Polyethylenglycol – Freund oder Feind?

Zusammenfassung

Anaphylaktische Reaktionen nach Impfungen sind selten. Zwei Fälle von Reaktionen nach der Pfizer-BioNTech-Covid-19-Vakzine, BNT162b2, wurden aus dem UK berichtet, weitere 19 aus den USA. Als möglicher Auslöser wurde Polyethylenglycol (PEG) angeschuldigt. Pegylierung ist ein üblicher Vorgang in der Impfstoffherstellung, um die Substanzen vor schnellem immunologischem Abbau zu schützen. PEG ist ein Polyether (Synonyme z. B. Laureth-9, Polidocanol, Thesit, Macrogol) und findet sich in Kosmetika, Körperpflegeprodukten, Nahrungsmitteln, Liposomen und Nanopartikeln als Drug-Delivery-Systeme für Medikamente und als osmotisches Laxans vor Gastro-/Koloskopien. IgM-Antikörper auf PEG werden bei 70 % der Bevölkerung nachgewiesen. Bei 2 Fällen von Soforttyp-Reaktionen auf PEG fanden sich IgE-Antiköper, bei anderen Medikamentengaben mit PEG geht man von pseudoallergischen Reaktionen über die Komplement-Aktivierungs-related Pseudoallergie (CARPA) aus. In Relation zum weit verbreiteten Einsatz von PEG sind die Impfreaktionen sehr selten und aktuell kein Grund, Allergiker oder Menschen mit Anaphylaxien bei entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen auf bekannte Auslöser auszuschließen. Aufgrund der Meldepflicht (Gesundheitsamt und Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft) ist bald mit weiteren Erkenntnissen zu rechnen.

Abstract

Anaphylactic reactions following vaccination are rare. However, anaphylactic reactions towards the Pfizer-BioNTech Covid-19 vaccine were first reported in two patients in the UK and another 19 in the USA. Pegylation with polyethylene glycol (PEG) was thought to be the possible culprit. Pegylation is a common process in the manufacture of vaccines in order to prevent early degradation by the immune system. PEG is a polyether like e. g. Laureth-9, polidocanol, thesit and macrogol and is found in foodstuffs, cosmetics and personal care products as well as in liposomes and nanoparticles, as drug-delivery-system and as osmotic laxans for gastroscopies/coloscopies. Given the widespread use of PEG, reactions to vaccinations are rare and therefore no reason to exclude allergic patients in principle or indeed those who know the exact cause of a former anaphylaxis. In Germany, medical doctors are obliged to report any severe adverse reactions following vaccination; it is hoped that this procedure will help to resolve any remaining questions.

Der Start der Impfungen mit der Pfizer-BioNTech-Covid-19-Vakzine, BNT162b2, hat zu allergologischen Fragestellungen geführt. Zunächst wurden 2 anaphylaktische Reaktionen aus dem Vereinigten Königreich (UK) berichtet (siehe Empfehlungen zur Corona-Impfung für Allergikerinnen und Allergiker des PEI) [1]. Wie üblich in Zulassungsstudien waren Allergiker bei den 21 621 Verum- und ebenso vielen Kontrollpatienten nicht eingeschlossen. Anaphylaxien als Soforttyp-Reaktionen in der ersten Stunde nach der Impfung waren in den Studien nicht aufgetreten. Es fand sich ein Bericht einer Urtikaria und ein weiterer über eine Reaktion nach 23 Tagen [1]. Weitere Fälle sind aus den USA bekannt. Menschen mit „schwerer Allergie“, die auch über ein Notfallset verfügen, sollten besondere Vorsicht walten lassen – so wurde formuliert. „Impfen macht allergisch“ ist ein Mythos, der schon anlässlich der Masernimpfung wieder aufgeflammt war – zu Unrecht. Bekannt ist, dass konsequentes Impfen nach den SITKO-Empfehlungen das Risiko zur Entwicklung von allergischem Asthma bronchiale reduziert. Richtig ist, dass auch bei Impfungen allergische Reaktionen auftreten können. Impfreaktionen, die über Lokalreaktionen, Kopfschmerzen und Fieber hinausgehen, sind seltene Ereignisse ([Tab. 1]). Bei 0,8 – 3 % auf 1 Mio. Impfdosen sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten (Gelbfieberimpfung). Als Risikofaktoren werden vorhergehende anaphylaktische Reaktionen und ein vorbestehendes unkontrolliertes Asthma bronchiale angesehen [2].

