CC BY-NC-ND 4.0 · Geburtshilfe Frauenheilkd 2021; 81(10): 1112-1120
DOI: 10.1055/a-1499-8431
GebFra Science
Recommendation/Empfehlung

AGO-Empfehlungen zur operativen Therapie der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie: Update 2021

Article in several languages: English | deutsch
Michael Friedrich
1   Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, HELIOS Klinikum Krefeld, Krefeld, Germany
,
Thorsten Kühn
2   Gynäkologie, Klinikum Esslingen, Esslingen, Germany
,
Wolfgang Janni
3   Frauenklinik, Klinikum der Universität Ulm, Ulm, Germany
,
Volkmar Müller
4   Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
,
Maggie Banys-Paluchowski
5   Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, UK-SH, Lübeck, Germany
6   Medizinische Fakultät, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
,
Cornelia Kolberg-Liedtke
7   Klinik für Gynäkologie mit Brustzentrum des Universitätsklinikums der Charité, Berlin, Germany
,
Christian Jackisch
8   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Sana Klinikum Offenbach, Offenbach, Germany
,
David Krug
9   Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Klinik für Strahlentherapie, Campus Kiel, Kiel, Germany
,
Ute-Susann Albert
10   Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Germany
,
Ingo Bauerfeind
11   Frauenklinik, Klinikum Landshut gemeinnützige GmbH, Landshut, Germany
,
Jens Blohmer
7   Klinik für Gynäkologie mit Brustzentrum des Universitätsklinikums der Charité, Berlin, Germany
,
Wilfried Budach
12   Strahlentherapie, Radiologie Düsseldorf, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
,
Peter Dall
13   Frauenklinik, Städtisches Klinikum Lüneburg, Lüneburg, Germany
,
Eva M. Fallenberg
14   Klinikum der Universität München, Campus Großhadern, Institut für Klinische Radiologie, München, Germany
,
Peter A. Fasching
15   Universitätsklinikum Erlangen, Frauenklinik, Erlangen, Germany
,
Tanja Fehm
16   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
,
Bernd Gerber
17   Universitätsfrauenklinik am Klinikum Südstadt, Klinikum Südstadt Rostock, Rostock, Germany
,
Oleg Gluz
18   Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Brustzentrum, Mönchengladbach, Germany
,
Volker Hanf
19   Frauenklinik, Nathanstift Klinikum Fürth, Fürth, Germany
,
Nadia Harbeck
20   Brustzentrum, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, München, Germany
,
Jörg Heil
21   Universitäts-Klinikum Heidelberg, Brustzentrum, Heidelberg, Germany
,
Jens Huober
22   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
,
Hans-Heinrich Kreipe
23   Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany
,
Sherko Kümmel
24   Evangelische Kliniken Essen Mitte, Essen, Germany
,
Sibylle Loibl
25   German Breast Group Forschungs GmbH, Neu-Isenburg, Germany
,
Diana Lüftner
26   Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité, Berlin, Germany
,
Michael Patrick Lux
27   Kooperatives Brustzentrum Paderborn, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Frauenklinik, St. Louise, Paderborn, St. Josefs-Krankenhaus, Salzkotten, St. Vincenz Krankenhaus GmbH, Germany
,
Nicolai Maass
28   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Germany
,
Volker Möbus
29   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Klinikum Frankfurt Höchst GmbH, Frankfurt am Main, Germany
,
Christoph Mundhenke
28   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel, Germany
,
Ulrike Nitz
18   Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Brustzentrum, Mönchengladbach, Germany
,
Tjoung-Won Park-Simon
30   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Hannover, Hannover, Germany
,
Toralf Reimer
17   Universitätsfrauenklinik am Klinikum Südstadt, Klinikum Südstadt Rostock, Rostock, Germany
,
Kerstin Rhiem
31   Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, Universitätsklinikum Köln, Köln, Germany
,
Achim Rody
32   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck, Germany
,
Marcus Schmidt
33   Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauengesundheit der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz, Mainz, Germany
,
Andreas Schneeweiss
21   Universitäts-Klinikum Heidelberg, Brustzentrum, Heidelberg, Germany
,
Florian Schütz
34   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Diakonissen Krankenhaus Speyer, Speyer, Germany
,
Hans-Peter Sinn
35   Sektion Gynäkopathologie, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Christine Solbach
36   Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Frankfurt, Frankfurt am Main, Germany
,
Erich-Franz Solomayer
37   Klinik für Frauenheilkunde, Geburtshilfe und Reproduktionsmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, Germany
,
Elmar Stickeler
38   Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin, Universitätsklinikum Aachen, Aachen, Germany
,
Christoph Thomssen
39   Universitätsfrauenklinik, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle-Wittenberg, Germany
,
Michael Untch
40   Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Helios Klinikum Berlin-Buch, Berlin, Germany
,
Isabell Witzel
4   Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
,
Achim Wöckel
10   Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Germany
,
Marc Thill
41   Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Agaplesion Markus Krankenhaus, Frankfurt am Main, Germany
,
Nina Ditsch
42   Frauenklinik, Universitätsklinikum Augsburg, Augsburg, Germany
› Author Affiliations
 

