % (Fachinformation). Insgesamt konnten bei 7 % der Patienten entsprechende NS5A-Resistenzen vor Therapiebeginn nachgewiesen werden. Für Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast von ≤ 800 000 IU/ml HCV-RNA fand sich unabhängig von anderen Prädiktoren eine hohe SVR-Rate (98 %) für die 12-wöchige Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir. Damit spielen bei niedriger Ausgangsviruslast NS5A-Resistenzen vermutlich keine Rolle.

Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion wurden in den beiden Phase-3-Studien bei der Ersttherapie (n = 131) bzw. bei vortherapierten Patienten mit der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen SVR-Raten von 99 % bzw. 100 % erreicht [16] [56] [57] (Ib).

Patienten mit einem Versagen auf eine Triple-Therapie mit einem Protease-Inhibitor und PEG-Interferon/Ribavirin wurden in einer eigenen einarmigen Studie untersucht und erhielten Grazoprevir/Elbasvir und Ribavirin über 12 Wochen. Die SVR-Rate betrug 96 % (I) [58]. Andere Prädiktoren wie z. B. das Vorliegen einer kompensierten Leberzirrhose oder der Vortherapiestatus hatten in den Zulassungsstudien keinen Einfluss auf die SVR-Rate.

Neben den Daten aus den beiden obigen Studien wurden Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion auch in weiteren Studien über 12 Wochen mit Grazoprevir und Elbasvir behandelt und in einer gepoolten Analyse ausgewertet (IIb) [59]. Die SVR-Raten lagen bei der 12-wöchigen Therapie ohne Ribavirin zwischen 88 % und 96 %. Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin wurden SVR-Raten von 93–100 % erreicht. In einem kleinen Arm mit 16 Wochen Therapiedauer und Ribavirin lag die SVR-Rate ebenfalls bei 100 %. Eindeutige Aussagen zum Nutzen von Ribavirin und der Therapieverlängerung konnten aufgrund der kleinen Patientenzahlen nicht getroffen werden. Allerdings fanden sich bei vortherapierten Patienten generell geringere SVR-Raten (IIb) [59].

Kürzlich wurden zwei Studien mit einer Therapieverkürzung auf 8 Wochen bei therapienaiven Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion und maximal einer F2-Fibrose auf der Grundlage einer transienten Elastografie der Leber (< 9,5 kPa) vorgestellt [60] [61] [62] [63]. In der unkontrollierten einarmigen französischen Studie betrug die SVR-Rate 97 % (IIb) [60] [61]. In der kontrollierten, randomisierten Studie aus Taiwan betrugen die SVR-Raten 88 % im 8- und 100 % im 12-Wochen-Arm (Ib) [63]. In einer weiteren kleinen Studie aus Frankreich wurden prospektiv randomisiert therapienaive Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion für 8 versus 12 Wochen behandelt, wenn maximal eine F2-Fibrose (< 9,5 kPa) vorlag. Die SVR-Raten betrugen 94 % und 96 % nach 8 bzw. 12 Wochen Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir (IIb) [64].

Damit wird für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen empfohlen (Ib). Eine Therapieverkürzung auf 8 Wochen wird aufgrund einer eingeschränkten Datenlage und fehlender Zulassung nicht empfohlen (IIb). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion ist die Standardtherapie ebenfalls Grazoprevir plus Elbasvir über 12 Wochen. Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und einer Baseline-Viruslast > 800 000 IU/ml und/oder präexistenten NS5A-Resistenzen sowie bei vortherapierten, mit HCV-Genotyp 4 infizierten Patienten sollten zusätzlich Ribavirin gegeben und die Therapie auf 16 Wochen verlängert bzw. alternative Therapieregime ausgewählt werden (Ib).


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5. Besondere Patientengruppen

5.1. Patienten mit dekompensierter Zirrhose

Fragestellung:
Wie sollen Patienten mit einer DAA-Ersttherapie bei dekompensierter Zirrhose behandelt werden?

Empfehlung 5.1

Für Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollen unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation und evtl. Komorbiditäten folgende Therapieoptionen eingesetzt werden:

  • Velpatasvir plus Sofosbuvir ± Ribavirin für 12 oder 24 Wochen (Ib/A)

  • Ledipasvir plus Sofosbuvir ± Ribavirin beim HCV-Genotyp 1 oder 4 über 12 oder 24 Wochen (Ib/A)

Proteaseinhibitorbasierte Regime sind bei dekompensierter Zirrhose nicht empfohlen.

Konsensstärke: 92 %, Konsens

Erläuterungen

Die Behandlung von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Aufgrund der hepatischen Metabolisierung und möglicher toxischer Effekte, über die in Einzelfällen nach der Zulassung berichtet wurde, sollten HCV-NS3-Protease-Inhibitoren wie Voxilaprevir, Grazoprevir und Glecaprevir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh B und C) eingesetzt werden (III) [65]. Für die Gabe von NS5A-Inhibitoren wie Ledipasvir oder Velpatasvir in Kombination mit Sofosbuvir und ggf. Ribavirin bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die einen primären renalen Metabolisierungsweg aufweisen, wurde über ein gehäuftes Auftreten von Infektionen, Laktatazidosen und anderen Komplikationen berichtet (III) [66] [67] [68]. Ein eindeutiger kausaler Zusammenhang mit der antiviralen Therapie konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, sodass bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose aufgrund der insgesamt erhöhten Suszeptibilität infolge der Initiierung einer antiviralen Therapie vermutlich das Risiko für Komplikationen leicht erhöht wird (I) [69].

Grundsätzlich sind bei Patienten mit einer dekompensierten Leberzirrhose die Indikation und die Möglichkeit zur Lebertransplantation zu prüfen. Auf der Grundlage der bisherigen Erfahrungen scheinen die meisten Patienten mit einem niedrigen bis mittleren MELD-Wert von einer antiviralen Therapie mit anhaltender Verbesserung der Leberfunktion zu profitieren, während in der Mehrzahl der Patienten mit höheren MELD-Werten (typischerweise MELD > 20) trotz Viruseradikation keine ausreichende klinische Verbesserung zu erwarten ist (siehe auch Kapitel Transplantation) (I) [70] [71] [72].

Velpatasvir plus Sofosbuvir ± Ribavirin

Bei 275 Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Infektion mit den HCV-Genotypen 1–4 sowie einem Patienten mit HCV-Genotyp 6 wurden in einer 3-armigen Phase-3-Studie die Kombinationstherapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir für 12 oder 24 Wochen sowie eine Therapie aus Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen evaluiert [73] (Ib).

Die SVR-Raten bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion, die Velpatasvir und Sofosbuvir ohne und mit Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, lagen bei 88 % und 96 %. Die längere Therapie über 24 Wochen ohne Ribavirin führte in 92 % der Fälle zu einem SVR und zeigte damit keine signifikante Steigerung der Effektivität. Bei den HCV-Genotypen 2 und 4 erreichten alle Patienten mit der 12-wöchigen Therapie mit und ohne Ribavirin ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer HCV-Genotyp-3-Infektion konnte lediglich mit der 3-fach-Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen eine SVR von 85 % erreicht werden, während die Kombinationstherapien ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen lediglich bei jeweils 50 % der Patienten zu einem SVR führten [73].

