30- und 90-Tage-Letalität bei Patienten mit Lungenkarzinom im Stadium IV in Abhängigkeit der Primärtherapie

Zusammenfassung

Die frühe Letalität nach der Therapieeinleitung bei Patienten mit Lungenkarzinom im Stadium IV stand bisher selten im Fokus wissenschaftlicher Arbeiten. Die wenige verbleibende Zeit zwischen Diagnosestellung, Therapiebeginn und Todeseintritt sowie die evtl. beeinflussenden Faktoren beschäftigen jedoch Patienten und Behandler in hohem Maße. Entsprechend ist das Ziel dieser Arbeit die 30- und 90-Tage-Letalität nach Einleitung einer First-Line-Therapie zu analysieren und mögliche Einflussfaktoren auf eine frühe Letalität zu eruieren. Hierzu wurden retrospektiv die Daten von 225 Patienten mit Lungenkarzinom im Stadium IV und Behandlung im Lungenkrebszentrum Martha-Maria Halle-Dölau und in der Lungenklinik Ballenstedt im Zeitraum vom 01. 01. 2017 bis zum 18. 05. 2020 erfasst. Therapieformen und Patientenmerkmale wurden mittels Häufigkeitsverteilung analysiert und die Überlebenswahrscheinlichkeiten durch die Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Die Analyse der frühen Letalität aller tumorspezifisch behandelten Patienten brachte zum Zeitpunkt 30 Tage nach Therapiebeginn eine Letalität von 8,5 % und nach 90 Tagen eine Rate von 23,5 %. Im direkten Vergleich der unterschiedlichen Therapiegruppen fielen die Patienten mit einer Monotherapie mit Checkpointinhibitoren mit einer höheren Letalität auf (16,6 % nach 30 Tagen und 44,3 % nach 90 Tagen). Hingegen blieb die Letalität der Patienten der anderen Therapiegruppen bei unter 10 % nach 30 Tagen und unter 23,3 % nach 90 Tagen. Als Prädiktoren für eine höhere frühe Letalität konnten ein schlechter Allgemeinzustand, eine fortgeschrittene Tumorerkrankung, eine Polymetastasierung sowie die positive Raucheranamnese eruiert werden. Dagegen bestand kein relevanter Unterschied der Letalität zwischen den unterschiedlichen Tumorentitäten, dem Geschlecht sowie dem PD-L1- und Mutationsstatus. Mit dieser Analyse konnte eine sehr hohe, mit anderen Untersuchungen vergleichbare frühe Letalität bei Patienten mit Lungenkarzinom nachgewiesen werden. Relevante Unterschiede zwischen den Therapieformen verdeutlichen die Wichtigkeit einer individuellen Patientenselektion zu den jeweiligen Therapieoptionen und die rasche Entscheidung zu einer Therapieeinleitung.

Abstract

Early lethality after initiation of therapy in patients with stage IV lung cancer has rarely been the focus of scientific studies yet. The little time remaining between diagnosis, start of therapy and onset of death, as well as any influencing factors, are of special interest for both, patients and physician. Accordingly, the aim of this work was to analyze the 30- and 90-day morbidity after initiation of systemic therapy and to determine possible factors influencing early lethality. For this purpose, the data of 225 patients with stage IV lung cancer and treatment at the Martha-Maria Halle-Dölau Lung Cancer Center between 01/01/2017 and 05/18/2020 were retrospectively analyzed. Forms of therapy and patient characteristics were analyzed with a frequency distribution and the probability of survival was estimated using the Kaplan-Meier method. The analysis of the early morbidity of all tumor-specifically treated patients showed a morbidity of 8.5 % at day 30 after the start of therapy and a rate of 23.5 % after 90 days. In a direct comparison of the different therapy groups, the patients receiving mono-checkpointinhibition had higher lethality (16.6 % after 30 days and 44.3 % after 90 days). In contrast, the morbidity of patients in the other therapy groups remained below 10 % after 30 days and below 23.3 % after 90 days. A poor general condition, an advanced tumor disease, polymetastasis and a positive history of smoking could be determined as predictors for higher early lethality. In contrast, there was no relevant difference in morbidity between the different tumor entities, gender, PD-L1 and mutation status. With this analysis, very high early lethality, comparable to other studies, could be detected in patients with lung cancer. Relevant differences between the forms of therapy illustrate the importance of individual patient selection for the respective therapy options and the rapid decision to initiate therapy.

Einleitung

Lungenkarzinome gehören in Deutschland zu den häufigsten malignen Erkrankungen. Weltweit und in Deutschland ist das Lungenkarzinom die häufigste krebsbedingte Todesursache.

Bei einem Lungenkarzinom im Stadium IV wird initial grundsätzlich die Durchführung einer systemischen Therapie empfohlen, sollten keine Kontraindikationen vorliegen. Bei einer Oligometastasierung mit Ansprechen auf die initiale systemische Therapie sollte im Verlauf noch eine lokale konsolidierende Therapie mit möglicherweise kurativer Intention geprüft werden.

In der systemischen Therapie des Lungenkarzinoms ist eine zunehmende Individualisierung gefordert. Voraussetzung dafür ist u. a. eine molekulare Diagnostik. Beim NSCLC haben sich in den letzten Jahren molekulare Marker herauskristallisiert, die unbedingt in eine Therapieentscheidung mit einfließen müssen. Dies schließt sowohl die Testung auf mögliche Treiberalterationen als auch eine PD-L1-Testung ein. Sollte eine behandelbare Treiberalteration gefunden werden, so ist eine zielgerichtete Therapie obligat.

Neben der zielgerichteten Therapie im Stadium IV gibt es die Möglichkeiten der Gabe einer kombinierten Immunchemotherapie oder bei einer PD-L1-Expression von mindestens 50 % einer alleinigen Checkpointinhibition, welche seit 2017 zugelassen ist. Die Gabe einer Immunchemotherapie ist unabhängig vom PD-L1-Status möglich und für das Adenokarzinom seit dem Herbst 2018 sowie für das Plattenepithelkarzinom seit dem Frühjahr 2019 zugelassen.

