Kleine Ursache – große Wirkung: Spättyp-Hauttests mit Medikamenten als Auslöser von disseminierten Rezidivexanthemen

Zusammenfassung

Es werden zwei Patienten vorgestellt, die wegen eines streuenden allergischen Kontakt- bzw. Arzneimittelexanthems auf Budesonid bzw. Antibiotika abgeklärt wurden. Bei beiden trat innerhalb einiger Stunden nach Anlegen eines Epikutantests mit Budesonid bzw. Intradermaltests mit Amoxicillin eine stark positive Hauttestreaktion sowie ein Exanthem auf. Beim ersten Patienten lag eine Sensibilisierung auf die kreuzreagierenden Moleküle Budesonid und Amcinonid, bei der zweiten Patientin eine ausgeprägte Überempfindlichkeit auf Aminopenicilline vor. Aufflammphänomene (Flare-ups) sind v. a. aus der Kontaktallergologie bekannt, können aber auch bei der Abklärung von allergischen Arzneimittelexanthemen auftreten. Systemische Reaktionen vom verzögerten Typ auf Spättyp-Hauttests mit Medikamenten sind relativ selten, können aber eine erhebliche Morbidität bewirken. Verschiedene Formen von Aufflammphänomenen in der Allergologie werden diskutiert.

Abstract

Two patients are presented, who were investigated because of a disseminated allergic contact or drug exanthema on budesonide and antibiotics, respectively. Both patients showed a strong positive skin test reaction and an exanthema within a few hours after a patch test with budesonide and an intradermal test with amoxicillin, respectively. The first patient had sensitization to the cross-reacting molecules budesonide and amcinonide, and the second patient had marked hypersensitivity to aminopenicillins. Flare-ups are known mainly from contact allergy but may also occur in the work-up of allergic drug exanthema. Delayed-type systemic reactions to delayed-type skin tests with drugs are relatively rare but can cause significant morbidity. Various forms of flare-up phenomena in allergology are discussed.

Einführung

In den letzten Jahren wurde bei Arzneimittelexanthemen eine frühzeitige allergologische Abklärung empfohlen [1], damit einerseits das auslösende Medikament bestätigt und andererseits etwaige kreuzreagierende Arzneimittel identifiziert werden können. So kann auch die häufige und fälschliche Etikettierung z. B. einer sog. Penicillinallergie frühzeitig ausgeräumt werden [2]. Initial sollte die Diagnose eines Arzneimittel-induzierten Exanthems so gut wie möglich gesichert und Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden. Leider existieren nur sehr wenige kommerzielle Hauttestlösungen oder In-vitro-Testverfahren für die vielfältigen Arzneimittelallergene, zudem sind diese praktisch nur für Betalaktam-Antibiotika und IgE-vermittelte Reaktionen erhältlich und ausreichend validiert. Deshalb wird bei einer vermutlichen Spättypreaktion auf ein Medikament für Hauttests auf therapeutische Präparate zurückgegriffen. Mit oralen Darreichungsformen werden teilweise Epikutantests durchgeführt, für Intradermaltests mit entsprechender Spätablesung nach 1–3 Tagen müssen sterile Zubereitungen in entsprechender Verdünnung eingesetzt werden.

Hauttests mit Medikamenten sind relativ sicher, wenn die Richtlinien eingehalten werden [1]. Trotzdem kann dadurch selten bei Patienten und Patientinnen mit Soforttypreaktionen [3], aber auch bei T-Zell-vermittelten Reaktionen, ein Rezidiv ausgelöst werden.

Klinische Fälle

Patient 1

Ein 37-jähriger Mann wurde wegen eines chronischen Hustens bei einem allergischen Asthma erstmals mit einem Budesonid-Turbohaler behandelt. Nach etwa 1 Woche traten eine Schwellung der Lippen und Augenlider sowie ein perorales Ekzem und eine Stomatitis auf. Nach Absetzen und Einnahme von Loratadin kam es nach mehreren Tagen zum Abklingen der Beschwerden. Nach Abheilung brachte der Patient selbst etwas Budesonidpulver am Vorderarm auf. Nach 12 Stunden kam es dort zu massivem Juckreiz, Rötung und Schwellung sowie einem Flare-up der ursprünglichen Symptome.

