Seneszenz-induzierte Modulation des Tumormikromilieus im Pankreaskarzinom verbessert das Therapieansprechen

Hintergrund

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist weiterhin gekennzeichnet durch eine desaströse Prognose mit hohen Rezidivraten nach kurativ intendierter Resektion sowie limitiertem Ansprechen auf die vorhandenen zytotoxischen Therapieoptionen in der palliativen Situation [1]. Die durch die POLO-Studie generierten Daten über die Wirksamkeit von Olaparib (Lynparza^®) bei PDAC-Patienten mit BRCA1 / BRCA2-Keimbahnmutationen führte kürzlich erstmals zur Zulassung einer biomarkergerichteten Therapie in dieser Entität [2]. Allerdings ist die Prävalenz einer BRCA1/2-Mutation mit schätzungsweise 5 % im metastasierten PDAC niedrig, und eine stabile Erkrankung unter einer platinhaltigen Systemtherapie ist Voraussetzung für die Erhaltungstherapie mit Olaparib [3]. Daher profitieren insgesamt nur wenige Patienten von dieser neuen, seit Juni 2020 zugelassenen Therapieoption. Gründe für die Refraktärität des Pankreaskarzinoms auf zielgerichtete Therapien und immuntherapeutische Ansätze liegen einerseits in der Tatsache, dass die Treibermutationen wie KRAS und TP53 pharmakologisch schwer angreifbar sind, und andererseits in dem heterogenen Tumormikromilieu (TME), das immunsuppressiv agiert und die Wirksamkeit von Chemotherapien meist negativ beeinflusst [4]. In diesem Zusammenhang charakterisiert die sog. „zelluläre Seneszenz“ einen Prozess, der regenerative und tumorinhibierende Mechanismen koordiniert. Im Pankreaskarzinom führt beispielsweise die alleinige KRAS-vermittelte onkogene Signalkaskade zur Seneszenz, während durch die Modulation von RB, p53 und dem NF-kB-Sekretionsphänotyp diese Seneszenz überwunden werden und die Tumorinitiierung fortschreiten kann [5]. Zukünftige Strategien könnten sich auf die Reprogrammierung zur Wiederherstellung der Seneszenz in der Tumorzelle und auf die Modulation des TME fokussieren, um weitere Therapiemodalitäten dem Pankreaskarzinom zugänglich zu machen. Die Arbeit von Ruscetti et al. 2020, vor Kurzem publiziert in „Cell“, hat erstmals zeigen können, dass zielgerichtete Therapieansätze die Seneszenz reinduzieren können, was durch eine verstärkte Angiogenese und Immunzellinfiltration im TME die Effizienz von klassischer Chemo- und Immuntherapie steigern konnte [Abb. 1].

Publication History

Article published online:
08 December 2020

• Literatur

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• 6 Tao Z, Le Blanc JM, Wang C. et al. Coadministration of Trametinib and Palbociclib Radiosensitizes KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancers In Vitro and In Vivo. Clin Cancer Res 2016; 22: 122-133
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• 9 Provenzano PP, Cuevas C, Chang AE. et al. Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell 2012; 21: 418-429
• 10 Ramanathan RK, McDonough SL, Philip PA. et al. Phase IB/II Randomized Study of FOLFIRINOX Plus Pegylated Recombinant Human Hyaluronidase Versus FOLFIRINOX Alone in Patients With Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma: SWOG S1313. J Clin Oncol 2019; 37: 1062-1069
• 11 Van Cutsem E, Tempero MA, Sigal D. et al. Randomized Phase III Trial of Pegvorhyaluronidase Alfa With Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Hyaluronan-High Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. J Clin Oncol 2020; DOI: JCO2000590.