Beim SCLC gibt es keine Anhaltspunkte für eine Individualisierung, allerdings besteht seit September 2019 auch die Möglichkeit der Gabe einer kombinierten Immunchemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status, der beim SCLC nicht prädiktiv ist. Eine alleinige Checkpointinhibitortherapie ist hier nicht zugelassen.

Eine alleinige Chemotherapie sollte beim SCLC und NSCLC aktuell nur noch bei Vorliegen von Kontraindikationen für eine Checkpointinhibitortherapie gegeben werden.

Bei der Betreuung von Tumorpatienten gibt es immer einen Anteil, bei dem sehr wenig Zeit zwischen der Erstdiagnose, dem Therapiebeginn und dem Todeseintritt vergeht. Die Ursachen eines frühen Versterbens der Patienten sind vielfältig. Die nach Aktenlage und ebenso in Studien dokumentierten Todesursachen sind nicht sicher verifizierbar, da diese sehr selten auf Obduktionsbefunden basieren. Jedoch kann in bestimmten Fällen sicherer von einer Ursache ausgegangen werden, bspw. kann hierzu die neutropene Sepsis als bekannte chemotoxische Folge gezählt werden [1]. Weitere Gründe für ein frühes Versterben sind der Tumorprogress, tumorassoziierte Komplikationen wie Pneumonien oder Organversagen sowie Komorbiditäten, welche allein oder in Kombination zum Tode führen können [2] [3].

In einer groß angelegten bevölkerungsbasierten Beobachtungsstudie aus England, welche 2016 publiziert wurde, wurde erstmals in einem relevanten Umfang die Letalität 30 Tage nach erfolgter Chemotherapie aufgezeigt. Wallington et al. untersuchten hierzu Brust- und Lungenkarzinompatienten unabhängig vom Tumorstadium, vom Chemotherapie-Zyklus und von Vorbehandlungen. Gewertet wurde das Datum der letzten Behandlung bis zum Todesdatum. Als Chemotherapie wurde jede zytotoxische Therapie, Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren angesehen. Aufgrund der Unabhängigkeit von Vorbehandlungen wurden Patienten in sämtlichen Therapielinien eingeschlossen. Für die Bewertung der in dieser Arbeit analysierten Daten waren die ausgewerteten 7673 NSCLC-Patienten und 2582 SCLC-Patienten mit palliativer Therapieintention von Interesse. Für die NSCLC-Patienten wurde eine 30-Tage-Letalität von 9 % und für die SCLC-Patienten von 12 % gefunden [4]. Ähnliche Ergebnisse erzielten Ang und Newton et al. mit einer 5-Jahres-Analyse von 1103 Patienten zur 30-Tage-Letalität nach Chemotherapie in Neuseeland, die im Jahre 2018 publiziert wurde. Die Letalität betrug 7,1 % bei den palliativ versorgten NSCLC-Patienten und 7,3 % bei den SCLC-Patienten [3]. In einer 2019 publizierten Studie von Gibson et al. lag die Gesamt-Letalität von 22,3 % nach 30 Tagen und 35 % nach allerdings 60 Tagen höher als die Letalität in Vergleichsarbeiten, jedoch fehlen hierbei die Tumorgraduierung und die Behandlungsform [5].

Die Letalität nach 90 Tagen konnte in der Literatur nur indirekt ermitteln werden. Dies erfolgte anhand publizierter Kaplan-Meier-Kurven mit notierten Fallzahlen zum Untersuchungszeitpunkt. Hierbei muss jedoch die Medikamentenstudien-typische Patientenselektion (maximal ECOG 2, keine relevanten Komorbiditäten) Beachtung finden. So findet sich bspw. in der Impower133-Studie (SCLC, Vergleich Carboplatin, Etoposid plus Atezolizumab vs. Placebo) eine Letalität nach 90 Tagen von < 7 % [6]. Mit < 11,2 % liegt die 90-Tage-Letalität in der Keynote 189-Studie (NSCLC, Vergleich platinhaltige Chemotherapie plus Pembrolizumab vs. Placebo) vergleichbar niedrig [7]. Auch Peters et al. fanden bei dem Vergleich Alectinib vs. Crizotinib bei ALK-positiven Patienten eine 90-Tage-Letalität von < 7 % [8]. Eine etwas höhere Letalität nach 90 Tagen fand sich in einer Studie PD-L1-positiver NSCLC-Patienten mit einer Pembrolizumab-Monotherapie vs. Chemotherapie mit 11,6 % und 18,5 % [9]. Interessant sind bei diesen Studien eine annährend vergleichbar niedrige frühe Letalität, trotz der vollkommen verschiedenen Tumorbiologie und Therapiewirksamkeiten beim SCLC, NSCLC ohne und mit Treiberalterationen.

Es zeigt sich eine große Spanne der aufgezeigten frühen Letalität von 3 % [10] bis 22,3 % [5] nach 30 Tagen und 6,4 % [6] bis 42,8 % [11] nach 60 Tagen. Die große Differenz der unterschiedlichen Raten weist auf verschiedene Einflussfaktoren hin, welche ebenfalls Gegenstand einer Vielzahl von Studien waren. Hier sind in Zukunft weitere Untersuchungen zu möglichen Einflussfaktoren nötig.

Material und Methoden

In der vorliegenden Arbeit wurden die Sterberaten von Patienten mit Lungenkarzinom im Stadium IV 30 und 90 Tage nach Einleitung einer systemischen Therapie retrospektiv analysiert. Der Gesamtzeitraum der Datenerfassung wurde vom 01. 01. 2017 bis zum 18. 05. 2020 definiert. Der Einschluss in die Analyse erfolgte bis zum 31. 12. 2019, der letzte erfasste Therapiebeginn wurde am 07. 02. 2020 notiert, die Nachbeobachtung endete am 18. 05. 2020.