Zusammenfassung

Über viele Jahrzehnte war die komplette Ausräumung der axillären Lymphknoten im Sinne einer Axilladissektion ein Standardverfahren in der Therapie des Mammakarzinom. Die Zielsetzung lag in der Bestimmung des histologischen Nodalstatus für die Festlegung der adjuvanten Therapie sowie in der Sicherung der lokoregionären Tumorkontrolle. Neben der Diskussion zur Optimierung der Therapiestrategien in der systemischen Behandlung und in der Strahlentherapie fokussieren aktuelle Diskussionen insbesondere auch auf die Verbesserung der chirurgischen Maßnahmen beim Mammakarzinom. Unter Berücksichtigung der zunehmenden Bedeutung der neoadjuvanten Chemotherapie erfährt die operative Behandlung des Mammakarzinoms sowohl im Bereich der Brust als auch im Bereich der Achselhöhle einen Wandel. Basierend auf der derzeitigen Datenlage wird die SLNE vor einer neoadjuvanten Chemotherapie grundsätzlich nicht empfohlen. Demgegenüber wird die operative axilläre Intervention – von der SLNE über die TAD bis zur ALND – nach der neoadjuvanten Chemotherapie als Vorgehen der Wahl zum axillären Staging angesehen. Zur Verringerung der Falsch-negativ-Rate des operativen Stagings der Axilla bei pN+CNB vor NACT und ycN0 nach NACT sind Targeted axillary Dissection (TAD), die Entfernung von > 2 SLNs (SLNE, kein ungezieltes axilläres Sampling), die Immunhistochemie zur Detektion von isolierten Tumorzellen oder Mikrometastasen und die Markierung von positiven Lymphknoten vor NACT als Standard anzusehen. In dem aktuellen Update zur operativen axillären Intervention wird auf die Bedeutung von isolierten Tumorzellen und Mikrometastasen nach neoadjuvanter Chemotherapie und die klinischen Konsequenzen einer mittels SLNE und TAD diagnostizierten Low Volume residual Disease eingegangen und ein Überblick bez. der diesjährigen AGO-Empfehlungen zum operativen Management der Axilla im Rahmen der Primäroperation und im Zusammenhang mit der neoadjuvanten Chemotherapie gegeben.


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Einleitung

Die Organkommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische (AGO) überarbeitet jährlich die Empfehlungen zur Prävention, Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms (Breast Care, 2021, in press; https://www.ago-online.de/ago-kommissionen/kommission-mamma).

In dem aktuellen Update zur operativen axillären Intervention wird zum ersten Mal detaillierter auf die Bedeutung von isolierten Tumorzellen und Mikrometastasen nach neoadjuvanter Chemotherapie und die klinischen Konsequenzen einer mittels SLNE und TAD diagnostizierten Low Volume residual Disease eingegangen. Dieser Artikel gibt einen Überblick bez. der diesjährigen AGO-Empfehlungen ([Tab. 1] bis [3]) zum operativen Management der Axilla im Rahmen der Primäroperation und im Zusammenhang mit der neoadjuvanten Chemotherapie [1].