Damit sollte bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eine Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen durchgeführt werden (Ib). Während bei den HCV-Genotypen 1, 2, 4–6 bei eingeschränkter Verträglichkeit auch eine Therapie ohne Ribavirin möglich ist, sollte beim HCV-Genotyp 3 die Behandlung möglichst unter Einschluss von Ribavirin erfolgen (Ib). Eine Therapie über 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erfolgen.

Ledipasvir plus Sofosbuvir und Ribavirin

Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir plus Ledipasvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion mit dekompensierter Leberzirrhose (Child-Pugh B und C) vor oder nach Lebertransplantation wurde in mehreren Studien untersucht [74] [75]. In einer Studie mit allerdings überwiegend Patienten mit kompensierter Zirrhose wurde auch ein Vergleich zwischen einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen versus Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen durchgeführt [76].

Insgesamt zeigten sich in der Child-Pugh-B-Situation (n = 108) SVR-Raten von 86 % und 92 % nach einer Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen. Bei Patienten mit einer Child- Pugh-C-Zirrhose (n = 101) lagen die SVR-Raten mit 84 % und 81 % niedriger [74] [75]. In der Studie mit mehrheitlich Patienten mit einer kompensierten Zirrhose (n = 154) erreichten 96 % der Patienten, die Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erhalten hatten, und 97 % derjenigen, die eine 24-wöchige Therapie mit lediglich Ledipasvir und Sofosbuvir erhalten hatten, einen SVR [76].

Damit sollte bei Patienten mit HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion und einer dekompensierten Zirrhose eine Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen erfolgen (IIb). Bei Kontraindikationen für die Gabe von Ribavirin kann eine Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir über 24 Wochen erfolgen (V). In der klinischen Praxis wurde die Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir durch das pangenotypische DAA-Regime Velpatasvir/Sofosbuvir ersetzt, so dass Ledipasvir/Sofosbuvir in Deutschland praktisch kaum mehr eingesetzt wird.


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5.2. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Fragestellung:
Wie sollen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz behandelt werden?

Empfehlung 5.2

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min bzw. Dialyse) sollen unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten mit einer der folgenden Therapieoptionen behandelt werden:

  • Glecaprevir plus Pibrentasvir für 8, 12 oder 16 Wochen (Ib/A)

  • Grazoprevir plus Elbasvir beim HCV Genotyp 1 oder 4 für 12 oder 16 Wochen (Ib/B)

Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin ist eine Dosisanpassung entsprechend der GFR notwendig (IIb/A).

Regime mit nukleotidischen Polymerase-Inhibitoren (Sofosbuvir) sollten bei schwerer Niereninsuffizienz nicht gegeben werden (IV/B).

Konsensstärke: 94 %, Konsens

Erläuterungen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz entsprechend einer GFR < 30 ml/min bzw. mit Dialysepflichtigkeit kann es zu einer Akkumulation nukleotidischer Polymerase-Inhibitoren wie Sofosbuvir und seiner Metabolite aufgrund des primären renalen Eliminationswegs kommen [77]. Für die beiden verfügbaren Kombinationsregime aus Protease- und NS5A-Inhibitoren mit primär hepatischer Metabolisierung liegen jeweils Studiendaten zur Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) und Dialyse über 12 Wochen vor. Dabei wurden jeweils hohe SVR-Raten mit 98 % über alle HCV-Genotypen für Glecaprevir plus Pibrentasvir und 99 % bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion für Grazoprevir plus Elbasvir bei sehr guter Verträglichkeit beobachtet [29] [78].

Daher wird sowohl für Glecaprevir plus Pibrentasvir als auch für Grazoprevir und Elbasvir eine Behandlung von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz äquivalent zu Patienten ohne Niereninsuffizienz empfohlen (Ib).

Die zusätzliche Gabe von Ribavirin wäre lediglich bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und dem Einsatz von Grazoprevir/Elbasvir erforderlich. Aufgrund der alternativen Therapieoption mit Glecaprevir/Pibrentasvir sollte die Gabe von Ribavirin grundsätzlich vermieden werden. Bei einem Einsatz im Einzelfall ist eine Dosisanpassung nach glomerulärer Filtrationsrate (GFR) bzw. nach Wirkspiegel/Anämie notwendig.

Die Gabe von sofosbuvirbasierten Therapieregimen ist aufgrund einer möglichen Akkumulation und Toxizität bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht zugelassen [77]. Aus mehreren Anwendungsbeobachtungen und auch prospektiven Studien (Velpatasvir/Sofosbuvir, Ledipasvir/Sofosbuvir) werden jedoch Daten zum Einsatz von sofosbuvirbasierten Therapien ohne schwere Nebenwirkungen berichtet [79] [80] [81] [82] [83]. Bei Patienten mit einer Kombination z. B. aus dekompensierter Zirrhose und fortgeschrittener Niereninsuffzienz kann daher ein Einsatz von sofosbuvirbasierten Regimen ohne Protease-Inhibitor sinnvoll sein.


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5.3. Re-Therapie von DAA-Therapieversagern

Fragestellung:
Wie sollen Patienten nach einem Versagen einer DAA-Therapie behandelt werden?

Empfehlung 5.3

Patienten mit Versagen auf eine vorherige DAA-Therapie sollen unter Berücksichtigung des Vortherapiestatus, der Komedikation und ev. Komorbiditäten mit folgender Therapie behandelt werden:

  • Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir für 12 Wochen (Ib/A)

Für Patienten mit einem Therapieversagen auf die Gabe von Voxilaprevir plus Velpatasvir und Sofosbuvir liegen keine Studiendaten vor. Hier sollte eine Re-Therapie nach virologischen Prinzipien auf der Grundlage einer Resistenzanalyse durchgeführt werden:

  • Multitarget-Therapie mit Auswahl der DAAs nach vorhandenen Resistenzen (II/B)

  • Ggf. Hinzunahme von Ribavirin und Therapieverlängerung von 12 auf 16–24 Wochen (II/B)

Konsensstärke: 98 %, starker Konsens

Erläuterungen

Patienten mit einem Versagen auf eine interferonbasierte Triple-Therapie mit einem Protease-, NS5A- oder NS5B-Inhibitor können mit einer interferonfreien DAA-Therapie mit Wechsel der Substanzklasse wie oben dargestellt behandelt werden (I) [15] [84] [85] [86].

Bei einem Therapieversagen auf ein interferonfreies DAA-Regime können resistenzassoziierte Varianten (RAVs) gegenüber den eingesetzten DAAs bei 80–90 % der Patienten nachgewiesen werden [15] [56] [84] [87] [88] [89]. Eine Bestimmung von RAVs kann in speziellen Laboren aus virologischen bzw. epidemiologischen Gründen sowie für ein evtl. zukünftiges Therapieversagen erfolgen.

Die Dauer der Nachweisbarkeit von viralen Resistenzen mit einer populationsbasierten Sequenzierung bei Patienten mit Therapieversagen reicht in den meisten Fällen bei Resistenzen gegenüber Protease-Inhibitoren über wenige Monate bis zu ca. einem Jahr [87] [90] [91]. Nach Einsatz eines nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitors (Dasabuvir) sind RAVs in ca. 50 % der Fälle nach einem Jahr weiterhin nachweisbar [92]. RAVs gegenüber dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir wurden bisher nur in wenigen Einzelfällen nachgewiesen und scheinen eine sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Wochen aufzuweisen mit Ausnahme des HCV-Genotyps 4 [93] [94] [95] [96]. Bei einem Therapieversagen auf einen NS5A-Inhibitor persistieren die selektionierten RAVs dagegen in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle über Jahre [87] [97].