Die allergologische Abklärung ergab im Atopiescreen eine Sensibilisierung auf Hausstaubmilben. Die Lungenfunktionstestung zeigte eine reversible Obstruktion vereinbar mit einem Asthma bronchiale. Eine Pricktestung mit Kortikosteroiden (Triamcinolonacetonid (B), Betamethason-diproprionat (D), Methylprednisolon-21-Succinat (A), Hydrokortison (A), Budesonid (B) war in der Sofort- und Spätablesung negativ.

In der Epikutanteststandardreihe war Ethylendiaminhydrochlorid negativ an Tag 2 und + +-positiv an Tag 3.

Die Kortikosteroidreihe ([Tab. 1]) ergab nur bei Budesonid und Amcinonid eine +-Reaktion an Tag 2 und eine + +-Reaktion an Tag 3. An Tag 3 trat zudem ein leicht juckendes, teils makulöses, teils urtikarielles Exanthem am Stamm auf, das nach einigen Tagen unter Loratadin abklang. Experimentelle In-vitro-Tests wie spezifische IgE auf Budesonid und ein Lymphozytentransformationstest (LTT) mit 4 Kortikosteroiden inklusive Budesonid fielen negativ aus ([Tab. 1]).

Tab. 1 Testresultate mit Kortikosteroiden bei Patient 1.

Substanz	Gruppe	Epikutantest Tag 2	Epikutantest Tag 3	LTT
Hydrokortison	A	–	–	Hydrocortisonsuccinat negativ
Prednisolon	A	–	–	Methylprednisolon negativ
Tixocortolpivalat	A	–	–	nd
Amcinonid	B	+	+ +	nd
Budesonid	B	+	+ +	negativ
Triamcinolonacetonid	B	–	–	negativ
Betamethason-17-valerat	D	–	–	nd
Clobetasol-17-propionat	D	–	–	nd
Dexamethason-21-phosphat	D	–	–	nd
Hydrokortison-17-butyrat	D	–	–	nd

LTT: Lymphozytenstimulationstest (H³-Thymidinmethode), nd: nicht durchgeführt

Patientin 2

Eine 70-jährige Patientin mit einer seit 3 Jahren unbehandelten Haarzellleukämie wurde wegen einer Legionellensepsis initial 5 Tage mit Amoxicillin/Clavulansäure und Clarithromycin sowie parallel dazu 2 Tage mit Piperacillin/Tazobactam und anschließend 8 Tage mit Levofloxacin behandelt, woraufhin ein ausgeprägtes makulopapulöses Arzneimittelexanthem auftrat. Kurz zuvor waren 5 Tage Fluconazol und erst nach Auftreten des Exanthems 3 Tage Ceftriaxon und wiederum für 7 Tage Clarithromycin verabreicht worden ([Abb. 1]). Aufgrund der Chronologie des Auftretens und des Verlaufes wurde Levofloxacin als Auslöser vermutet. Die allergologische Abklärung ergab lediglich einen positiven Soforttyp-Hauttest auf Moxifloxacin, möglicherweise durch eine direkte Histaminliberation, Levofloxacin, Ofloxacin und Ciprofloxacin waren negativ. Zudem ergab ein Zytokin-LTT (IL-3, IL-5, IFN-gamma) ein negatives Resultat mit Levofloxacin, Moxifloxacin und Ceftriaxon. Daraufhin wurden alle Chinolone gesperrt. Etwa 3 Monate später wurde zudem neu eine monoklonale Gammopathie vom IgM-Typ diagnostiziert.

Abb. 1 Patientin 2: Chronologie der Medikamenteneinnahme und der klinischen Manifestationen.