Tab. 1 Oxford Levels of Evidence (LoE).

LOE

Therapy/prevention, aetiology/harm

Prognosis

1a

Systematic review (with homogeneity) of randomised controlled trials

Systematic review (with homogeneity) of inception cohort studies; clinical decision rule validated in different populations

1b

Individual randomised controlled trials (with narrow confidence interval)

Individual inception cohort study with ≥ 80% follow-up; clinical decision rule validated in a single population

1c

All or none

All or none case-series

2a

Systematic review (with homogeneity) of cohort studies

Systematic review (with homogeneity) of either retrospective cohort studies or untreated control groups in randomised controlled trials

2b

Individual cohort study (including low quality randomised controlled trials; e.g., < 80% follow-up)

Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in a randomised controlled trial; derivation of clinical decision rule or validated on split-sample only

2c

“Outcomes” research; ecological studies

“Outcomes” research

3a

Systematic review (with homogeneity) of case-control studies

3b

Individual case-control study

4

Case series (and poor-quality cohort and case-control studies)

Case series (and poor-quality prognostic cohort studies)

5

Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or “first principles”

Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or “first principles”

Tab. 2 Oxford Grades of Recommendation (GR).

A

Consistent level 1 studies

B

Consistent level 2 or 3 studies or extrapolations from level 1 studies

C

Level 4 studies or extrapolations from level 2 or 3 studies

D

Level 5 evidence or troublingly inconsistent or inconclusive studies of any level

Tab. 3 AGO-Empfehlungsgrade.

++

Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patientin von großem Vorteil, kann uneingeschränkt empfohlen werden und sollte durchgeführt werden.

+

Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patientin von eingeschränktem Vorteil und kann durchgeführt werden.

+/−

Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat bisher keinen Vorteil gezeigt und kann in Einzelfällen durchgeführt werden. Aufgrund der Datenlage kann keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden.

Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention kann für die Patientin von Nachteil sein und sollte eher nicht durchgeführt werden.

− −

Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist von Nachteil und sollte auf jeden Fall vermieden bzw. unterlassen werden.


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Operative Therapie der Axilla im Rahmen der primären Operation

Über viele Jahrzehnte galt neben der operativen Therapie der Brust die komplette Ausräumung der ipsilateralen axillären Lymphknoten (ALND – axilläre Lymphonodektomie) als Standardverfahren für die Therapie des Mammakarzinoms. Die Zielsetzung lag in der Bestimmung des histologischen Nodalstatus (pN-Stadiums) als einem der wichtigsten Parameter zur Festlegung des adjuvanten Therapiekonzeptes. Darüber hinaus galt die Sicherung der lokoregionären Tumorkontrolle durch Entfernung von Tumorlast als wichtige Zielsetzung des Verfahrens. Die ALND ist aber mit einer hohen Morbidität verbunden, welche die langfristige Lebensqualität von betroffenen Frauen nachhaltig belastet [2].

Bei Frauen, bei denen eine primäre Operation durchgeführt wird und kein Verdacht auf einen axillären Lymphknotenbefall besteht, konnte die ALND als Stagingverfahren durch die schonendere Sentinel-Lymphknoten-Exzision (SLNE) ersetzt werden ohne das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) oder das Gesamtüberleben (overall survival, OS) zu beeinträchtigen (NSABP B 32 [3]).

Auch bei Frauen mit einem klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus und einem begrenzten Befall der SLNs zeigten randomisierte Studien, dass in bestimmten Fällen auf eine ALND verzichtet werden kann (ACOSOG Z0011, AMAROS) [4], [5]. Nach den aktualisierten Empfehlungen der AGO Kommission Mamma, der deutschen S3-Leitlinie (Registernummer 032 – 045OL) sowie der NCCN und ESMO kann bei ausgewählten Patientinnen mit 1 – 2 befallenen Lymphknoten auf eine ALND verzichtet werden [6], [7], [8], [9].