Eine Wiederholung des eingesetzten DAA-Therapieregimes ohne Beachtung von viralen Resistenzen ist nicht zu empfehlen [98] [99]. In einer Studie mit einer wiederholten Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir wurde trotz Verlängerung der Therapiedauer auf 24 Wochen ein SVR bei Patienten mit NS5A-RAVs lediglich in 60 % und bei dem Vorliegen der Hauptresistenzvariante Y93H/N in nur 33 % beobachtet (II) [100].

Versagen auf Kombinationstherapien mit DAAs der 1. Generation sowie auf Velpatasvir/Sofosbuvir

Bei Patienten mit einem Therapieversagen gegenüber der Gabe von DAA-Kombinationstherapien aus Sofosbuvir plus einem NS3-Proteaseinhibitor (z. B. Simeprevir) oder einem NS5A-Inhibitor (z. B. Daclatasvir, Ledipasvir, Velpatasvir) sowie nukleosidfreien Therapien der 1. Generation (z. B. Grazoprevir plus Elbasvir oder Paritaprevir plus Ombitasvir mit oder ohne Dasabuvir/2D/3D) jeweils mit oder ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde im Rahmen zweier Phase-3-Zulassungsstudien die Multitarget-Re-Therapie mit Voxilaprevir plus Velpatasvir und Sofosbuvir untersucht (Ib) [101]. Dazu wurden Patienten mit allen HCV-Genotypen und unabhängig von weiteren Vortherapien und dem Vorliegen einer Zirrhose eingeschlossen und mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen behandelt. Die SVR-Raten lagen zwischen 96 % und 98 % (Ib) [101]. Unterschiedliche SVR-Raten von Patienten mit unterschiedlichen RAVs vor Therapiebeginn fanden sich nicht (Ib) [102]. Bei Patienten ohne Vortherapie mit einem NS5A-Inhibitor wurde zusätzlich die Gabe von Velpatasvir plus Sofosbuvir über 12 Wochen untersucht. Bei ihnen lag die SVR-Rate mit 90 % jedoch deutlich niedriger (Ib) [101].

Insgesamt kam es bei 7 Patienten zu einem virologischen Therapieversagen auf die Re-Therapie mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir. Alle 7 wiesen eine Zirrhose auf und 4 Patienten waren mit dem HCV-Genotyp 3 infiziert. Die Gesamt-SVR-Rate bei Patienten mit dem HCV-Genotyp 3 lag damit bei 94 % (Ib) [103]. Insgesamt wurden die hohen SVR-Raten einer Re-Therapie mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir in Anwendungsbeobachtungen bestätigt. Dabei fand sich ebenfalls ein schlechteres virologisches Ansprechen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion mit SVR-Raten von 79–80 %. Zudem war die SVR-Rate in der kleinen Subgruppe von Patienten mit HCV-Genotyp 3 und Zirrhose mit 69 % besonders stark erniedrigt [104] [105]. Eine Optimierung der Re-Therapie nach DAA-Versagen ist in dieser Patientengruppe daher wünschenwert. In Äquivalenz zu Studiendaten von mit HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten bei der dekompensierten Zirrhose könnte eine zusätzliche Gabe von Ribavirin die Rate an Patienten mit virologischem Therapieversagen reduzieren (Ib) [106].

Die Triple-Therapie mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir war insgesamt gut verträgtlich. Allerdings fanden sich im Vergleich zu Velpatasvir und Sofosbuvir vermehrte gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö und Übelkeit (Ib) [101].

Patienten mit einem Versagen auf die Gabe von Glecaprevir plus Pibrentasvir sowie solche mit einem Versagen auf die Triple-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir wurden nicht in die Studie eingeschlossen, sodass für diese Patienten formal keine Zulassung besteht und die Therapieeffektivität unklar ist.

Daher wird die Gabe von Voxilaprevir plus Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen bei Patienten mit einem Therapieversagen auf eine Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und einem NS5A-Inhibitor sowie auf nukleosidfreie Regime mit DAAs der 1. Generation empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V).

Versagen auf Glecaprevir/Pibrentasvir oder Voxilaprevir/Velpatasvir/ Sofosbuvir

Für Patienten mit einem Therapieversagen auf Glecaprevir plus Pibrentasvir und Re-Therapie mit Voxilaprevir plus Velpatasvir plus Sofosbuvir wurde kürzlich eine kleine Kohortenstudie mit einer SVR-Rate von 94 % publiziert. Bei 90 % der 31 beobachteten Patienten lagen dabei NS5A-Resistenzen vor Beginn der Re-Therapie vor, die unter der Gabe von Glecaprevir/Pibrentasvir selektoniert worden waren [107] [108]. In einer weiteren kürzlich vorgestellten Studie wurden Patienten mit einem Therapieversagen auf Glecaprevir plus Pibrentasvir mit dem gleichen Regime erneut unter Hinzunahme von Sofosbuvir und Ribavirin für 12 oder 16 Wochen behandelt [109]. Insgesamt konnte bei 22/23 Patienten (96 %) ein SVR erreicht werden. Bei einem Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion und einer Therapie über 16 Wochen kam es zu einem virologischen Rückfall [109].

Daten zur Re-Therapie von Patienten mit Versagen auf Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir liegen bisher nicht vor.

Damit kann für Patienten mit einem Therapieversagen auf Glecaprevir und Pibrentasvir sowie auf eine Multitarget-Triple-Therapie eine erneute Behandlung auf der Grundlage von virologischen Prinzipien und Daten einer Resistenzanalyse über 12 bis 24 Wochen durchgeführt werden. Bei einem Therapieversagen auf Glecaprevir und Pibrentasvir wird die Gabe von Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin empfohlen. Eine weitere mögliche Therapieoption insbesondere bei Therapieversagen auf Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir besteht in der Gabe von Glecaprevir und Pibrentasvir mit hoher Resistenzbarriere und Effektivität auch gegenüber selektionierten RAVs und der zusätzlichen Gabe von Sofosbuvir sowie ggf. Ribavirin über 16 Wochen.


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6. Resistenzanalysen

Fragestellung:
Wann sollte eine Resistenzanalyse erfolgen?

Empfehlung 6.1
  • Eine virale Resistenzanalyse vor einer Ersttherapie mit einem Interferon-freien Therapieregime soll nicht generell erfolgen (IIb/A).

  • Vor einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir für 12 Wochen soll bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1a Infektion und einer Viruslast von über 800 000 IU/ml eine NS5A-Resistenzanalyse erfolgen (IIb/A).

  • Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 3 Infektion bzw. Vorliegen einer Zirrhose kann eine NS5A Resistenzanalyse vor einer Therapie mit Velpatasvir plus Sofosbuvir oder Glecaprevir plus Pibrentasvir erfolgen (V/0).

  • Zur Auswahl einer Re-Therapie von Patienten mit einem Versagen auf eine direkt antivirale Kombinationstherapie mit DAAs der 1. Generation kann eine Resistenzanalyse erfolgen (V/0).