Ein Jahr nach dem ersten Ereignis wurde die Patientin wegen eines febrilen Infektes der Luftwege mit Amoxicillin anbehandelt, worauf sie nach einem Tag kurz nach Einnahme der dritten Dosis ein generalisiertes, makulopapulöses Exanthem entwickelte, das nach Abbruch der Behandlung nach 1 Woche abklang. Es wurden IgG und eine hochpositive PCR auf EBV gemessen, das Exanthem wurde deshalb auf Amoxicillin zurückgeführt, verstärkt durch eine Reaktivierung eines latenten EBV-Infektes.

Die weitere Abklärung ergab positive Intradermaltests in der Sofortablesung (siehe [Tab. 2]) mit Moxifloxacin, Erythromycin und Clarithromycin. Sämtliche Betalaktame inklusive Piperacillin/Tazobactam waren in der Sofortablesung negativ, hingegen waren Amoxicillin sowie Amoxicillin/Clavulansäure in den Intradermaltesten nach 48 und 72 Stunden positiv ([Abb. 2]). Die Reaktion griff dann auf den gesamten Unterarm über, und es kam zu einem disseminierten Rezidivexanthem ([Abb. 3]). Das Gesamt-IgE betrug < 5 kU/l, die Mastzelltryptase 5,4 ng/ml, spezifische IgE auf Betalaktame waren erwartungsgemäß negativ ([Tab. 2]).

Tab. 2 Abklärungsresultate bei Arzneimittelexanthem auf Antibiotika bei Patientin 2.

Substanz	Intradermaltest sofort	Intradermaltest spät	In-vitro-Tests	Prozedere
Chinolone
Ciprofloxacin	–	–	nd	gesperrt
Levofloxacin	–	–	Zytokin-LTT negativ	Provokation negativ
Ofloxacin	–	–	nd	nd
Moxifloxacin	+ +	–	Zytokin-LTT negativ	gesperrt
Makrolide
Clarithromycin	+ + + (1:100)	–	nd	gesperrt
Erythromycin	+	–	nd	gesperrt
Azithromycin	+ + + (1:1000)	–	nd	Provokation negativ
Penicilline
Benzylpenicilloyl-poly-Lysin [PPL]	–	–	nd	nd
Na-Benzylpenilloat [MDM]	–	–	sIgE negativ	nd
Benzylpenicillin	–	–	sIgE negativ	nd
Amoxicillin	–	+ +/+ + + +	sIgE negativ	gesperrt
Amoxicillin/Clavulansäure	–	+ +/+ + + +	nd	gesperrt
Ampicillin	nd	nd	sIgE negativ	gesperrt
Piperacillin-Tazobactam	–	–	nd	Provokation positiv
Cephalosporine
Cefazolin	–	–	nd	nd
Ceftriaxon	–	–	Zytokin-LTT negativ	nd
Cefuroxim	–	–	nd	nd
Cefepim	–	–	nd	nd
Ceftazidim	–	–	nd	nd
Cefaclor	nd	nd	sIgE negativ	nd

nd = nicht durchgeführt

Abb. 2 Patientin 2: Stark positive Intradermaltests mit Aminopenicillinen einige Tage nach topischer Kortikosteroidapplikation. Quelle: Anonymisiertes Bildarchiv der Klinik für Dermatologie, Universitätsspital Basel, Schweiz.

Abb. 3 Patientin 2: Feinmakulöses, teils konfluierendes Rezidivexanthem nach positiven Intradermaltests mit Aminopenicillinen. Quelle: Anonymisiertes Bildarchiv der Klinik für Dermatologie, Universitätsspital Basel, Schweiz.

Konsequenzen für die Patienten

Bei Patient 1 trat bereits bei einem Selbsttest eine überschießende Lokalreaktion und ein Aufflammen der ursprünglichen klinischen Manifestation auf. Offenbar hat er sich in kurzer Zeit auf Budesonid sensibilisiert und allergisch reagiert, da früher lediglich topisches Hydrokortison angewendet worden war. Die positive Testreaktion auf Amcinonid entspricht einer Kreuzreaktion; mit diesem Molekül hatte er keinen Kontakt, da dieses damals nicht auf dem Schweizer Markt war. Für die Zukunft wurde empfohlen, keine Kortikosteroide der Gruppe B (Acetonidderivate) mehr zu verwenden, die anderen Gruppen A, C und D wurden freigegeben [4]. Ein ähnlich gelagerter Fall mit einer systemischen Kontaktdermatitis auf Budesonid mit einer Kreuzreaktion auf Ciclesonid wurde berichtet [5].