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Operative Therapie der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie

Sentinel-Lymphonodektomie und Axilladissektion

Ziel der Einführung der SLNE als Standardverfahren war die Option des kleinstmöglichen operativen Eingriffs bei gleichzeitig präziser Diagnostik und geringstem Nebenwirkungsprofil. Bei guter Datenlage zur Anwendung in der primären Operation war nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) die Durchführbarkeit und Sicherheit der SLNE für lange Zeit umstritten, insbesondere bei positivem axillären Lymphknotenstatus vor Therapiebeginn und Konversion zu einem klinisch nicht mehr nachweisbaren Lymphknotenbefall (cN+ → ycN0-Stadium). In diesem Kollektiv wiesen 2 große prospektive Multicenterstudien eine Falsch-negativ-Rate (FNR) von 12% bzw. 14% auf, die sich mit der steigenden Zahl der entfernten Lymphknoten zwar verringert [10], [11]. Damit wurde der allgemein akzeptierte (aber willkürlich gewählte) Cut-off von 10% überschritten. Die klinische Auswirkung einer FNR > 10% auf onkologische Endpunkte (DFS, OS) ist allerdings bis heute unklar. Aus diesem Grunde empfehlen zahlreiche nationale Leitlinien weiterhin die Durchführung einer ALND in diesem Kollektiv [5], [6].


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Targeted axillary Dissection (TAD)

In den letzten Jahren wurde intensiv darüber diskutiert, wie die FNR bei Patientinnen verbessert werden kann, die primär befallene Lymphknoten aufweisen (cN+). Caudle et al. publizierten 2016 ein Verfahren, die TAD (targeted axillary dissection), bei dem sowohl der SLN als auch ein (oder mehrere) prätherapeutisch befallene(r) Lymphknoten entfernt werden, die vor Therapiebeginn mit einem Clip markiert wurden [12]. Der initial bioptisch abgeklärte und anschließend markierte Lymphknoten wird als Target-Lymphknoten (TLN) bezeichnet. Unter Anwendung der TAD (SLNE + TLNE) betrug die FNR nur 2,0% (95%-KI: 0,05 – 10,7; p = 0,13) und war damit signifikant überlegen einer FNR von 10,1% bei SLNE und einer FNR von 4,2% bei alleiniger Entfernung des Target-Lymphknotens. Diese retrospektiv ausgewerteten Daten aus einer prospektiven Datenbank unterstützen die Hypothese, dass das Verfahren der TAD geeignet sein könnte, die ungünstigen Erfolgsraten der SLNE zu optimieren und zusätzlich die Morbidität der ALND durch eine schonendere Operation zu reduzieren. Um der Frage nachzugehen, ob und mit welcher Methode der Target-Lymphknoten markiert werden soll, um eine stabil niedrige FNR für die Methode der TAD zu erreichen, wurden mehrere Validierungsstudien in den letzten Jahren veröffentlicht, in denen nicht nur die Reproduzierbarkeit des Verfahrens der TAD, sondern auch der klinische Stellenwert verschiedener Markierungstechniken (Kohle, Clip, radioaktiver Seed) untersucht wurde [13], [14] ([Tab. 4])

Tab. 4 Studien zu den unterschiedlichen Markierungstechniken.

Studie

Land

Markierungstechnik

Fallzahl (n)

Detektionsrate

FNR

SENTA [15] (NCT 03012307)

D

Clip

473

77,3%

4,30% (95%-KI: 0,5 – 14,8)

RISAS [16], [17] (NCT 02800317)

NL

radioaktiver Seed

227

98,0%

3,47% (95%-KI:1,38 – 7,16)

TATTOO [18] (DRKS 00013169)

D, S

Farbstoff (Kohle)

110

93,6%

9,10%

Kümmel et al. beschreiben in der Senta-Studie eine Detektionsrate des Target-Lymphknotens von 77,3% und eine FNR der TAD von 4,3% (95%-KI: 0,5 – 14,8) [15]. In der RISAS-Studie wird die FNR mit 3,47% (95%-KI:1,38 – 7,16) mit einem relativ kleinen Konfidenzintervall bei einer Detektionsrate von 98% angegeben [16], [17]. Hartmann et al. demgegenüber finden im TATOO Trial eine niedrigere Detektionsrate von 93,6% bei zeitgleich höherer FNR von 9,1% vor [18].