  • Zur Auswahl einer Re-Therapie von Patienten mit einem Versagen auf Glecaprevir plus Pibrentasvir oder Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir sollte eine Resistenzanalyse erfolgen (II/B).

Konsensstärke: 100 %, Starker Konsens

Erläuterungen

Präexistente oder selektionierte resistenzassoziierte Substitutionen (RAVs) gegenüber den verschiedenen DAAs beeinflussen die antivirale Aktivität der entsprechenden Substanz und können daher mit einer Verringerung der Viruseradikationsrate assoziiert sein. Allerdings konnte für die Mehrzahl der verfügbaren DAA-Kombinationstherapien keine relevante Bedeutung für das virologische Therapieansprechen bei einer Erst-DAA-Therapie nachgewiesen werden, weshalb keine generelle Resistenzbestimmung empfohlen wird [89].

HCV-Genotyp 1

Grazoprevir und Elbasvir

Bei der Behandlung mit Grazoprevir und Elbasvir hatten RAVs im Bereich der NS3-Protease keinen wesentlichen Einfluss auf das Therapieansprechen. Bei einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1b wurde ebenfalls kein signifikanter Einfluss von präexistenten Resistenzen im Bereich des NS5A-Gens mit SVR-Raten von 92 % und 99 % bei Patienten mit und ohne RAVs gefunden [56] [57]. Bei einer Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir über 12 Wochen und einer HCV-Genotyp-1a-Infektion lagen die SVR-Raten bei Patienten mit und ohne Baseline-RAVs jedoch bei 53 % und 97 % [56] [57]. Lag eine Ausgangsviruslast (< 800 000 IU/ml) vor, konnte kein klinisch relevanter Einfluss von Baseline-RAVs nachgewiesen werden. Durch eine Verlängerung der Therapiedauer auf 16 Wochen und Hinzunahme von Ribavirin wurde eine SVR bei allen Patienten unabhängig vom Nachweis von NS5A-RAVs erreicht. Baseline-RAVs im NS5A-Gen fanden sich bei 7 % der mit HCV-Genotyp 1a und 14 % der mit HCV-Genotyp 1b infizierten Patienten (Fachinformation) [16].

Daher wird für die Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir eine Resistenztestung vor Therapiebeginn bei einer HCV-Genotyp-1a-Infektion empfohlen, wenn die HCV-RNA > 800 000 IU/ml beträgt (IIb). Bei Patienten mit nachweisbarer NS5A-Resistenz (M/L28 T/A, Q/R30E/H/R/G/K/L/D, L31 M/V/F, H58 D, Y93C/H) sollte eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir auf 16 Wochen verlängert und zusätzlich sollte Ribavirin gegeben oder ein alternatives Therapieregime ausgewählt werden (IIb).

HCV-Genotyp 3

Velpatasvir und Sofosbuvir

Bei Patienten mit und ohne präexistente NS5A-Resistenzen, die in 12 % der Fälle nachgewiesen wurden, und einer Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir über 12 Wochen lagen die SVR-Raten bei 88 % und 97 % [110] [111]. Für die Hauptresistenzvariante Y93H zeigte sich die größte Differenz mit einer SVR-Rate von 84 % versus 96 %. Der Effekt war bei Patienten sowohl mit (50 % versus 93 %) als auch in abgeschwächter Form ohne Zirrhose (91 % versus 99 %) nachweisbar. Es ist zu vermuten, dass durch eine Hinzunahme von Ribavirin und ggf. eine Verlängerung der Therapiedauer eine Steigerung der SVR-Rate erreicht werden kann. Dazu liegen Daten aus einer Studie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und einer Therapie mit Velpatasvir, Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen vor. Bei ihnen lag die SVR-Rate bei fehlender Y93H-Resistenz bei 91 % (10/11 Patienten). Von den zwei Patienten mit Y93H erreichte einer eine SVR (50 %, 1/2). Der günstige Effekt der Hinzunahme von Ribavirin im Vergleich zu Placebo wurde in der Folge in einer prospektiven, randomisierten Studie bei Patienten mit Zirrhose und einer Therapie über 12 Wochen bestätigt. Bei ihnen fanden sich eine erhöhte SVR-Rate und entsprechend eine niedrigere Relapserate bei Patienten mit im Vergleich zu Patienten ohne Ribavirin (96 % versus 91 % und 2 % versus 5 %) (IIb) [17].

Damit kann bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion und insbesondere bei Vorliegen einer Zirrhose und einer geplanten Therapie mit Velpatasvir und Sofosbuvir eine Resistenzanalyse durchgeführt und bei Nachweis einer Y93H-NS5A-Resistenz zusätzlich Ribavirin gegeben werden (IIb).

Glecaprevir plus Pibrentasvir

Auch bei der Gabe von Glecaprevir plus Pibrentasvir scheinen präexistente virale Resistenzen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion eine Rolle zu spielen. In der Zulassungsstudie für die 8-Wochen-Therapie fanden sich deutliche Unterschiede bei den SVR-Raten für Patienten mit und ohne NS3 (86 % versus 98 %) bzw. NS5A (91 % versus 98 %) RAVs [30]. In der Gesamtanalyse der Bedeutung von Resistenzen im gesamten Zulassungsprogramm konnte ein Trend zu höheren SVR-Raten bei einer längeren Therapiedauer von 12 bzw. 16 Wochen beim Vorliegen insbes. von NS5A-Resistenzen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion gefunden werden [36] [112]. In die Zulassungsstudie für eine 8-wöchige Therapie bei Vorliegen einer kompensierten Zirrhose wurden n = 63 Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion eingeschlossen. Bei einem kam es zu einem virologischen Therapieversagen, ohne dass vor Therapiebeginn virale Resistenzen nachweisbar waren. Von zwei weiteren Patienten ist das abschließende virologische Therapieansprechen nicht bekannt, und die Prävalenz von RAVs wurde in der Gruppe der mit HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten nicht berichtet [34]. Insgesamt sind die Patientenzahlen aus den verschiedenen Studien zu klein, um eindeutige Therapieempfehlungen aussprechen zu können.

Daher kann bei einer geplanten Therapie mit Glecaprevir und Pibrentasvir über 8 Wochen eine NS5A-Resistenzanalyse durchgeführt werden (V).

Patienten mit Versagen auf eine DAA-Therapie

Bei Patienten mit Therapieversagen auf eine DAA-basierte Therapie sind direkt nach Therapieende bei 72–85 % der Patienten RAVs nachweisbar [90] [92] [113] [114]. Während die Frequenz von RAVs gegenüber den NS3-Protease-Inhibitoren typischerweise nach einigen Monaten unterhalb der Nachweisgrenze von populationsbasierten Sequenzierungsassays abfällt, persistieren RAVs gegenüber den NS5A-Inhibitoren langfristig über Jahre [90] [115] [116] [117]. RAVs gegenüber Sofosbuvir wurden bisher nur bei einzelnen Patienten beobachtet und waren innerhalb weniger Wochen nicht mehr nachweisbar [94]. Insgesamt scheint die Bedeutung von RAVs für die Re-Therapie bei Patienten mit DAA-Therapieversagen eine größere Rolle zu spielen als bei der Ersttherapie [100]

Allerdings konnte für die Multitarget-Triple-Re-Therapie aus Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir nachgewiesen werden, dass die sehr hohen SVR-Raten von 96–98 % unabhängig von der Präsenz von RAVs beobachtet wurden [102]. Daher wird keine generelle Resistenzanalyse bei Patienten mit einem Therapieversagen auf eine Kombinationstherapie mit DAAs der 1. Generation empfohlen (Ib). Die Resistenzanalyse kann aber in speziellen Labors aus virologischen bzw. epidemiologischen Gründen und hinsichtlich eines ev. erneuten Therapieversagens erfolgen (V).