Bei Patientin 2 lag wegen einer sog. Haarzellleukämie, eigentlich einem niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphom, eine komplexe Situation vor. Patienten mit hämatologischen Grundkrankheiten [6] und Autoimmunkrankheiten [7] scheinen ein etwas höheres Risiko für Exantheme, zumindest auf gewisse Medikamente, aufzuweisen. Das Lymphom wurde zwar nicht aktiv therapiert, wegen einer Panzytopenie lag jedoch eine Immunsuppression vor, weshalb sie gehäuft Infekte erlitt und Verdacht auf eine autoimmune, primär biliäre Zirrhose bestand. Diese Situation resultierte in einer häufigen und wechselnden Pharmakotherapie. Initial wurde Levofloxacin als Auslöser vermutet, da das Exanthem erst 7 Tage nach Absetzen von Amoxicillin-Clavulansäure und 6 Tage nach Clarithromycin und Piperacillin/Tazobactam auftrat. Deshalb wurden die Penicilline damals nicht getestet. Soforttyphauttests waren für Moxifloxacin und die Makrolide Clarithromycin und Erythromycin positiv.

Eine Therapie mit Amoxicillin-Clavulansäure ein Jahr später wegen eines febrilen Infektes rief innerhalb eines Tages ein ausgeprägtes Exanthem hervor, was für eine frühere Sensibilisierung spricht, als beitragend wurde die Reaktivierung eines EBV-Infektes interpretiert [8] [9] [10]. Die später durchgeführten Hauttests mit Betalaktamen fielen für Aminopenicilline in der Spätablesung stark positiv aus ([Abb. 2]), und es trat ein Rezidivexanthem auf ([Abb. 3]). Sämtliche Antibiotika mit einer Aminobenzylseitenkette, z. B. auch Cefaclor und Cefadroxil, wurden gesperrt. Da die Patientin in Zukunft sehr wahrscheinlich wieder auf Antibiotika angewiesen sein könnte, wurde in Rücksprache mit den behandelnden Hämatologen eine weiterführende umfangreiche Abklärung vorgenommen. Piperacillin/Tazobactam, welches eine ähnliche Seitenkette aufweist, löste bei negativem Hauttest in der Provokation ein Exanthem aus. Hingegen fiel die Provokation mit Azithromycin trotz positivem Soforttyptest und mit Levofloxacin bei negativem Hauttest unauffällig aus. Als therapeutische Alternativen wurden deshalb Cephalosporine und Penizilline ohne Aminobenzylseitenkette sowie Levofloxacin und Azithromycin freigegeben.

Diskussion

Aufflammphänomene von oder durch Hauttests werden im Rahmen von allergologischen Abklärungen gelegentlich beobachtet ([Tab. 3]). Grundsätzlich können schon positive Prick-, Intradermal- und Epikutantests, im Sinne eines einzeitigen „Provokationstests“, als beabsichtigtes, lokalisiertes Aufflammphänomen unter kontrollierten Bedingungen betrachtet werden. Auch die beiden Provokationsverfahren in der Kontaktallergologie, der „Repeated open application test (ROAT)“ und der „Use test“, können in diesem Sinne interpretiert werden. Schließlich stellt das fixe Arzneimittelexanthem das Modell einer umschriebenen Aufflammreaktion auf systemische Exposition mit einem Allergen dar; es wird auf Präsenz von lokalen, epidermalen, gewebeständigen T-Gedächtniszellen zurückgeführt [11] [12]. Deshalb wird hier empfohlen, Epikutantests mit dem verdächtigten Allergen in loco durchzuführen.