Tab. 1 Immun-mediierte Reaktionen auf Impfungen (nach Chung) [4].

IgE Urtikaria, Bronchospasmus, gastrointestinale Reaktionen, Anaphylaxie, …

Immunkomplex IgG Vaskulitis, Myokarditis

T-Zell-mediiert Makulopapulöse Exantheme, akute generalisierte eosinophile Pustulose (AGEP), Erythema multiforme

Nicht-IgE-mediierte (Pseudoallergie) Urtikaria, Bronchospasmus, gastrointestinale Reaktionen, Anaphylaxie, …

Autoimmun/entzündlich Thrombozytopenie, Serumkrankheit, Polyradikuloneuritis, Guillain-Barré-Syndrom, Makrophagische Myofasziitis

Meldepflicht besteht für Ärzte bei Impfnebenwirkungen, die nicht in der Produkt-Information aufgeführt sind, sowie bei schwerwiegenden Reaktionen. Diese gesetzliche Meldepflicht besteht gegenüber dem Gesundheitsamt gemäß Infektionsschutzgesetz (IfSG). Berufsrechtlich sind Ärzte gegenüber der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) zur Meldung verpflichtet. Die AkdÄ leitet diese pseudonymisiert an das Paul-Ehrlich Institut (PEI) weiter. Von dort erfolgt eine Meldung an die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die WHO (Dt. Ärzteblatt 2020; 117, Heft 51 – 52, B2118). Mit dem Leitfaden „Nebenwirkungen melden“ unter www.akdae.de/arzneimittelsicherheit/UAW-Meldung können Gesundheitsamt und AkdÄ informiert werden [3].

Potenzielle Allergene bei Impfungen sind bekannt ([Tab. 2]). Die oben aufgeführte Vakzine Pfizer-BioNTech-Covid-19-Vakzine, BNT162b2, führt im Stopfen der Durchstechflasche kein Latex. Es ist kein Konservierungsstoff, kein Hühnereiweiß und kein Adjuvans beigesetzt [1] [4].

Tab. 2 Mögliche Allergene in Impfstoffen, neben den Impf-Antigenen (nach Ankermann) [2].

Kontamination aus Kulturmedien Ei, Pferdeserum, Zellbestandteile aus Maus, Affe, Hund

Verunreinigungen – Latex

Antibiotika Neomycin, Kanamycin, Tetrazyklin, Gentamycin, Polymyxin B, Amphotericin B

Konservierungsmittel Formaldehyd, Thiomersal, Natriumtimerfonat, 2-Phenoxyethanol

Stabilisatoren Gelatine, Laktose, Polysorbat 80/20, Polyethylenglykol

Als „Auslöser“ kommt am ehestens PEG 2000 in den Lipidnanopartikeln des Impfstoffes infrage. Polyethylengylcolation (Pegylation) verlängert die Zeit im Plasma bei Infusionen von i. v.-Medikamenten und die Zeit bis zum immunologischen Abbau im Gewebe bei i. m.- oder s. c.-Gabe und soll damit auch Soforttyp-Reaktionen verhindern. Pegylierung schützt zudem die antigenen Determinanten vor dem Immunsystem. Dabei wird die klinische Effektivität nicht reduziert. PEG ist ein Polyether, ein Oxyethylen-Polymer mit vielen Synonymen, u. a. Laureth-9, Polidocanol, Thesit oder Macrogol, das von 300 g/mol – 10 000 000 g/mol vorkommt. Es besteht eine hohe Strukturanalogie zu Polysorbat 80. PEG findet sich als Additivum in Kosmetika, Rasierschaum, Shampoos, Zahnprodukten, Nahrungsmitteln, Halstabletten, Gleitmitteln, osmotischen Laxantien, Medikamenten und Impfstoffen. Macrogole werden frequent in der Gastroenterologie zur Vorbereitung der Gastro-/Koloskopien eingesetzt, Polidocanol vielfach für Sklerosierungen bei Besenreisern und Varizen. Berichte über Soforttyp-Reaktionen sind in Relation zur häufigen Anwendung selten [5].