Bei der Konstellation eines Therapieversagens auf die Gabe von Glecaprevir und Pibrentasvir oder dem seltenen Fall eines erneuten Therapieversagens auf eine Re-Therapie mit Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir liegt keine zugelassene Re-Therapie-Option vor und die Erfahrungen aus der praktischen Anwendung sind bisher sehr beschränkt. Daher sollte in diesen Fällen eine Resistenzanalyse für die Auswahl einer effektiven Re-Therapie erfolgen (V).


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7. Nebenwirkungen, Medikamenteninteraktionen und Pharmakologie

7.1. Behandlung von Nebenwirkungen

Fragestellung:
Wie sollen Nebenwirkungen behandelt werden?

Empfehlung 7.1*
  • Die Nebenwirkungen der Interferon-freien DAA-Kombinationstherapie sind gering ausgeprägt und es soll eine symptomatische Behandlung unter Beachtung ev. Medikamenteninteraktionen erfolgen (Ib/A).

  • Die typischen Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen wie eine Hämolyse sollen durch eine stufenweise Dosisreduktion behandelt werden (Ib/A).

  • Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose ist mit verstärkten und – aufgrund der eingeschränkten Erfahrung – mit bisher nicht bekannten Nebenwirkungen zu rechnen, so dass eine Behandlung nur durch entsprechend erfahrene Ärzte erfolgen sollte (II/B).

Konsensstärke: 88 %, Konsens

* Stand 2018

Erläuterungen

siehe Ende des Kapitels.


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7.2. Medikamenteninteraktionen

Fragestellung:
Was soll hinsichtlich möglicher Medikamenteninteraktionen beachtet werden?

Empfehlung 7.2*
  • Vor dem Einsatz jeglicher direkt antiviraler Substanzen sollen mögliche Interaktionen mit anderen Medikamenten, Heilpflanzen oder Drogen geprüft werden (Ib/A).

  • Ggf. ist eine Anpassung der Dosierung, zeitlicher Einnahmeabstände oder eine Pausierung der Ko-Medikation notwendig.

Konsensstärke: 100 %, starker Konsens

* Stand 2018

Erläuterungen

Insgesamt gilt für alle direkt antiviralen Substanzen die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung für Frauen und Männer unter der Behandlung, da keine Zulassung für eine Therapie in der Schwangerschaft vorliegt. Für die Gabe von Ribavirin ist aufgrund der langen Halbwertszeit eine sichere Verhütung 6 Monate über das Behandlungsende hinaus notwendig.

Ebenso ist für alle direkt antiviralen Substanzen eine Prüfung auf mögliche Medikamenteninteraktionen notwendig. Aufgrund der zahlreichen möglichen Interaktionen wird dazu jeweils auf die Fachinformationen und einschlägigen Internetseiten verwiesen, mit deren Hilfe die möglichen Wechselwirkungen rasch und einfach überprüft werden können (z. B. www.hep-druginteractions.org). Grundsätzlich kommen Wechsel auf andere DAA-Regime, Dosisanpassungen der DAA- oder der Begleittherapie sowie Pausierungen der Begleitbehandlungen zum Management von Medikamenteninteraktionen infrage.


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7.3. Pharmakologische Eigenschaften der DAAs

Einzelmedikamente

Sofosbuvir

Sofosbuvir ist ein nukleotidischer NS5B-Polymeraseinhibitor und wird als 400-mg-Tablette einmal täglich dosiert.

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Sofosbuvir ist günstig. In klinischen Studien konnten außer einer erhöhten Rate an leichten Kopfschmerzen keine wesentlichen spezifischen Nebenwirkungen nachgewiesen werden. Insbesondere sind im Vergleich zu den Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir keine spezifischen Nebenwirkungen im Bereich des Knochenmarks, der Haut und keine Erhöhung des (indirekten) Bilirubins aufgefallen [118] [119]. Laborchemisch wurde in Einzelfällen eine Erhöhung der CK, der Amylase bzw. der Lipase ohne einen klinischen Hinweis für eine Pankreatitis beobachtet [118] [119]. In Kombination mit anderen DAAs wurde über Herzrhythmusstörungen berichtet (siehe unter Medikamenteninteraktionen).

Medikamenteninteraktionen

Das Medikamenteninteraktionspotenzial von Sofosbuvir ist im Vergleich zu den NS3-Protease-Inhibitoren wesentlich geringer. Allerdings sind einzelne Medikamenteninteraktionen zu beachten, die der Produktinformation entnommen werden können. Sofosbuvir ist Substrat von p-Glykoprotein, sodass es zu einer Abschwächung der Sofosbuvirkonzentration unter der Gabe von Analeptika, Antikonvulsiva, bestimmten Antibiotika, Tuberkulostatika und Johanniskraut kommen kann. Weiterhin wurde unter der gleichzeitigen Einnahme von Sofosbuvir mit anderen DAAs und Amiodaron von Herzrhythmusstörungen und lebensbedrohlichen Bradykardien berichtet [120] [121] [122]. Vor dem Beginn einer DAA-Therapie ist daher aufgrund der langen Halbwertszeit eine Beendigung der Behandlung mit Amiodaron über mindestens 6 Monate zu empfehlen. Bei einer unverzichtbaren Einnahme von Amiodaron und einer DAA-Therapie ist eine Indikation für einen Herzschrittmacher zu prüfen.

Niereninsuffizienz

Sofosbuvir ist nicht bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (< 30 ml/min eGFR) zugelassen, da Sofosbuvir und seine Metabolite renal eliminiert werden und eine Steigerung > 100 % der AUC von Sofosbuvir beobachtet wurde [123]. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Dialyse kommt es ebenfalls zu einer signifikanten Steigerung der AUC der Metabolite und auch zu einer Entfernung von ca. 18 % der verabreichten Sofosbuvir-Dosis durch die Dialyse [123]. In kleinen Kohortenuntersuchungen wurde die Gabe von sofosbuvirbasierten Therapieregimen insbesondere in Kombination mit dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir sowie den NS5A-Inhibitoren Daclatasvir und Ledipasvir untersucht. Dabei wurde Sofosbuvir entweder in der normalen Dosierung von 400 mg pro Tag, in einer halben Dosierung von 200 mg pro Tag oder jeden zweiten Tag mit 400 mg eingenommen. Insgesamt wurde in keinem Fall von schweren Nebenwirkungen oder Laborveränderungen berichtet. In einer Studie fand sich weder eine Akkumulation von Sofosbuvir noch fanden sich relevante pharmakokinetische Veränderungen der zusätzlich gegebenen DAAs [124]. Das virologische Therapieansprechen war mit SVR-Raten zwischen 80 % und 90 % in den verschiedenen Kohorten sehr gut [81] [82] [124] [125] [126] [127]. In einer Untersuchung wurde jedoch bei einem Teil der Patienten über eine erhöhte Rate von Anämien, eine Verschlechterung der Nierenfunktion und schwere Nebenwirkungen berichtet, sodass engmaschige Kontrollen notwendig erscheinen [81]. Damit kann in einem erfahrenen Zentrum bei Patienten mit fehlenden anderen Therapieoptionen (insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose) eine Behandlung mit einem sofosbuvirbasierten Therapieregime in einer Dosierung von 400 mg pro Tag, bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz/Dialyse unter entsprechend engmaschiger Überwachung durchgeführt werden (IIb).