Das untersuchte Kollektiv bestand aus 225 Patienten, welche in dem regionalen Lungenkrebszentrum Martha-Maria Halle-Dölau und in der Lungenklinik Ballenstedt behandelt wurden. Die Sicherung der Diagnose erfolgte histologisch oder zytologisch. Einige Patienten wurden nach der Diagnosestellung zur weiteren Therapie in eines der beiden Therapiezentren überwiesen. In diesen Fällen erfolgte die Diagnosesicherung in einem externen Krankenhaus. In allen Fällen bestand ein interdisziplinärer Tumorboardbeschluss zum weiteren Vorgehen und zu den geplanten Therapieverfahren. Insgesamt 187 der 225 Patienten erhielten eine tumorspezifische systemische Therapie.

Nicht eingeschlossen in diese Analyse wurden Patienten im Stadium IVA mit einem operativen Therapieverfahren aufgrund solitärer Organmetastasen oder pulmonaler Metastasen. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Patienten mit einer laufenden Zweitkarzinomdiagnostik und/oder -Therapie.

Untergruppiert wurde in 4 verschiedene medikamentöse Therapieformen:

• platinhaltige Kombinationschemotherapie

• Kombination aus platinhaltiger Chemotherapie plus Checkpointinhibition

• Mono-Checkpointinhibition

• Tyrosinkinaseinhibitortherapie (TKI-Therapie)

Die Therapie erfolgte leitliniengerecht und war abhängig von Tumorentität, Graduierung, Allgemeinzustand, Nebenerkrankung und letztlich auch dem Wunsch des Patienten.

Zur weiteren Differenzierung der Kollektive wurden Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht und Rauchverhalten dokumentiert. Zur Erfassung des Allgemeinzustandes der Patienten wurden der Karnofsky-Index und der ECOG-Score verwendet. Die Graduierung des Tumors erfolgte nach der TNM-Klassifikation und UICC-Klassifikation. Für aussagekräftige Ergebnisse wurden alle nachgewiesenen Treiberalterationen zusammengefasst. Es erfolgte eine Mutationstestung aller non-squamous-NSCLC-Patienten (n = 93, 49,7 %) mittels Sanger-Sequenzierung auf EGFR, EML-4-ALK, ROS-1 sowie braf. Die nachgewiesenen PD-L1-Expressionen wurden gruppiert (≥ 50 %, 1–49 %, < 1 %) und generell nur bei den NSCLC-Patienten bestimmt. Histologisch erfolgte eine Zuordnung zu den jeweiligen Hauptentitäten (SCLC, non-squamous-NSCLC, squamous-NSCLC).

Die Datenerhebung erfolgte retrospektiv anhand von digitalen Patientenakten. Darüber hinaus wurde bei fehlendem Follow-up der zuständige Arzt nach dem aktuellen Gesundheitszustand des Patienten befragt. Die Einwilligung zur Datenerfassung erfolgte bei stationärem Aufenthalt im Rahmen des Aufnahmevertrages, im ambulanten Fall im Rahmen der Einwilligung zur Datenerhebung und Behandlung.

Die Erfassung der Patientendaten erfolgte mithilfe von Microsoft Office Excel in der Version 2010 (Microsoft Corporation, Redmond USA) und die Auswertung der Daten mit der Statistik-Software IBM SPSS Statistics 25 (SPSS Incorporation, Chicago, USA).

Die Überlebenswahrscheinlichkeiten wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Als Beginn für die Berechnung des medianen Überlebens galt der Tag des Therapiebeginns. Als Endpunkt wurden entweder das Sterbedatum, der Stichtag 18. 05. 2020 oder das letzte sichere Lebenszeichen gewertet. Zum Vergleich der einzelnen Kaplan-Meier-Kurven wurde der Log-Rank-Test herangezogen. Die Ergebnisse wurden bei p < 0,05 als statistisch signifikant betrachtet. Für einen Kerngruppenvergleich wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet mit p < 0,05 als definiertem Signifikanzniveau.

Ergebnisse

Insgesamt konnten 225 Patienten ausgewertet werden. Der Gruppe der tumorspezifisch mittels First-Line-Therapie Behandelten wurden 187 Patienten zugeordnet. 38 Patienten erhielten keine tumorspezifische Therapie (Patientenwunsch, zu schlechter Allgemeinzustand, Progress mit Tod vor Therapiebeginn). Das mittlere Alter der tumorspezifisch behandelten Patienten lag bei 66,6 Jahren (Standardabweichung [SD] 10,6, Min. 31, Max. 88).

Der Allgemeinzustand, gemessen durch den Karnofsky-Performancestatus, lag im Median bei 90 (SD 14,92, Min. 30, Max. 100) Prozent. Entsprechend zeigt der ECOG-Score bei 174 Patienten (93 %) eine Zuordnung in Gruppe 0 bis 1. Bei 9 Patienten (4,8 %) erfolgte die Gruppierung in ECOG 2 und bei 4 Patienten (2,1 %) in ECOG 3.

Die Geschlechterverteilung, die Raucheranamnese, die Tumorstadienzuordnung nach UICC sowie die Histopathologie, der eventuelle Nachweis einer Treiberalteration und die PD-L1-Expression sind in [Tab. 1] zusammengefasst.

Tab. 1 Häufigkeitsverteilung der Merkmale Geschlecht, Raucheranamnese, UICC-Stadium, Histologie, Treiberalteration und PD-L1-Status.