In keiner der oben genannten Studien wurden jedoch Daten zu onkologischen Endpunkten wie krankheitsfreies bzw. Gesamtüberleben, zur Lebensqualität oder zu Aufwand und Kosten erhoben, sodass es heute unklar ist, inwieweit sich die unterschiedlichen FNRs der verschiedenen Verfahren auf das klinische Outcome auswirken. Empfehlungen zur TAD orientieren sich damit an den FNRs und deren gefühlter klinischer Relevanz. Die zunehmend verbesserten lokalen Therapiemaßnahmen und personalisierte Systemtherapien führen zu ständig steigenden Raten an histopathologischen Komplettremissionen (pCR). Diese betragen in einigen Subgruppen bis zu 70% [19]. Auch für Frauen mit initial positivem Lymphknotenstatus beträgt die Konversionsrate im Lymphknoten bis zu 50% [11], [20]. Die Rate an Patientinnen, die nach NACT einen negativen Nodalstatus (ypN0) aufweisen und durch eine ALND übertherapiert werden, nimmt somit ständig zu. Aus diesem Grunde erscheint die Reduktion der operativen Radikalität zur Bestimmung des Nodalstatus dringend erforderlich, zumal die Entfernung klinisch unauffälliger axillärer Lymphknoten zunehmend als alleinige Stagingmaßnahme angesehen wird.

Bei gesicherter Datenlage hinsichtlich der Reduktion der operativen Radikalität besteht für das onkologische Langzeit-Outcome von minimalinvasiven Stagingmethoden (SLNE, TAD) noch keine Validität nach Konversion von cN1 nach ycN0. Aus diesem Grunde werden in Europa und weltweit (in Abhängigkeit von der Einschätzung nationaler Fachgesellschaften und von Operateuren) verschiedene operative Verfahren in der Axilla nach NACT durchgeführt (ALND, TAD, SLNE, TLNE).


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Empfehlung der AGO Kommission Mamma zur Verringerung der Falsch-negativ-Rate des operativen Stagings bei stanzbioptisch gesicherter axillärer Lymphknotenmatastase (pN+CNB) vor NACT und ycN0

Basierend auf der derzeitigen Datenlage [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60] bewertet die AGO folgende Verfahren zur Verringerung der Falsch-negativ-Rate des operativen Stagings bei pN+CNB vor NACT und ycN0 nach NACT mit AGO + ([Abb. 1]):

Zoom Image
Abb. 1 Algorithmus der axillären Interventionen bei NACT. [rerif]
  • Targeted axillary Dissection (TAD) (LoE 2b, GR: B, AGO +)

  • Entfernung von > 2 SLNs (SLNE, kein ungezieltes axilläres Sampling) (LoE 2a, GR: B, AGO +)

  • Immunhistochemie zur Detektion von isolierten Tumorzellen oder Mikrometastasen (LoE 2b, GR: B, AGO +)

Grundsätzlich wird die SLNE vor einer neoadjuvanten Chemotherapie von der AGO mit einem Minus (LoE 2b, GR: B, AGO −) bewertet und wird somit nicht mehr empfohlen ([Tab. 5]). Hintergrund ist vor allem die Tatsache, dass nach einer SLNE vor der NACT eine pCR-Bestimmung nicht mehr möglich ist und die Patientin darüber hinaus einer unnötigen operativen Prozedur unterzogen wird.

Tab. 5 Axilläre operative Interventionen bei NACT.