Ribavirin

Ribavirin ist ein Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen verschiedene RNA-Viren. Der Wirkmechanismus bei der Therapie der HCV-Infektion ist nicht genau bekannt. Es wird ausschließlich in einer Kombinationstherapie mit anderen DAAs und ggf. PEG-Interferon-alfa eingesetzt. Die Standarddosis beträgt je nach Körpergewicht 1000 mg (< 75 kg) bzw. 1200 mg (≥ 75 kg) pro Tag, aufgeteilt auf 2 Dosen morgens und abends in Form von 200-mg- oder 400-mg-Tabletten/Kapseln.

Nebenwirkungen

In der Kombinationstherapie mit anderen DAA wurde im Wesentlichen über eine leichte Anämie, ggf. mit Hyperbilirubinämie, leichte bis mäßiggradige Hautausschläge, Pruritus, Reizhusten und Schlaflosigkeit berichtet. Dosisreduktionen waren bei ca. 5 % der Patienten, ein Therapieabbruch bei < 3 % der Patienten notwendig [15] [52] [57] [128] [129].

Medikamenteninteraktionen

Das Potenzial für Interaktionen von Ribavirin mit anderen Medikamenten wird insgesamt als sehr gering angesehen. Ribavirin interagiert nicht mit den Cytochrom-P450-Enzymen. Einzelne mögliche Interaktionen mit HIV-Medikamenten bzw. mit Azathioprin aufgrund der Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase sind zu beachten (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Aufgrund der renalen Elimination ist der Abbau von Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (GFR) < 50 ml/min deutlich reduziert. Exakte Anleitungen zur Dosisanpassung existieren nicht, und Dosierungen müssen individuell angepasst werden. Der Einsatz von Ribavirin mit entsprechender Dosisreduktion bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse wird daher nur in erfahrenen Zentren empfohlen.


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Kombinationspräparate

Glecaprevir und Pibrentasvir

Der NS3-Protease-Inhibitor Glecaprevir (100 mg) ist ausschließlich als Kombinationspräparat mit dem NS5A-Inhibitor Pibrentasvir (40 mg) als einmal tägliche Gabe in Form von 3 Tabletten verfügbar. Damit ergibt sich eine Gesamttagesdosis von 300 mg Glecaprevir und 120 mg Pibrentasvir, die mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollten. Seit dem Jahr 2019 ist die Kombinationstherapie aus Glecaprevir und Pibrentasvir in obiger Standarddosierung auch für Kinder ab 12 Jahren zugelassen.

Nebenwirkungen

Insgesamt fand sich in den Zulassungsstudien sowohl im Vergleich zu Placebo als auch im Vergleich zu anderen direkt antiviralen Therapien ein günstiges Nebenwirkungsprofil [29] [30] [32] [33] [130] [131].

Als häufigste Nebenwirkungen wurden Kopfschmerzen und Müdigkeit, bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz auch ein leichter Pruritus beschrieben. Schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die einen Abbruch der Therapie mit Glecaprevir und Pibrentasvir zur Folge hatten, wurden in 0,1 % der Fälle beobachtet. Im Labor findet sich typischerweise früh unter der Behandlung bei 1,3 % der Patienten ein transienter und asymptomatischer Anstieg des Gesamtbilirubins über das 2-Fache des Normalbereichs [29] [30] [32] [33] [130] [131]. Da der Protease-Inhibitor Glecaprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen von möglichen toxischen Nebenwirkungen berichtet wurde, sollten Glecaprevir und Pibrentasvir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV).

Medikamenteninteraktionen

Glecaprevir und Pibrentasvir sind mit zahlreichen möglichen Stoffwechselinteraktionen assoziiert, die zu Arzneimittelwechselwirkungen im Sinne einer Beeinflussung der Ko-Medikation, aber auch der DAAs führen können (Inhibitoren des P-gb, des BCRP und des OATP 1B1/3; Inhibitoren von Cytochrom P450 3A und der UGT 1A1; Inhibitoren des Salztransporters BSEP). Entsprechende Interaktionen und notwendige Dosisanpassungen kommen daher bei zahlreichen Medikamenten vor und sind bei gleichzeitiger Verabreichung zu berücksichtigen (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) einschließlich Patienten unter Dialyse untersucht. Es fand sich ein Anstieg der Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir, der klinisch jedoch nicht signifikant war, bei gleichzeitig hoher Effektivität mit einer SVR-Rate von 98 % [29], sodass ein Einsatz auch bei schwerer Niereninsuffizienz und Dialyse empfohlen wird (Ib).

Grazoprevir und Elbasvir

Der NS3-Protease-Inhibitor Grazoprevir in einer Dosis von 100 mg und der NS5A-Inhibitor Elbasvir mit einer Dosis von 50 mg stehen ausschließlich als fixe Kombination in einer Tablette mit einer einmal täglichen Dosierung zu Verfügung.

Nebenwirkungen

In den Zulassungsstudien, die teilweise im Vergleich zu Placebo durchgeführt wurden, fand sich insgesamt ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil [56] [57]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Angst, Depression, Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Pruritus, Arthralgien und Müdigkeit. Ein Therapieabbruch war bei < 1 % der Patienten notwendig.

Bei weniger als 1 % der Patienten kam es zu einer signifikanten Erhöhung der ALT (> 5-fach des Normalwerts), die auf die Gabe von Grazoprevir zurückzuführen ist. Höhere ALT-Werte wurden bei Frauen, Asiaten und älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit einer Häufigkeit von 2 % gefunden. Eine Überwachung der Transaminasen in 4-wöchentlichen Abständen unter der Behandlung mit ggf. Beendigung der DAA-Therapie bei klinischen Symptomen oder laborchemischen Hinweisen für eine höhergradige Leberentzündung wird empfohlen. Eine leichte und transiente Erhöhung des Bilirubins fand sich bei 0,4 % der Patienten.

Da der Protease-Inhibitor Grazoprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen toxische Nebenwirkungen verursacht, sollten Grazoprevir und Elbasvir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV). Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen.

Medikamenteninteraktionen

Aufgrund von Interaktionen mit dem CYP3A-System sowie den P-gp- bzw. OATP1B-Transportern können erhebliche Interaktionen mit anderen Medikamenten bestehen. Entsprechend sind Medikamenteninteraktionen vor Therapiebeginn zu berücksichtigen und Kontraindikationen zu beachten bzw. Dosisanpassungen, Pausierungen oder Umstellungen der Komedikation notwendig.