Soforttyp-Reaktionen auf PEGs wurden bei Koloskopien mit PEG 3350 untersucht. Daten aus 3 Jahren einer Universitäts-Klinik in den USA zeigten Reaktionen bei nur 2 Koloskopie-Patienten. In diesen beiden Fällen ließ sich spezifisches IgE nachweisen. Kreuzreaktionen mit PEG 300 lagen nicht vor. In der FDA-Datenbank, die 25 905 Berichte zu Medikamentenreaktionen zwischen 1989 und 2017 beinhaltet, sind Ereignisse zu 1155 FDA-zugelassenen Medikamenten gemeldet worden. Meldungen zu PEG und Anaphylaxie fanden sich bei N = 53 Patienten [6] [7].

Kasuistiken berichten über PEG in Medikamenten und frei verkäuflichen Produkten als Auslöser von Soforttyp-Reaktionen, z. B. über ein Medroxyprogesteronacetat-Präparat mit Macrogol 3350, das von gynäkologischen Kollegen eingesetzt wurde, über eine Triamcinolonacetonid-Infiltration lumbal mit Macrogol 4000 bei orthopädischen Kollegen und über ein Grippemittel zur Nacht mit Paracetamol und Macrogol 6000 bei der Selbstmedikation sowie Reaktionen auf Antihistaminika, die Macrogol enthalten [5].

In einem Antiseptikum mit Jodpovidon war Laureth-9 enthalten, in Cremes mit PEG-75, PEG-100 und in Zahnpasta wurde mit Prick-Test und Basophilen-Aktivierungstest eine Sensibilisierung nach Soforttyp-Reaktionen nachgewiesen, dabei war PEG das einzige Allergen. Es wurden 37 ähnliche Fälle publiziert und in einer Fallsammlung dargestellt [8].

Neben den günstigen Effekten des PEG für die langsame Präsentation und gleichzeitig den Schutz der Impfwirksubstanz wurden aber auch problematische Effekte beschrieben. Die Gabe von PEG kann zur Bildung von Anti-PEG-IgM-Antikörpern (Abs) führen, die den therapeutischen Effekt reduzieren. Es kann zu einer akzelerierten Blut-Clearence (ABC-Phänomen) kommen bei Abbau über die Milz und Abbau über das Komplementsystem. Anti-PEG-IgM-Abs finden sich bei etwa 70 % der Bevölkerung. IgM-Abs sind mit durchschnittlich 3 Wochen üblicherweise kurzlebig [9].

Wahrscheinlicher und häufiger als die Auslösung der PEG-Anaphylaxie über spezifisches IgE, die bisher nur 2-mal beschrieben wurde, ist wohl eine Pseudoallergie über Komplementaktivierung. Die Komplement-Aktivierungs-„related“ Pseudoallergy (CARPA) führt zur Hypersensitivitätsreaktion. Eine Komplementaktivierung ist auch ohne Antikörperbildung möglich wie bei Radiokontrastmitteln, Biologicals, intravenöser Eisensubstitution und Enzymtherapien [9]. PEG findet sich in Nanomaterialien und ist die aktuell am häufigsten eingesetzte Substanz. Die Forschung zu Alternativen läuft. Prinzipiell können Nanomaterialien mit T-Helfer-2-Zellen (TH2), Mastzellen und dem Komplement-System interagieren, daher können auch pseudoallergische Reaktionen auftreten. Vier potenzielle Wege der Auslösung von Hypersensitivitätsreaktionen auf Nanomaterialien sind beschrieben: über das Komplementsystem, über Inflammasom-Aktivierung, über Antigen-präsentierende Zelle (APC) und über TH2-Typ-Effektorzellen [10].