Oxford

LoE

GR

AGO

* Studienbeteiligung an AXSANA empfohlen; ** alleinige Radiatio bei ypN1 (sn), ypN+ nicht empfohlen; *** Empfehlungsgrad bezieht sich auf Staging bei cN0 und cN+ ypN0.

SLNE nach NACT

SLNE vor NACT

2b

2b

B

B

++

cN-Status (vor NACT)

pN-Status (vor NACT)

cN-Status (nach NACT)

axilläre operative Intervention (nach NACT)

pN-Status (nach NACT und Operation)

operative Konsequenz aus Histobefund

cN0

ycN0

SLNE alleine

ypN0 (sn)

2b

B

++***

ypN0 (i+)

ypN1mic (sn)

ALND

2b

C

+ (+/– bei i+)

keine **

5

D

+/−

ypN1 (sn)

ALND

2b

C

++

keine**

5

D

+/−

cN+

pN+CNB

ycN0

SLNE alleine*

TAD (TLNE + SLNE)*

ALND*

ypN0

ypN0

ypN0

2b

2b

2b

B

B

B

+/−***

+***

+***

SLNE alleine*

TAD (TLNE + SLNE)*

ypN+ inkl. ypN0 (i+)

ALND

2b

B

+ (+/– bei i+)

ALND

ypN+

2b

B

++

keine

n. d.

keine**

5

D

cN+

pN+CNB

ycN+

ALND

ypN+ inkl. ypN0 (i+)

2b

B

++

keine

n. d.

keine**

5

D

Demgegenüber wird das axilläre Staging im Rahmen einer NACT grundsätzlich nach der Systemtherapie empfohlen.

In diesem Falle sind 2 Ausgangssituationen zu differenzieren ([Abb. 1] und [Tab. 5]):

  1. die klinisch und sonografisch vor NACT nodal-negative Patientin

  2. die klinisch und sonografisch vor NACT nodal-positive Patientin

Die klinisch und sonografisch vor NACT nodal-negative Patientin

Bei der klinisch nodal-negativen Patientin sollte nach der neoadjuvanten Chemotherapie die SLNE erfolgen, die bei histomorphologisch unauffälligem SLN, also ypN0(sn), keine weitere axilläre Intervention nach sich zieht.

Bei Makrometastasierung im SLN nach NACT ist die Axilladissektion indiziert und mit ++ bewertet (LOE 2b, GR: C, AGO +).

Bei Mikrometastasierung im SLN nach NACT stellt die ALND eine Option dar, damit mit + bewertet darstellt (LOE 2b, GR: C, AGO +), da in dieser Situation in ca. 60% der Fälle mit zusätzlichen LK-Metastasen außerhalb der SLN zu rechnen ist [45].

Bei Nachweis von isolierten Tumorzellen im SLN nach NACT wird die ALND von der AGO mit +/− bewertet (LOE 2b, GR: C, AGO +/−) und kann in Einzelfällen diskutiert werden. Nach der derzeitigen Datenlage können in diesem Falle in ca. 17% aber auch weitere LK-Metastasen auftreten [45].


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Die klinisch und sonografisch vor NACT nodal-positive Patientin

Bei primär bestehendem Verdacht auf einen Nodalbefall der Axilla wird vor der NACT die Stanzbiopsie (pN+CNB) zur histopathologischen Verifizierung und eine Markierung des suspekten axillären Lymphknotens empfohlen (LOE 2b, GR: B, AGO +), um die Durchführung einer TAD nach NACT zu ermöglichen.

Im Falle einer klinisch und sonografisch unauffälligen Axilla nach NACT (ycN0) werden die ALND und die TAD als gleichwertige Therapieoptionen bewertet (LOE 2b, GR: B, AGO +), wobei die TAD das weniger invasive Verfahren mit einer niedrigen Falsch-negativ-Rate darstellt [12]. Bei histomorphologisch unauffälligen Lymphknoten nach TAD (ypN0) ist keine weitere operative axilläre Intervention notwendig. Bei histologischem Lymphknotenbefall nach TAD (ypN1) wird die therapeutische ALND empfohlen, welche von der AGO mit + (LOE 2b, GR: B, AGO +) bewertet wird, während bei Nachweis von isolierten Tumorzellen in LK nach TAD (ypN0[i+]) die ALND in Einzelfällen diskutiert werden kann und von der AGO mit +/− (LOE 2b, GR: B, AGO +/−) bewertet wird.