Tab. 3 Unerwartete Aufflammphänomene bei allergologischen Testverfahren.

Situation/klinische Manifestation	Auslösende Trigger	Mechanismen
Stark positiver Epikutantest/Intradermaltest in loco	Kontakt-/Arzneimittelallergen	Überschießende Testreaktion, bei hoher Reaktivität oder Allergendosis
Excited skin/angry back syndrome	Locoregionaler, stark positiver Epikutantest	Unspezifische Aktivierung von Epikutantesten mit nicht kreuzreagierenden, nicht sensibilisierten Kontaktallergenen
Reaktivierung eines früher positiven Epikutantests	Schub einer Kontaktdermatitis durch lokales Kontaktallergen oder systemische Allergen-Exposition	vermutlich Reaktivierung von spezifischen gewebeständigen T-Gedächtniszellen
Reaktivierung einer früheren Kontaktdermatitis	Stark positiver Epikutantest	vermutlich Reaktivierung von spezifischen gewebeständigen T-Gedächtniszellen
Aufflammen oder Reaktivierung eines Exanthems (Systemische Kontaktdermatitis, Baboonsyndrom/SDRIFE, Arzneimittelexanthem)	Stark positiver Epikutantest/Intradermaltest	Verschiedene Mechanismen, z. B. Zytokinfreisetzung, spezifische T-Zellaktivierung

Andererseits können unerwartet starke Lokalreaktionen oder gar systemische Manifestationen auftreten ([Tab. 3]). Gelegentlich zeigen sowohl Soforttyptests als auch Spättyptests eine überschießende lokale Testreaktion. Die Auslösung einer Soforttypreaktion (Urtikaria, Anaphylaxie) durch Hauttests wurde gelegentlich beobachtet [3].

Bezüglich Spättypreaktionen haben wir gelegentlich ausgeprägte lokale Testreaktionen auf Amoxicillin mit ekzematösen Abrinnspuren nach Pricktesten oder massiven, kortikosteroidbedürftigen Lokalreaktionen nach Intradermaltests auch bei geringen Dosen von wenigen Milligramm des Medikaments beobachtet. Auch das sog. „Angry back syndrome“ oder „Excited skin syndrome“ gehört zu den Aufflammphänomenen, wobei hier ein stark positiver Epikutantest falsch positive Tests auf andere Kontaktallergene in der näheren Umgebung induziert [13] [14]. Für Medikamente wie Carbamazepin wurde dieses Phänomen ebenfalls beschrieben [15]. Gelegentlich wurde zudem beobachtet, dass bei Provokationstests mit dem Allergen Hauttests wieder aufflammen [16] [17] oder initial negative Hauttests mit Arzneimitteln erst dann positiv ausfallen [18] [19] [20]. Auch können stark positive Epikutantests ein Flare-up einer früheren Kontaktdermatitis hervorrufen [14] [21], dies wurde v. a. bei systemischen Formen beobachtet [22]. Schließlich liegen, analog zu unseren beiden Fällen, seltene Berichte über Hauttests vor, die disseminierte Arzneimittelexantheme hervorgerufen haben; interessanterweise traten in 2 Fällen die Reaktionen erst nach 1 Woche auf [23] [24] [25]. Solche Reaktionen wurden v. a. bei initial schweren Exanthemen beobachtet. Unsere 2 Fälle illustrieren, dass auch bei weniger ausgeprägten Manifestationen Hauttests mit geringen Allergenkonzentrationen ein Rezidivexanthem hervorrufen können. Die Mechanismen solcher Aufflammphänomene sind nicht vollständig geklärt, ein immunologischer Mechanismus ist sehr wahrscheinlich. Dabei können unterschiedliche Prozesse wie Aktivierung proinflammatorischer Zytokine, Antikörper oder zytotoxischer T-Zellen oder aber das sog. p-i (pharmaceutical interaction with immunoreceptors)-Konzept eine Rolle spielt. Hierbei führt die direkte „pharmakologische“ Interaktion mit T-Zell-Rezeptoren zu einer Aktivierung von T-Lymphozyten [26]. Die unterschiedlichen Prozesse könnten auch die sehr unterschiedlichen Latenzperioden erklären. Bei schweren Arzneimittelreaktionen wie schwerwiegenden makulopapulösen Exanthemen oder einem medikamentösen Hypersensitivitätssyndrom (DHS oder DRESS) können zudem andere, nicht kreuzreagierende Moleküle auch ohne vorgehende Sensibilisierung einen Flare-up auslösen. Diese Entität wird auch als multiple medikamentöse Hypersensitivität bezeichnet [27] und stellt den Kliniker vor eine große Herausforderung.