Merkmal	Häufigkeitsverteilung
Geschlecht
männlich	67,9 % (n = 127)
weiblich	32,1 % (n = 60)
Raucheranamnese
aktive oder ehemalige Raucher	78,1 % (n = 146)
Nicht-Raucher	12,3 % (n = 23)
UICC-Stadium
IVA	35,8 % (n = 67)
IVB	64,2 % (n = 120)
Histologie
squamous NSCLC	17,6 % (n = 33)
non squamous NSCLC	49,7 % (n = 93)
SCLC	30,5 % (n = 57)
Treiberalteration
Alteration nachgewiesen	10,7 % (n = 20)
PD-L1-Status
> 50 %	13,9 % (n = 26)
≥ 1–49 %	20,3 % (n = 38)

Zur Analyse der Letalität wurde das Beobachtungzeitfenster auf den Tag der ersten Medikamentengabe bis zum Ereigniseintritt Tod festgelegt. Hier konnten 112 von 187 Patienten notiert werden. Die verbleibenden 75 Patienten wurden zensiert geführt. Hiervon lebten 53 Patienten am Stichtag (18. 05. 2020). Bei 22 Patienten fehlten Angaben, hier wurde das letzte sichere Lebenszeichen als Datum dokumentiert. Bis zum Beobachtungszeitpunkt 90 Tage nach Diagnose bestanden keine Unbekannten, sodass die zensierten Fälle erst zu späteren Zeitpunkten auftraten. Die Analyse nach Therapiebeginn ergab eine Letalität von 8,5 % (n = 16) nach 30 Tagen und 23,5 % (n = 44) nach 3 Monaten ([Tab. 2]). Im Median betrug die Überlebensrate 320 Tage (95 %-Konfidenzintervall [KI] 277,2–329,1 Tage).

Tab. 2 Sterberaten ab Therapiestart für alle tumorspezifisch behandelten Patienten (n = 187).

Letalität	ab Therapiestart
verstorben innerhalb von 30 Tagen	8,5 % (n = 16)
Gesamt-Letalität nach 90 Tagen	23,5 % (n = 44)

Die Letalität wurde für folgende 4 Subgruppen analysiert:

• Platinhaltige Kombinationschemotherapie

• Kombination Chemotherapie und Immunonkologika

• Mono-Immunonkologika-Therapie

• Mono-Tyrosinkinasinhibitor-Therapie

Hierbei zeigt sich nach der Kaplan-Meier-Methode kein signifikanter Unterschied im Gesamtbeobachtungszeitraum zwischen den Therapiegruppen hinsichtlich der Letalität (Log Rank p = 0,48, [Abb. 1]).

Abb. 1 Überlebenskurven der Therapiepatienten ab Therapiestart/stratifiziert nach Therapieform.

Bei der näheren Betrachtung der kurzfristigen Zeiten (30 und 90 Tage) nach Therapiebeginn konnten Unterschiede festgestellt werden ([Tab. 3]). In der Gruppe der platinhaltigen Chemotherapie (n = 65) waren nach 30 Tagen 7,6 % (n = 5) und nach 90 Tagen 18,3 % (n = 12) der Patienten verstorben. Ähnlich verhielt es sich in der Gruppe der Immunchemotherapie (n = 86). Hier waren nach 30 Tagen 9,3 % (n = 8) und nach 90 Tagen 23,2 % (n = 20) verstorben. Die Gruppe der Mono-Checkpointinhibition wies innerhalb der ersten 30 Tage nach Therapiestart eine Letalität von 16,6 % (n = 3) und nach 90 Tagen von 44,3 % (n = 8) auf. Dagegen lebten in der TKI-Gruppe nach 30 Tagen noch alle Patienten, nach 90 Tagen erfolgte eine Angleichung der Letalität mit 22,2 % (n = 4).

Tab. 3 Letalität stratifiziert nach Therapieform für alle tumorspezifisch behandelten Patienten (n = 187).

Medikamentöse Therapie	Letalität
	innerhalb 30 Tage nach Therapiestart	Gesamtzahl innerhalb 90 Tage
platinhaltige Zweierkombination (n = 65)	7,6 % (n = 5)	18,3 % (n = 12)
Kombination platinhaltige Zweierkombination plus Immunonkologika (n = 86)	9,3 % (n = 8)	23,2 % (n = 20)
Immunonkologika (n = 18)	16,6 % (n = 3)	44,3 % (n = 8)
Tyrosinkinaseinhibitor (n = 18)	–	22,2 % (n = 4)

Die medianen Überlebenszeiten betrugen für die platinhaltigen Zweierkombinationen 317 Tage (95 %-KI 238,8–395,1 Tage), für die Kombination Chemotherapie plus Checkpointinhibition 282 Tage (95 %-KI 166,9–397,0 Tage), für die Mono-Checkpointinhibition 307 Tage (95 %-KI 229,9–757,6 Tage) und für die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren 453 Tage (95 %-KI 345,6–560,3 Tage).

Analyse der Letalität in Abhängigkeit des Vorliegens einer Treiberalteration

Im untersuchten Kollektiv konnte bei 20 behandelten Patienten eine Treiberalteration nachgewiesen werden. In dieser Subgruppe wurden 4 Todesfälle (20 %) innerhalb von 90 Tagen notiert ([Tab. 4]). Prozentual ist die 90-Tage-Letalität der Patienten mit Treiberalteration vergleichbar mit der Letalität von Patienten ohne Treiberalteration (26,5 %, n = 21) und derer mit unbekanntem Mutationsstatus (21,5 %, n = 19) ([Abb. 2]).

Tab. 4 Vergleich der Letalität von Patienten mit Treiberalteration (n = 20) vs. Wildtyp (n = 79) vs. unbekannter Mutationsstatus (n = 88) in der Therapiegruppe (n = 187).

Treiberalteration	Letalität
	innerhalb 30 Tage nach Therapiestart	Gesamt innerhalb 90 Tage
keine Angabe (n = 88)	7,9 % (n = 7)	21,5 % (n = 19)
Wildtyp (n = 79)	10,1 % (n = 8)	26,5 % (n = 21)
Alteration vorhanden (n = 20)	5 % (n = 1)	20 % (n = 4)

Abb. 2 Vergleich der Überlebensraten von Patienten mit Treibermutation (n = 20) vs. Wildtyp (n = 79) vs. unbekannter Mutationsstatus (n = 88) in der Therapiegruppe (n = 187).

Im Subgruppenvergleich besteht eine Differenz hinsichtlich des medianen Überlebens. Dieses betrug bei Patienten mit nachgewiesener Treiberalteration 903 Tage (95 %-KI 246,9–1559 Tage) und bei Patienten ohne Treiberalteration 275 Tage (95 %-KI 171,6–378,3 Tage). Dieser Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant (Log rank Test von p = 0,098).