Im Falle einer klinisch bzw. sonografisch auffälligen Axilla (ycN+) ist die ALND indiziert (LOE 2b, GR: B, AGO ++). Eine weitere axilläre Intervention wie z. B. Radiotherapie im operierten Bereich ist nach Komplettierung der ALND nicht indiziert.

Die alleinige SLNE nach NACT bei cN+ → ycN0 ist aufgrund der hohen Falsch-negativ-Rate in Höhe von ca. 17% zurückhaltend zu sehen [45]. Diese Option wird daher von der AGO mit +/− bewertet (LOE 2b, GR: B, AGO +/−).

Zahlreiche Fragen in Bezug auf die aktuell angewandten operativen Verfahren sind bis heute nicht geklärt. Aufgrund der unzureichenden Datenlage gelten weltweit sehr unterschiedliche Empfehlungen für das Patientinnenkollektiv, das unter NACT von einem pN+CNB (nach Stanzbiopsie) zu einem ycN0-Stadium konvertiert. Die aktuelle ESMO-Leitlinie erlaubt die Durchführung der alleinigen SLNE und, wenn negativ, den Verzicht auf die Entfernung weiterer Lymphknoten in ausgewählten Fällen, betont aber, dass die FNR der alleinigen SLNE durch die Markierung und gezielte Entfernung der initial biopsierten positiven Lymphknoten verbessert werden kann. Auch in Deutschland sind die Leitlinienempfehlungen unterschiedlich. Während die S3-Leitlinie im Rahmen der letzten Überarbeitung 02/2020 nach wie vor die ALND bei primär nodal-positiven Patientinnen nach der NACT als bevorzugtes Verfahren empfiehlt, hat die AGO ihre Empfehlungen 2019 dahingehend geändert, dass die TAD als gleichwertiges Verfahren eingestuft wird. In zahlreichen europäischen Ländern (Schweden, Norwegen, Finnland) gilt die ALND dagegen weiterhin als das einzig akzeptiertes Standardvorgehen. In anderen Ländern (Italien) wird die SLNE als Routinemaßnahme ohne zusätzliche Markierung des TLN durchgeführt. Auch die amerikanische Leitlinie (NCCN) empfiehlt die TAD als optionales Verfahren. Ein prospektiver Vergleich der Techniken in Bezug auf Durchführbarkeit, Sicherheit, Morbidität und operativen Aufwand erscheint dringend erforderlich. Die Durchführung eines randomisierten Vergleiches ist wegen des hohen Aufwandes und der sehr unterschiedlichen Leitlinienempfehlungen nicht geeignet, in kurzer Zeit die notwendigen Daten zu generieren, um die zahlreichen offenen Fragen zu klären.

Das therapeutische Vorgehen in der Axilla bei einem ursprünglich klinisch unauffälligen axillären Nodalstatus, aber histopathologisch nachgewiesener Lymphknotenmetastasierung nach NACT (cN0 → ycN0 → ypN1) ist derzeit wenig untersucht, sodass nach wie vor die ALND als historischer Standard in den meisten Leitlinien erhalten bleibt. Wenngleich die AMAROS-Studie bei primär operierten Patientinnen die Gleichwertigkeit der Radiotherapie gegenüber der ALND bei klinisch okkultem Nodalbefall bewiesen und die ACOSOG Z0011-Studie den erfolgreichen Verzicht auf axilläre Interventionen bei Patientinnen mit positivem SLN gezeigt haben, ist es unklar, ob diese Daten auf einen chemotherapieresistenten Lymphknotenbefall (nach NACT) übertragen werden können [4], [5]. Die Alliance A011202-Studie wird wichtige Antworten zu dieser Fragestellung beitragen [60].

