Abstract
Background Tay-Sachs disease (TSD) is a rare autosomalrecessive genetic disorder characterized
by progressive destruction of nerve cells in the brain and spinal cord. It is caused
by genetic variations in the HEXA gene leading to a deficiency of β hexosaminidase
A (HEXA) isoenzyme activity. This study aimed to identify causative gene variants
in 3 unrelated consanguineous families presented with TSD from Pakistan and Morocco.
Methods Detailed clinical investigations were carried out on probands in 3 unrelated consanguineous
families of Pakistani and Moroccan origin. Targeted gene sequencing and Whole Exome
Sequencing (WES) were performed for variant identification. Candidate variants were
checked for co-segregation with the phenotype using Sanger sequencing. Public databases
including ExAC, GnomAD, dbSNP and the 1,000 Genome Project were searched to determine
frequencies of the alleles. Conservation of the missense variants was ensured by aligning
orthologous protein sequences from diverse vertebrate species.
Results We report on 3 children presented with Tay-Sachs Disease. The β hexosaminidaseA enzyme
activity was reduced in the Pakistani patient in one of the pedigrees. Genetic testing
revealed 2 novel homozygous variants (p.Asp386Alafs*13 and p.Trp266Gly) in the gene
HEXA in Pakistani and Moroccan patients respectively.The third family of Pakistani
origin revealed a previously reported variant (p.Tyr427Ilefs*5) in HEXA. p.Tyr427Ilefs*5
is the most commonly occurring pathogenic variationin Ashkenazi but was not reported
in Pakistani population.
Conclusion Our study further expands the ethnic and mutational spectrum of Tay-Sachs disease
emphasizing the usefulness of WES as a powerful diagnostic tool where enzymatic activity
is not performed for Tay-Sachs disease. The study recommends targeted screening for
these mutations (p.Tyr427Ilefs5) for cost effective testing of TSD patients. Further,
the study would assist in carrier testing and prenatal diagnosis of the affected families.
Zusammenfassung
Hintergrund und Ziel Das Tay-Sachs-Syndrom ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die
durch eine progressive Zerstörung von Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet
ist. Ursächlich liegen der Erkrankung genetische Variationen im HEXA-Gen zugrunde,
die zu einem Mangel an β-Hexosaminidase A (HEXA)-Isoenzymaktivität führen. Ziel der
vorliegenden Studie war es, die Genvarianten in drei nicht miteinander in Verbindung
stehenden konsanguinen Familien aus Pakistan und Marokko zu identifizieren, die für
das Auftreten von Tay-Sachs-Syndrom in diesen Familien verantwortlich waren.
Methodik In drei nicht miteinander in Verbindung stehenden konsanguinen Familien, die aus
Pakistan und Marokko stammten, wurden Studienteilnehmer einer genauen klinischen Diagnostik
unterzogen. Die Identifizierung der Genvarianten erfolgte mittels gezielter Gensequenzierung
und Sequenzierung des Gesamtexoms (WES, Whole Exome Sequencing). Für die Prüfung der
Kandidatenvarianten auf Co-Segregation mit dem Phänotyp wurde die Sanger-Sequenzierung
verwendet. Um die Häufigkeit der Allele zu bestimmen, wurde eine Suche in öffentlichen
Datenbanken, darunter ExAC, GnomAD, dbSNP und das 1.000-Genom-Projekt, durchgeführt.
Der Erhalt der Missense-Varianten wurde mittels Abgleich orthologer Proteinsequenzen
von verschiedenen Wirbeltierarten sichergestellt.
Ergebnisse Wir berichten über drei Kinder mit Tay-Sachs-Syndrom. In einem der Stammbäume fand
sich bei dem pakistanischen Patienten eine verminderte Aktivität des Enzyms β-Hexosaminidase
A. Bei der genetischen Testung wurden zwei neuartige homozygote Varianten (p.Asp386Alafs
* 13 und p.Trp266Gly) im Gen HEXA bei dem pakistanischen bzw. marokkanischen Patienten
gefunden. Bei der dritten Familie mit pakistanischer Abstammung fand sich eine zuvor
bereits berichtete Variante (p.Tyr427Ilefs * 5) im HEXA-Gen. Bei Ashkenazi-Juden ist
p. Tyr427Ilefs * 5 die häufigste pathogene Variante, doch wurde sie zuvor nicht in
der pakistanischen Bevölkerung beschrieben.
Schlussfolgerung Unsere Studie erweitert das Spektrum der ethnische Gruppen, in denen Fälle von Tay-Sachs-Syndrom
beschrieben wurden, und der zugrundeliegenden Mutationen. Sie macht deutlich, dass
die Gesamt-Exom-Sequenzierung (WES) als leistungsstarkes diagnostisches Verfahren
in Fällen nützlich ist, bei denen keine Bestimmung der enzymatische Aktivität in Bezug
auf das Tay-Sachs-Syndrom durchgeführt wird. Für die kosteneffektive Untersuchung
von Patienten mit Tay-Sachs-Syndrom wird ein gezieltes Screening auf diese Mutationen
(p. Tyr427Ilefs5) empfohlen. Außerdem würde die Untersuchung die Anlageträgertestung
und Pränataldiagnostik in den betroffenen Familien unterstützen.
Key words
β -hexosaminidase A - GM2 gangliosidosis - Tay-Sachs disease - lysosomal storage disorder
Schlüsselwörter
β-Hexosaminidase A - GM2-Gangliosidose - Tay-Sachs-Syndrom - lysosomale Speicherkrankheit