Zusammenfassend ist zu sagen, PEG ist kein „Bad Guy“. Die Substanz ist der Goldstandard, um Blutzirkulationszeit und Effektivität im Gewebe zu erhöhen. Viele pegylierte Medikamente mit 2 – 40 kDa sind im Einsatz, z. B. bei der Faktor-VIII-Hemophilie, das liposomale Irinotecan bei Pankreas-Ca, pegylierte Interferone, Erythropoetin-Präparate, L-Asparaginase bei akuter lymphatischer Leukämie. Pegylierung kommt zum Einsatz in Drug-Delivery-Systemen, Liposomen, Mizellen und Nanopartikeln. Die medizinischen Vorteile haben einen Preis, nämlich den der seltenen Anaphylaxien. Kreuzreaktionen unter PEGs unterschiedlichen Molekulargewichts können vorkommen. Dass bei 70 % der Bevölkerung PEG-IgM-Antikörper bei unbehandelten Menschen gefunden werden und davon nur sehr wenige reagieren, spricht für den Einsatz bei einer dringenden Indikation wie der COVID-19-Schutz-Impfung/Corona-Impfung. Bisher ist nichts bekannt zu Vorerkrankungen wie Mastozytose oder Tryptase-Werten der berichteten Patienten [1]. Eine genaue Subgruppenanalyse der Patienten mit Anaphylaxien auf den Impfstoff wird mit Spannung erwartet. Eine Ausstattung mit Notfallmedikamenten und eine Nachbeobachtung von 30 min nach den Impfungen in den Impfzentren ist notwendig.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Paul-Ehrlich-Institut. Empfehlung zur Coronaimpfung für Allergikerinnen und Allergiker. Langen, 23.12.2020. www.pei.de
• 2 Ankermann T, Spindler T, Gerstlauer M. et al. Ein Mythos wird entmystifiziert. Hautnah dermatol 2019; 35: 36-43
• 3 Mitteilung Arzneimittelkommission Deutscher Ärzteschaft 21.12.2020. Melden von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit COVID-19. Deutsches Ärzteblatt. 2020 117, Heft 51–52, B2118.
• 4 Chung EH. Vaccine allergies. Clin Exp Vaccine Res 2014; 3: 50-57
• 5 Wylon K, Dööle S, Worm M. Polyethylene gylcol as a cause of anaphylaxis. Allergy Asthma Clin Immunol 2016; 12: 67
• 6 Stone CB, Liu Y, Relling MV. et al. Immediate hypersensitivity to polyethylene gylcols and polysorbates: more common than we have recognized. J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7: 1533-1540
• 7 Sahiner EM, Yavuz ST, Gökce M. et al. Anaphylactic reaction to polyethylene – glycol conjugated – asparaginase: Premedication and desensitization may not be sufficient. Pediatr Int 2013; 55: 531-533
• 8 Cerda VJ, Pacheco RR, Witek JD. Immediate hypersensitivity to polyethylene glycols in unrelated products: when standardization in the nomeclature of the components of drugs, cosmetics, and food becomes necessary. Allergy Asthma Clin Immunol 2019; 15: 9
• 9 Kozma G, Shimizu T, Ishida T. et al. Anit-PEG antibodies; properties, formation, testing and role in advers immune reactions to PEGylated nano-biopharmaceuticals. Adv Drug Deliv Rev 2020; 154-155: 163-175
• 10 Alsaleh NB, Brown JM. Engineered nanomatarials and type I allergic hypersensitivity reactions. Front Immunol 2020; 11: 222
• 11 Corodona V, Ansotegui IJ, Ebisawa M. et al. Position Paper. Wold allergy organization anaphylaxis guidance. 2020 13. 100472

Publication History

Article published online:
08 February 2021