Noch weniger Evidenz liegt für das adäquate Vorgehen bei kleinvolumigen Metastasen (Mikrometastasen, isolierte Tumorzellen) nach NACT (ypN1mi oder ypN0i+) vor. Während bei primär operierten Patientinnen ein minimaler Lymphknotenbefall keinen Einfluss auf die adjuvante Therapieplanung hat, ist es für einen kleinvolumigen Lymphknotenbefall nach NACT unklar, ob eine ALND möglicherweise aus diagnostischen Gründen (wegen einer hohen Rate an nachgeschalteten Non-SLN und damit einem möglichen Upgrade des Nodalstatus) oder aber aus therapeutischen Gründen (bei systemtherapeutisch resistenten Tumorzellen) erforderlich sein könnte.

Die mit innovativen Methoden reduzierte Radikalität der Axilla-OP sollte immer im Kontext mit weiteren Therapiemodalitäten gesehen werden. Auch wenn Studien die lokale Wirksamkeit der Strahlentherapie – vor allem aus der adjuvanten Situation abgeleitet – beweisen, sollte die Einführung des kleinstmöglichen operativen Eingriffs der Axilla mit einer Vermeidung der ALND dann nicht zu einer Rechtfertigung einer Erweiterung der strahlentherapeutischen Maßnahmen mit entsprechendem Nebenwirkungsprofil führen.

Um die bestehenden Wissenslücken zu schließen, sind prospektive Studien dringend erforderlich. Die AXSANA/EUBREAST-3-Studie ([Abb. 2]), die von der AGO-B gefördert wird, ist ein internationales Projekt, an dem derzeit 20 Länder beteligt sind. Dabei wird der Einfluss von verschiedenen axillären Stagingmaßnahmen auf das invasive krankheitsfreie Überleben, die axilläre Rezidivrate und die Lebensqualität untersucht [13]. Die Studie ermöglicht ebenfalls die Analyse von verschiedenen Therapieverfahren bei Patientinnen mit einem ypN1-Status sowie der Bedeutung von Mikrometastasen und isolierten Tumorzellen nach NACT.

Zoom Image
Abb. 2 Flowchart AXSANA Trial. [rerif]

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Erratum

AGO-Empfehlungen zur operativen Therapie der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie: Update 2021
Michael Friedrich, Thorsten Kühn, Wolfgang Janni et al. Geburtsh Frauenheilk 2021; 81(10): 1112–1120. doi:10.1055/a-1499-8431

Im oben genannten Artikel wurde der Name des Koautors falsch angegeben. Richtig ist: Maggie Banys-Paluchowski.


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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

PD DR Banys-Paluchowski: Honoraria for lectures and advisory role from Lilly, Pfizer, Roche, Amgen, Eisai, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Novartis, GSK and study support from Endomag, Merit Medical and Mammotome. Prof. Dr. V. Müller: VM received speaker honoraria from Amgen, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Novartis, Roche, Teva, Seagen and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Seagen. Institutional research support from Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo./
Vortragshonorare: Amgen, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, MSD, Novartis, Roche, Teva, Seattle Genetics, GSK, Seagen. Beratertätigkeit: Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, GSK, Tesaro, Seagen und Nektar. Forschungsuntersützung an den Arbeitgeber: Novartis, Roche, Seattle Genetics, Genentech. Reisekosten: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo.


Correspondence/Korrespondenzadresse

Prof. Michael Friedrich
HELIOS Klinikum Krefeld
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Lutherplatz 40
47805 Krefeld
Germany   

Publication History

Received: 21 April 2021

Accepted after revision: 04 May 2021

Article published online:
06 October 2021

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Georg Thieme Verlag KG
Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany


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Fig. 1 Algorithm of axillary surgical procedures before and after NACT. [rerif]
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Fig. 2 AXSANA trial flowchart. [rerif]
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Abb. 1 Algorithmus der axillären Interventionen bei NACT. [rerif]
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Abb. 2 Flowchart AXSANA Trial. [rerif]