Analyse der Letalität in Abhängigkeit des PD-L1-Status (nur NSCLC)

Zum Zeitpunkt von 30 Tagen nach Therapiestart waren in der Gruppe der Patienten mit einem PD-L1-Status zwischen 1–49 % prozentual mit 13,1 % mehr Patienten verstorben als in den anderen Subgruppen. Auch 90 Tage nach Therapiebeginn fanden sich kleine Unterschiede ohne Relevanz (log rank p = 0,69). Hier verstarben mit 34,5 % proportional mehr Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % als in den Vergleichsgruppen (25,95 % bei PD-L1-negativen und 26,2 % bei PD-L1 zwischen 1–49 %, [Tab. 5], [Abb. 3]).

Tab. 5 Vergleich der Letalität nach PD-L1-Expression in der Therapiegruppe der NSCLC (n = 120).

PD-L1-Expression	Letalität
	innerhalb 30 Tage nach Therapiestart	Gesamt innerhalb 90 Tage
PD-L1 < 1 % (n = 54)	7,4 % (n = 4)	25,9 % (n = 14)
PD-L1 1–49 % (n = 38)	13,1 % (n = 5)	26,2 % (n = 10)
PD-L1 ≥ 50 % (n = 26)	7,6 % (n = 2)	34,5 % (n = 9)

Abb. 3 Vergleich der Überlebensraten stratifiziert nach PD-L1-Expressionen für alle behandelten Patienten mit NSCLC (n = 120).

Nach der Kaplan-Meier-Methode zeigte sich ein medianes Überleben von 463 Tagen (95 %-KI 149,9–776,0 Tage) bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 %. Patienten mit einer PD-L1-Expression zwischen 1–49 % wiesen ein medianes Überleben von 275 Tagen (95 %-KI 107,6–442,3 Tage) auf. Dagegen waren Patienten mit negativem PD-L1-Status im Median bei 288 Überlebenstagen (95 %-KI 120,3–455,6 Tage).

Weitere Einflussfaktoren

Bei den tumorspezifisch behandelten Patienten mit einem ECOG von 0–1 waren nach 30 Tagen 6,8 % (n = 12) verstorben sowie 21,2 % (n = 37) nach 90 Tagen. Bei Patienten, die einen ECOG von 2 aufwiesen, waren dagegen schon 22,2 % (n = 2) nach 30 Tagen verstorben sowie 33,3 % (n = 3) nach 90 Tagen. Am größten war die Mortalität bei Patienten mit einem ECOG von 3. Nach 30 Tagen waren bereits 50 % (n = 2) nicht mehr am Leben, und nach 90 Tagen waren alle Patienten dieser Gruppe verstorben. Hier konnte eine statistische Signifikanz mit einem p < 0,001 aufgezeigt werden ([Abb. 4]).

Abb. 4 Vergleich der Überlebensraten stratifiziert nach ECOG-Performancestatus für alle behandelten Patienten (n = 187).

Die mediane Überlebenszeit mit ECOG 3 betrug 40 Tage (95 %-KI 21–58 Tage). Hingegen erreichen Patienten der Gruppe ECOG 0–1 eine mediane Überlebenszeit von 317 Tagen (95 %-KI 254–380 Tage). In [Tab. 6] sind die verschiedenen Therapien nach ECOG für die Patientenanzahl zusammengefasst.

Tab. 6 Therapieart je nach ECOG-Perfomancestatus für alle Patienten.

Therapie	ECOG 0 und 1	ECOG 2	ECOG 3
keine tumorspezifische Therapie	10,8 % (n = 21)	47,1 % (n = 8)	69,2 % (n = 9)
platinhaltige Zweifachtherapie	29,7 % (n = 58)	29,4 % (n = 5)	15,4 % (n = 2)
Kombination aus platinhaltiger Zweifachtherapie und Checkpointinhibition	43,6 % (n = 85)	0 % (n = 0)	7,7 % (n = 1)
Mono-Checkpointinhibition	7,2 % (n = 14)	17,6 % (n = 3)	7,7 % (n = 1)
Tyrosinkinaseinhibition	8,7 % (n = 17)	5,9 % (n = 1)	0 % (n = 0)

Zwischen den verschiedenen Geschlechtern fanden sich keine Unterschiede der Letalität nach 30 und 90 Tagen.

Bezgl. der Tumorstadien waren 4,4 % (n = 3) der tumorspezifisch behandelten Patienten im Stadium IVA nach 30 Tagen verstorben sowie 16,4 % (n = 11) nach 90 Tagen. In der Gruppe der Patienten, die ein Tumorstadium IVB aufwiesen, lag die 30-Tage-Letalität hingegen schon bei 10,8 % (n = 13) und die 90-Tage-Letalität bei 27,5 % (n = 33). Patienten mit dem Tumorstadium IVA lebten im Median 343 Tage (95 %-KI 255,3–430,6 Tage). Hingegen wiesen Patienten im Stadium IVB ein medianes Überleben von nur 182 Tagen (95 %-KI 143,5–220,4 Tage) auf. Eine statistische Signifikanz konnte hier bei ebenfalls einem p von 0,01 aufgezeigt werden ([Abb. 5]).

Abb. 5 Vergleich der Überlebensraten stratifiziert nach Tumorstadien IVA und IVB für alle behandelten Patienten (n = 187).

Eine Korrelation der Letalität in Bezug auf die Histopathologie konnte nicht eruiert werden.

Patienten, die nie geraucht hatten, wiesen nach 90 Tagen eine Letalität von 12,5 % auf. Dagegen war zum gleichen Zeitpunkt in der Gruppe der Raucher (ehem. Raucher und weiterhin aktiver Raucher) bereits ein Drittel verstorben. Nach der Kaplan-Meier-Methode ergab dies einen relevanten Unterschied der Letalität (Log rank p = 0,012). Im Median wies die Nicht-Raucher-Gruppe ein Überleben von 487 Tagen (95 %-KI 379,3–694,6 Tage) auf, dagegen hatten die Raucher ein medianes Überleben von nur 207 Tagen (95 %-KI 147,6–266,3 Tage).