Bei unserem ersten Fall war die Sachlage klar, da nur das Inhalativum mit Budesonid angewendet worden war und der Patient bereits einen Selbsttest durchgeführt hatte. Bei der zweiten Patientin ist die Lage sehr komplex. Rückblickend lässt sich der Auslöser des Indexexanthems nicht sicher festlegen, die positiven Soforttyphauttests mit Chinolonen und Makroliden sind nicht zwingend relevant, da sie irritativ bzw. unspezifisch histaminliberierend sein können und zudem einzelne Vertreter in der Provokation toleriert wurden ([Tab. 2]). Allenfalls haben schon damals die beiden Aminopenizilline Amoxicillin und Piperacillin trotz der Latenz von 6 Tagen, im Rahmen der Sepsis und des Lymphoms als beitragende Faktoren, das Exanthem ausgelöst ([Abb. 1]). Dafür sprechen die kurzen Latenzzeiten bei der Re-Exposition mit den beiden Substanzen und die überschießend positiven Hauttests verbunden mit einem Exanthem auf Amoxicillin. Entgegen früherer Annahme scheinen Antibiotika bei akuter EBV-Infektion zumindest bei Kindern nicht gehäuft zu Exanthemen zu führen [8] [10], bei einem EBV-assoziierten Exanthem unter Aminopenicillinen kann es jedoch zur persistierenden Sensibilisierung auf das Antibiotikum kommen [9].

Rechtsgrundlage

Obwohl keine eigentlichen Fehler begangen wurden, illustrieren unsere Fälle die Schwierigkeiten und potenziellen Komplikationen, welche in komplexen Situationen bei Arzneimittelreaktionen, v. a. wenn beitragende Faktoren vorliegen, auftreten können. Da die meisten Arzneimittel nicht als zugelassene Prüfsubstanzen für diese Hauttestverfahren zur Verfügung stehen, müssen sie in Deutschland gemäß § 13 Abs. 2b Arzneimittelgesetz (AMG) unter unmittelbarer beruflicher Verantwortung des Arztes zum Zwecke der persönlichen Anwendung am Patienten hergestellt werden [1]. Die zuständigen Aufsichtsbehörden müssen gemäß § 67 AMG einmalig informiert werden. Zudem erfordert die Verwendung eines Arzneimittels als Testmaterial die Einwilligung des Patienten. Gemäß § 630e des Bürgerlichen Gesetzbuches (BGB) ist der Arzt verpflichtet, den Patienten über alle für die Einwilligung relevanten Tatsachen aufzuklären. Dazu gehören insbesondere Art, Umfang, Durchführung, zu erwartende Folgen und Risiken des Eingriffs sowie dessen Notwendigkeit, Dringlichkeit, Eignung und Erfolgsaussichten im Hinblick auf die Diagnose oder Behandlung. Es wird dringend empfohlen, das Aufklärungsgespräch zu dokumentieren und dem Patienten eine Kopie der schriftlichen Patienteninformation und der unterschriebenen Einverständniserklärung auszuhändigen [1]. In anderen europäischen Ländern, die Epikutantestsubstanzen regulatorisch anders behandeln, ist dies zwar nicht der Fall, die Aufklärungs- und Zustimmungspflichten unterscheiden sich jedoch nicht.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Wir danken Herrn Prof. Peter Elsner für seine Unterstützung bei der rechtlichen Beurteilung.

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Publication History

Article published online:
17 January 2022