Niereninsuffizienz

Der Abbau von Grazoprevir und Elbasvir erfolgt primär über eine oxidative Metabolisierung durch CYP3A mit einer Ausscheidung im Stuhl. Eine klinisch relevante Veränderung der Elimination bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Dialyse fand sich nicht. Ebenso wurde weder Grazoprevir noch Elbasvir durch die Dialyse relevant eliminiert. In einer großen Studie wurden Grazoprevir und Elbasvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion und terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse (n = 224) untersucht. Dabei fanden sich bei sehr guter Verträglichkeit auch bei Patienten mit kompensierter Zirrhose keine schweren Nebenwirkungen bei gleichzeitig hoher antiviraler Aktivität und hohen SVR-Raten (99 %) [78]. Daher wird eine Therapie mit Grazoprevir und Elbasvir bei niereninsuffizienten Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- oder -4-Infektion einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose empfohlen (Ib).

Ledipasvir und Sofosbuvir

Der NS5A-Inhibitor Ledipasvir ist in einer einmal täglichen Dosierung von 90 mg ausschließlich als Kombinationstablette mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir in einer Dosierung von 400 mg erhältlich. Seit dem Jahr 2017 ist die Kombinationstherapie aus Ledipasvir und Sofosbuvir auch für Kinder ab 12 Jahren mit einem Gewicht > 35 kg zugelassen.

Nebenwirkungen

Die Therapie mit Ledipasvir und Sofosbuvir erwies sich in den klinischen Studien als sehr gut verträglich. In einer placebokontrollierten Studie fand sich für die Gabe von Sofosbuvir plus Ledipasvir über 12 Wochen lediglich eine leichte Häufung von Kopfschmerzen, Müdigkeit und gastrointestinalen Beschwerden mit milder Ausprägung. Ein nebenwirkungsbedingter Therapieabbruch unter der Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir war in keinem Fall notwendig. Ebenso wurden keine relevanten, höhergradigen Laborwertveränderungen gefunden [76]. Mögliche sofosbuvirspezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu berücksichtigen.

Medikamenteninteraktionen

Aufgrund der fixen Koformulierung sind Medikamenteninteraktionen für Sofosbuvir ebenfalls zu beachten (siehe oben). Ledipasvir ist ein Inhibitor des P-pg-Transporters und des BCRP mit möglicher Hemmung der intestinalen Resorption von anderen Medikamenten. Weiterhin wurde eine leicht induzierende aber auch hemmende Wirkung von Ledipasvir auf verschiedene metabolisierende Enzyme (CYP3A4, CYP2C und UGT1A1) in vitro gefunden. Die Löslichkeit von Ledipasvir sinkt bei steigendem pH im Magen. Daher wurde eine mögliche Beeinflussung der antiviralen Aktivität unter gleichzeitiger Einnahme von säurereduzierenden Medikamenten untersucht. In einer großen Kohortenstudie wurde eine leicht erniedrigte SVR-Rate (–5 %) bei Patienten mit versus ohne Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) beobachtet. In Folgeuntersuchungen fanden sich uneinheitliche Ergebnisse, und es stellte sich heraus, dass vermutlich nur eine hohe Dosis bzw. zweimal tägliche Therapie mit PPI einen leichten negativen Effekt auf die antivirale Aktivität hat [132] [133] [134]. Hohe Dosen von H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida haben vermutlich einen ähnlichen Effekt. Im Falle einer PPI- oder äquivalenten Therapie ist daher eine zeitliche Versetzung der Medikamente um ca. 4 h zum Beginn der DAA-Einnahme zu empfehlen.

Niereninsuffizienz

Ledipasvir wird vermutlich langsam oxidativ metabolisiert und biliär ausgeschieden. Im Stuhl als wesentlichem Ausscheidungsort wird hauptsächlich unverändertes Ledipasvir gefunden. Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz war nicht verändert. Eine Studie zur Evaluation der Pharmakokinetik bei HCV-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialyse liegt nicht vor. Allerdings ist bei praktisch fehlender renaler Elimination keine relevante Veränderung der Metabolisierung zu erwarten, und der Einsatz von Ledipasvir bei der terminalen Niereninsuffizienz ist grundsätzlich möglich (III) [81]. Aufgrund des fixen Kombinationspräparats sind die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).

Velpatasvir und Sofosbuvir

Der NS5A-Inhibitor Velpatasvir (100 mg) wird ausschließlich als koformuliertes Kombinationspräparat zusammen mit dem nukleotidischen NS5B-Polymeraseinhibitor Sofosbuvir (400 mg) als Tablette für eine einmal tägliche Dosierung angeboten. Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 17 kg bis < 30 kg steht eine reduzierte Dosis von 50 mg/200 mg Velpatasvir/Sofosbuvir zur Verfügung.

Nebenwirkungen

In den Zulassungsstudien im Vergleich zu Placebo wie auch zu einer Kombinationstherapie mit Sofosbuvir und Ribavirin fand sich ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil [73] [84] [110]. Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 0,2 %. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen wurden von ca. 3 % der Patienten berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Erschöpfung und Übelkeit, die jedoch auch unter Placebo ähnlich häufig auftraten. Mögliche sofosbuvirspezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei einer zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu beachten.

Medikamenteninteraktionen

Velpatasvir ist ein Inhibitor des P-gp-Transporters, des BCRP-, des OATP1B1- und des OATP1B3-Transporters. Entsprechend ist eine Reihe von möglichen Medikamenteninteraktionen bei gleichzeitigen anderen Therapien zu erwarten und zu berücksichtigen. Ähnlich wie bei der Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir wird auch die gleichzeitige Einnahme von Velpatasvir und Sofosbuvir mit PPI nicht empfohlen, da die Löslichkeit von Velpatasvir ebenfalls bei steigendem pH im Magen sinkt. Im Fall einer PPI-induzierten oder äquivalenten erheblichen säuresupprimierenden Therapie ist eine zeitliche Versetzung einer Einnahme zunächst von Velpatasvir und Sofosbuvir und im Abstand von ca. 4 h der Einnahme der säuresuppressiven Therapie zu empfehlen (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Velpatasvir ist ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz und vermutlich biliärer Exkretion und Ausscheidung im Stuhl. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) war die Konzentration von Velpatasvir (AUC) um 50 % erhöht (Fachinformation). Studien oder klinische Erfahrungen zum Einsatz von Velpatasvir bei Hepatitis-C-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Aufgrund des fixen Kombinationspräparats sind zudem die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).

Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir

Der NS3/4A-Protease-Inhibitor Voxilaprevir (100 mg) wird ausschließlich als koformuliertes Kombinationspräparat zusammen mit dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir (100 mg) und dem nukleotidischen NS5B-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir (400 mg) als einzelne Tablette für eine einmal tägliche Dosierung angeboten. Da der Protease-Inhibitor Voxilaprevir hepatisch metabolisiert wird und in Einzelfällen toxische Nebenwirkungen verursacht, sollte Voxilaprevir nicht bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose eingesetzt werden (IV).

Nebenwirkungen

In den Zulassungsstudien im Vergleich zu Placebo wie auch zu einer Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Velpatasvir fand sich ein sehr gutes Nebenwirkungsprofil [101] [135]. Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 0,1 %. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Muskelschmerzen. Durch die zusätzliche Gabe von Voxilaprevir kam es im Vergleich zur dualen Kombinationstherapie aus Velpatasvir und Sofosbuvir häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen mit einem sehr häufigen Auftreten von Diarrhö und Übelkeit (> 10 % der Patienten) sowie abdominellen Schmerzen und Erbrechen [101] [135].