Diskussion

In der vorliegenden Arbeit wurde die Letalität von Patienten 30 und 90 Tage nach Einleitung einer tumorspezifischen First-Line-Therapie eines Lungenkarzinoms im Stadium IV analysiert.

Innerhalb der letzten 30 Jahre gab es grundlegende Änderungen im Verständnis, der Diagnostik und letztlich der Therapie des Lungenkarzinoms. Insbesondere Untersuchungen auf molekularer Ebene, auf denen mittlerweile eine hochspezifische individualisierte Tumortherapie in Form von Immuncheckpoint- und Targettherapie basiert, verbessern das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben der Patienten [12] [13] [14] [15]. Ebenso zeigen die Weiterentwicklung der Chemotherapeutika und Kombinationstherapien eine deutliche Besserung der Prognose [7] [16].

Ergänzend bewirken flächendeckend unterstützende Maßnahmen wie psychoonkologische Betreuung, medikamentöse Begleittherapien und eine frühe palliative Unterstützung eine Verbesserung der Lebensqualität sowie eine Verlängerung des Überlebens [17]. Es zeigt sich aktuell ebenso eine Reduktion der frühen Letalität, verglichen mit älteren Untersuchungen. Bspw. konnten Gibson et al. zwischen den Zeiträumen 2004–2009 und 2010–2014 eine Reduktion der Letalität um 6,2 % bei Patienten mit NSCLC 30 Tage nach Einleitung einer Chemotherapie aufzeigen [5].

Die vorliegende Analyse der Letalität 30 Tage nach Beginn einer systemischen, an die Histologie und die molekularen Untersuchungen angepassten Therapie ergab einen Wert von 8,5 % (n = 16). Nach 90 Tagen lag die Letalität bei insgesamt 23,5 % (n = 44). Im Median betrug die Überlebenszeit 320 Tage (95 %-KI 277,2–329,1 Tage). Diese Daten sind vergleichbar mit internationalen Untersuchungen. Bspw. zeigte eine große bevölkerungsbasierte Beobachtungsstudie aus England von 2014 eine 30-Tage-Letalität von 10 %. Wallington et al. erfassten hierzu von 12 986 Lungenkarzinompatienten die letzte Chemotherapie, allerdings unabhängig vom Tumorstadium und vom Therapiezyklus. Eine gewisse Vergleichbarkeit wird durch die Einteilung in kurative und palliative Therapien erreicht. Für die palliativ behandelten NSCLC-Patienten wurde eine Letalität von 9 %, für die SCLC-Patienten von 12 % erfasst [4]. Ähnliche Ergebnisse erzielten Ang und Newton et al. mit einer 5-Jahres-Analyse von 1103 Patienten zur 30-Tage-Letalität nach Chemotherapie in Neuseeland. Die Letalität betrug 7,1 % bei den palliativ versorgten NSCLC-Patienten und 7,3 % bei den SCLC-Patienten [3].

Die frühe Letalität in Abhängigkeit der Therapieform erbrachte in der vorliegenden Arbeit zwei wesentliche Unterschiede: Während die Gruppe der platinhaltigen Chemotherapien und die Gruppe der Immunchemotherapien vergleichbare Raten aufwiesen, bestanden bei der Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren und der Mono-Therapie mit Checkpointinhibitoren relevante Unterschiede.

Innerhalb der ersten 30 Tage nach Therapiestart wurde für die Gruppe der Monotherapie mit Checkpointinhibitoren eine relevant höhere Letalität von 16,6 % (n = 3) und nach 90 Tagen von 44,3 % (n = 8) notiert. Die mediane Gesamtüberlebenszeit dieser Gruppe ist jedoch vergleichbar bzw. sogar höher als bei den anderen Therapien, sodass die frühe Übersterblichkeit im Verlauf relativiert wird. Diese frühe Überkreuzung der Kaplan-Meyer-Kurven ist in der Literatur auf Basis der Zulassungsstudien bekannt und wird teilweise auf eine hyperprogressive Reaktion im Rahmen der Immuntherapie zurückgeführt. Die Definition zu dieser hyperprogressiven Erkrankung (HPD) ist noch nicht einheitlich. Entsprechend variieren die Häufigkeitszahlen von 5,4 % [18] bis 20,9 % [19]. Gegensätzlich zur Hyperprogression gibt es aber auch Hinweise auf Patienten, die nicht auf die Therapie mit Checkpointinhibitoren ansprechen, sog. „Therapie-Nonresponder“. Diese zeigen in einer NSCLC-Studie von Morita et al. mit einem Anteil von 25,3 % ebenfalls eine höhere frühe Letalität im Vergleich mit der Responder-Gruppe [20]. Patienten, die nicht auf die Checkpointinhibition ansprechen, können bei Kombination mit Chemotherapeutika trotzdem ein Ansprechen zeigen, was in diesem Fall einen deutlichen Vorteil für die Kombinationsbehandlung darstellt. Eine weitere Möglichkeit könnte ein langsameres Therapieansprechen bei Gabe einer Monotherapie mit Checkpointinhibitoren gegenüber einer Kombination oder der alleinigen Gabe einer Chemotherapie sein. So favorisieren bspw. viele Experten die Gabe einer Immunchemotherapie bei großem Therapiedruck infolge eines ausgedehnten oder ungünstig gelegenen Tumors bzw. der Metastasen. Die Chemotherapie wirkt sehr schnell zytotoxisch, das Immunsystem muss hingegen zunächst durch die Checkpointinhibition aktiviert werden, um die malignen Zellen zu zerstören. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse mit Todesfolge können als Ursache für die Übersterblichkeit ausgeschlossen werden, da Immunonkologika im Vergleich zu Chemotherapeutika kein höheres Nebenwirkungspotenzial aufweisen [12]. Hat ein Patient auf eine Monotherapie mit Checkpointinhibitoren angesprochen, so ist das Ansprechen meist von längerer Dauer als bei alleiniger Chemotherapie. Dies ist auch eine Erklärung für das vergleichbar lange mediane Überleben der Patienten mit Monocheckpointinhibition gegenüber einer kombinierten Immunchemotherapie trotz des vermehrten frühzeitigen Versterbens der Patienten mit Monocheckpointinhibition.

Im Gegensatz zu den Patienten mit Monotherapie mit Checkpointinhibitoren waren in der vorliegenden Studie nach einem Monat alle TKI-Patienten am Leben. Nach 3 Monaten gab es mit 22,2 % eine vergleichbare Letalität zu den Kombinationstherapien. Vergleichbar zu den in dieser Studie erhobenen Werten ist die aufgezeigte 30-Tage-Letalität von 3,1 % aus einer Studie, welche behandlungsbedingte Todesursachen bei Lungenkrebspatienten untersuchte [10]. Etwas geringer im Vergleich zu unserer 90-Tage-Letalität fällt die Rate bei einer Studie von Peters et al. aus. Bei alleinig ALK-positiven NSCLC-Patienten mit einem maximalen ECOG-2-Stadium lag die 90-Tage-Letalität bei 6,6 % [8]. Im direkten Vergleich publizierter Überlebenszeiten von Patienten, die mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt wurden, gegenüber Patienten unter platinbasierter Chemotherapie gibt es bei der frühen Letalität keine relevanten Differenzen. Konkrete Zahlen wurden in einer Studie von Solomon et al. mit Untersuchungen nach allerdings 5 Monaten aufgezeigt. Hier konnte kein relevanter Unterschied zwischen der TKI-Therapie mit Crizotinib bei Patienten mit ALK-Translokation gegenüber einer Chemotherapie mit einer Letalität von 11,6 % und 14,6 % [13] aufgezeigt werden. Der Therapievorteil einer TKI-Therapie erschließt sich bei der Betrachtung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Hier weisen zahlreiche Studien auf eine deutliche Verlängerung unter TKI-Therapie hin [21], insbesondere bei Patienten mit sensitiver EGFR-Mutation [14] [15] [21]. Da die bereits oben beschriebene hyperprogressive Erkrankung unter der Therapie mit Tyrosinkinasehemmern nur sehr selten auftritt (in der Literatur sind Einzelfällen beschrieben [22] [23] [24]) und die Nebenwirkungsrate schwerer Komplikationen vergleichbar oder geringer ausfällt, ist die in dieser Untersuchung erhobene niedrige Letalität der mit einem Tyrosinkinaseinhibitor behandelten Patienten zum Zeitpunkt 30 Tage nach Therapiestart nachvollziehbar und mit anderen Untersuchungen vergleichbar.

Die Analyse der frühen Letalität unter Kombinationstherapien weist in der vorliegenden Untersuchung keine relevanten Unterschiede auf (30-Tage-Letalität 7,6 % und 9,3 % sowie 90-Tage-Letalität 18,3 % und 23,2 %). Mit diesen Werten liegt die notierte Letalität im Rahmen derer, die in der Literatur zu finden sind. Eine Studie von Reck et al. konnte eine 90-Tage-Letalität bei PD-L1-positiven NSCLC-Patienten unter platinbasierter Chemotherapie von 18,5 % aufzeigen [9]. Eine deutlich niedrigere 30- und 90-Tage-Letalität fand sich in der Impower133-Studie bei Patienten mit SCLC. Die Kombination von Carboplatin/Etoposid hatte eine Letalität von 3,9 % und 6,4 %. Hingegen führte Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin/Etoposid zu einer Letalität von 4,9 % und 6,9 % jeweils 30 und 90 Tage nach Therapiebeginn [6]. Die niedrigen Werte erklären sich möglicherweise durch die Patientenselektion, da nur Patienten mit einem ECOG-Score ≤ 1 ohne relevante Komorbiditäten eingeschlossen wurden. Weiterhin zeigen Patienten mit SCLC i. d. R. ein deutlich schnelleres Ansprechen auf eine systemische Therapie, was ebenfalls zu der niedrigeren frühen Letalität im Vergleich zu den NSCLC-Patienten beitragen könnte.

In Bezug auf den PD-L1-Status verstarben mit 34,5 % proportional (jedoch nicht signifikant) mehr Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 50 % als in den Vergleichsgruppen. Dies kann man mit den bereits oben ausgeführten Erläuterungen erklären, da die meisten Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression eine Monotherapie mit Checkpointinhibitoren erhielten.