Mögliche sofosbuvirspezifische Nebenwirkungen sind zu beachten und finden sich unter dem Abschnitt zu dieser Substanz (siehe oben). Bei einer zusätzlichen Gabe von Ribavirin sind die entsprechenden bekannten Nebenwirkungen zu beachten.

Medikamenteninteraktionen

Voxilaprevir ist ebenso wie Velpatasvir ein Inhibitor des P-gp-Transporters, des BCRP-, des OATP1B1- und des OATP1B3-Transporters. Entsprechend ist eine Reihe von möglichen Medikamenteninteraktionen hinsichtlich der Ko-Medikation zu erwarten und zu berücksichtigen. Ähnlich wie bei der Gabe von Ledipasvir/Sofosbuvir wird auch die gleichzeitige Einnahme von Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir mit hohen Dosen von PPI nicht empfohlen, da die Löslichkeit von Velpatasvir bei steigendem pH im Magen sinkt. Im Fall einer PPI-induzierten oder äquivalenten erheblichen säuresupprimierenden Therapie ist eine zeitliche Versetzung einer Einnahme zunächst von Voxilaprevir, Velpatasvir und Sofosbuvir und im Abstand von ca. 4 h der Einnahme der säuresuppressiven Therapie zu empfehlen (Fachinformation).

Niereninsuffizienz

Voxilaprevir wird als NS3/4A-Protease-Inhibitor primär hepatisch eliminiert. Studien zu Patienten mit chronischer Hepatitis C und schwerer oder terminaler Niereninsuffzienz liegen ebenso wie für Velpatasvir nicht vor. Aufgrund des fixen Kombinationspräparats sind insbesondere die Einschränkungen des Einsatzes von Sofosbuvir bei der Niereninsuffizienz zu beachten (siehe oben).


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8. Überwachung der Therapie

Fragestellung:
Wie soll die Therapie überwacht werden?

Empfehlung 8.1*
  • Eine HCV-RNA-Messung kann unter Therapie erfolgen, um die Adhärenz und die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen (IIb/0).

  • Eine minimale Restvirämie im Verlauf unter Therapie und am Therapieende (< 25 IU/ml) ist nicht mit einem Therapieversagen assoziiert und sollte daher nicht zu einem Therapieabbruch oder einer Therapieverlängerung führen (IIb/B).

  • Bei der Gabe von Ribavirin soll der Hämoglobinspiegel überwacht und ggf. eine Dosisreduktion vorgenommen werden (Ia/A).

  • Die sonstige Überwachung soll auf der Grundlage des eingesetzten Therapieregimes sowie den individuellen Charakteristika des Patienten erfolgen (Ia/A).

  • Zur Bestimmung des abschließenden Therapieansprechens soll eine HCV-RNA Messung frühestens 12 Wochen nach Therapieende erfolgen (Ia/A). Weitere Kontrollen der HCV RNA können im Verlauf erfolgen (V/0).

  • Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose soll eine Surveillance für die Entstehung möglicher Komplikationen einschließlich eines Leberzellkarzinoms unabhängig vom virologischen Ansprechen im Langzeitverlauf nach Therapieende erfolgen (Ia/A).

Konsensstärke: 98 %, starker Konsens

* Stand 2018

Erläuterungen

Aufgrund der sehr guten Verträglichkeit der DAA-Therapien ist eine engmaschige Kontrolle zur rechtzeitigen Erfassung von klinischen Nebenwirkungen und Laborveränderungen in der Regel nicht notwendig. Bei einzelnen Therapieregimen wie z. B. der Gabe von Grazoprevir und Elbasvir wird die Überwachung der Transaminasen alle 4 Wochen unter Therapie empfohlen. Bei der Gabe von Ribavirin ist die Überwachung des Hämoglobinwerts notwendig. Ansonsten erfolgt die Kontrolle unter Therapie auf der Grundlage des eingesetzten Therapieregimes und der individuellen Charakteristika des Patienten (Begleiterkrankungen, Ko-Medikation, Nebenwirkungen etc.).

Zur Überprüfung der antiviralen Effektivität der Therapie kann eine HCV-RNA-Messung während der Behandlung erfolgen. Virale Durchbrüche sind jedoch extrem selten, und die Adhärenz war in Anwendungsbeobachtungen sehr gut. Eine minimale Restvirämie wird in Abhängigkeit von den eingesetzten hochsensitiven HCV-RNA-Assays auch spät unter Therapie und zum Therapieende nicht selten beobachtet. Dabei handelt es sich in der Regel um HCV-RNA-Konzentrationen im nicht quantifizierbaren oder minimalen Bereich < 25 IU/ml. Da solche Restvirämien ein virologisches Therapieversagen nicht vorhersagen können, sollte die Behandlung wie geplant durchgeführt werden. Es ist weder ein Therapieabbruch noch eine Therapieverlängerung notwendig [136].

Das abschließende Therapieansprechen wird durch eine Messung der HCV-RNA mindestens 12 Wochen nach Ende der antiviralen Therapie bestimmt. Bei fehlendem Nachweis der HCV-RNA liegt ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen (SVR) mit Eradikation der HCV-Infektion vor. Spätere Rückfälle sind sehr selten. Bei Nachweis der HCV-RNA insbesondere im niedrig quantitativen Bereich 12 Wochen nach Therapieende oder im weiteren Verlauf sollte zunächst eine Kontrolle zum Ausschluss eines falsch positiven Befundes erfolgen [137]. Bei einer Bestätigung der nachweisbaren HCV-RNA ist neben einem Rückfall (Relapse) auch eine erneute Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus möglich, die in entsprechenden Studien nicht selten die Erklärung für die positive HCV-RNA war [138].

Eine Kontrolle 24 bzw. 48 Wochen nach Therapieende und im weiteren Verlauf kann sinnvoll sein, um seltene Spätrückfälle und Neuinfektionen bei Risikokollektiven zu diagnostizieren (C).

Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose bleibt das Risiko für mögliche Komplikationen der Lebererkrankung und insbesondere für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms auch nach Erreichen eines SVR bestehen, sodass eine regelmäßige Surveillance empfohlen wird (siehe auch Leitlinie zum Leberzellkarzinom/HCC) (Ia/A). Dabei ist kein histologischer Nachweis einer fortgeschrittenen Fibrose bzw. Zirrhose notwendig. Vielmehr kann sich die Indikation zur HCC-Surveillance auch an klinischen, laborchemischen und bildgebenden Parametern wie einer (transienten) Elastografie der Leber zum Nachweis der fortgeschrittenen Fibrose bzw. Zirrhose orientieren [139] [140] [141].


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Interessenkonflikt

Alle Interessenskonflikte wurden im Juni 2020 aktualisiert und sind im Leitlinienreport dargestellt.


Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Christoph Sarrazin
Medizinische Klinik II
St. Josefs-Hospital
Beethovenstr. 20
65189 Wiesbaden
Deutschland   
Phone: + 49/6 11/1 77 12 51   
Prof. Dr. med. Tim Zimmermann
Medizinische Klinik II
Klinikum Worms
Gabriel-von-Seidl-Str. 81
67550 Worms
Deutschland   
Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem
Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60596 Frankfurt am Main
Deutschland   
Phone: + 49/69/63 01 45 44   

Publication History

Publication Date:
16 November 2020 (online)

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