Für die weiteren Einflussfaktoren lässt sich feststellen, dass der ECOG eine entscheidende Einflussgröße darstellt. Die 90-Tages-Letalität von Patienten mit einem ECOG von 3 lag in dieser Arbeit bei 100 %, dagegen waren in der Gruppe mit ECOG 0 und 1 nur 21 % verstorben. Die Analyse der Therapieform zeigt bei den Patienten mit einem ECOG von 2 oder höher, dass die Mehrzahl keine tumorspezifische Therapie erhalten hat (bei ECOG 2 knapp die Hälfte, bei ECOG 3 mehr als zwei Drittel). Einige dieser Patienten erhielten jedoch trotz schlechtem Allgemeinzustand entweder eine platinhaltige Zweifachtherapie allein oder in Kombination mit einem Checkpointinhibitor. Bei Patienten mit einem ECOG von 3 erfolgte die Therapieeinleitung in unserem Lungenkrebszentrum nur auf ausdrücklichen Patientenwunsch. Bei eingeschränktem ECOG besteht grundsätzlich eine sehr strenge Indikationsstellung für die Einleitung einer tumorspezifischen systemischen Therapie. Einerseits kann die Einleitung der entsprechenden Therapie für den Patienten die letzte Chance auf eine Verbesserung des tumorbedingt reduzierten ECOG sein, auf der anderen Seite ist es möglich, dass die Therapie das Tumorwachstum nicht mehr schnell genug aufhalten kann und den Patienten durch mögliche unerwünschte Wirkungen weiter schwächt. Die Grenze zwischen einer erfolgversprechenden Therapie und einer möglichen Übertherapie des Patienten kann nicht immer klar gezogen werden. Ein reduzierter Allgemeinzustand ist als negativer Prognosefaktor anerkannt und in mehreren Studien belegt [25] [26]. Insbesondere eine hohe Korrelation von chemotoxischen Todesfällen und reduziertem Leistungsstatus wird in der Literatur mehrfach beschrieben [2] [27]. Eine genaue Letalität nach 2 Monaten konnte in zwei englischen Studien aufgezeigt werden. In diesen wurden jeweils ein Tyrosinkinaseinhibitor vs. Placebo an Patienten mit ECOG ≥ 2 und/oder relevanten Komorbiditäten geprüft. Thatcher et al. notierten eine 2-Monats-Letalität von 20 % und Lee at al. eine Rate von 30 % [28] [29]. Für ECOG 4-kategorisierte Patienten konnte in einer Studie von Zamboni et al. eine mittlere Überlebenszeit von einem Monat gefunden werden [30]. Eine weitere Vergleichsstudie von Chemotherapie-Patienten mit Lungenkarzinom von Schiller et al. zeigte den Vorteil eines guten Allgemeinzustandes mit einer medianen Überlebenszeit von 10,8 Monaten bei ECOG 0 und 3,9 Monaten bei ECOG 2 [27]. Folglich ist die Letalität dieser Analyse vergleichbar mit anderen Untersuchungen und der Prognosefaktor Allgemeinzustand ist auch auf die frühe Letalität übertragbar.

Nichtraucher wiesen in der vorliegenden Arbeit einen relevanten Überlebensvorteil im Vergleich zu denen mit Raucheranamnese auf. Nach 3 Monaten waren in der Rauchergruppe bereits 32,9 % verstorben, bei den Nichtrauchern 12,5 %. Nach 30 Tagen lebten alle Patienten der Nichtrauchersubgruppe, in der Rauchergruppe waren 12,6 % verstorben. Der Risikofaktor Rauchen wird in zahlreichen Studien analysiert und weist in den meisten Fällen eine signifikant höhere Letalität bzw. niedrigere Überlebensraten auf [31] [32] [33]. Konkrete Zahlen zur 30-Tage-Letalität liefert die Studie von Gibson et al., in der Raucher mit 25,5 % häufiger früher versterben als Nichtraucher mit 18,9 % [5]. Lungentumore von Rauchern und Nichtrauchern sind genetisch unterschiedlich, sodass dem Tumorwachstum unterschiedliche molekulare Mechanismen zugrunde liegen [34]. Auch konnten Dias et al. ein deutlich häufigeres Auftreten von ALK-Translokationen und EGFR-Mutationen bei Nierauchern im Vergleich zu Rauchern nachweisen. Damit verbunden ist die prozentual häufiger angewendete zielgerichtete Targettherapie mit relevant höheren Überlebensraten, was die höhere Letalität der Raucher z. T. erklärt [35].

Das Geschlecht hat in der vorliegenden Studie keinen Einfluss auf die frühe Letalität (12,1 % vs. 9,9 % zum Zeitpunkt 30 Tage und 29 % für beide Geschlechter nach 90 Tagen). In der Studie von Gibson et al. bestand eine höhere, aber auch nicht signifikant differente 30-Tage-Letalität (19,2 % für Frauen und 25,6 % für Männer). Ebenso zeigten die Überlebenszeiten aus einer Analyse von Prognosefaktoren bei SCLC-Patienten zu diesen frühen Zeitpunkten keine Differenzen [36].

Zum Beobachtungszeitpunkt 30 Tage nach Diagnose sind 4,4 % (Stadium IVA) vs. 10,8 % (Stadium IVB) Patienten verstorben, nach 90 Tage sind 16,4 % (Stadium IVA) und 27,5 % (Stadium IVB) verstorben, was eine relevante Differenz darstellt. Für die Praxis zeigt die genannte Letalität, dass eine höhere Tumorgraduierung in Gesamtheit (nach TNM- oder UICC-Klassifikation) mit einer schlechteren Prognose einhergeht und dies nicht nur für die Gesamtüberlebenszeit, sondern auch auf die frühe Letalität zutrifft.

Schlussfolgerung

Die aktuellen Untersuchungen zur frühen Letalität nach Einleitung einer systemischen Therapie ergaben z. T. signifikante Differenzen und interessante Tendenzen. Aufgrund der kleinen Fallzahl der Studie sind jedoch die Ergebnisse kritisch zu bewerten, insbesondere die ohne Signifikanz.

Es zeigte sich eine frühe Übersterblichkeit unter Monotherapie mit Checkpointinhibitoren, während die Kombinationstherapien und die Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren eine vergleichbare Letalität nach 90 Tagen aufwiesen. Bekannte negative Einflussfaktoren auf das Überleben, welche in der Literatur aufgezeigt wurden, konnten ebenfalls in unserer Kohorte herausgestellt werden, sodass sich insbesondere ein reduzierter Allgemeinzustand, eine positive Raucheranamnese sowie eine Polymetastasierung als negative Prädikatoren darstellen.

Die histologische Tumorentität, die PD-L1-Expression und der Mutationsstatus zeigten in der vorliegenden Analyse nur kleinere Differenzen ohne Relevanz. Die gefundenen Tendenzen bedürfen weiterer Untersuchungen für entsprechende Aussagen.

Gesamtresultierend zeigt die hohe frühe Letalität die weiterhin schlechte Prognose des Lungenkarzinoms im metastasierten Stadium und verdeutlicht die Wichtigkeit einer raschen tumorspezifischen Systemtherapie und/oder symptomorientiert-palliativen Betreuung sowie einer individuellen Patientenselektion zu den jeweiligen Therapieoptionen.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Article published online:
23 July 2021