Applikation antenataler Kortikosteroide: aktueller Wissensstand

Zusammenfassung

Die einmalige Gabe von Kortikosteroiden vor 34 + 0 SSW bei drohender Frühgeburt ist ein Standard in der heutigen Geburtshilfe und in den Leitlinien der verschiedensten Länder fest verankert. Trotz der anscheinend überzeugenden Datenlage sind allerdings zahlreiche Teilaspekte zu dieser Intervention nur wenig geklärt. So war bisher offen, welches Kortikosteroid die optimale Wirkung erzielt. Es gibt kaum Studien zur Dosierung, zur zirkadianen Rhythmik, zum Zeitfenster der Wirksamkeit oder zur Nutzen-Schaden-Bilanz einer wiederholten Gabe. Da in den vorliegenden Studien selten Patientinnen vor 24 + 0 SSW eingeschlossen wurden, haben wir nur wenig Information zum möglichen Nutzen einer Kortikosteroid-Applikation vor diesem Zeitpunkt. Bei einer antenatalen Gabe von Kortikosteroiden nach 34 + 0 SSW stehen dem kurzfristigen Nutzen möglicherweise langfristige Beeinträchtigungen in der psychomotorischen Entwicklung gegenüber. Die vorliegende Arbeit fasst den derzeitigen Wissensstand zu diesen Fragen zusammen.

Schlüsselwörter

Kortikosteroide - Frühgeburt - Dosis - Timing

Einleitung

Die antenatale Applikation von Kortikosteroiden ist heutzutage ein fester Bestandteil im Management schwangerer Frauen mit drohender Frühgeburt. Wie Liggins und Howie bereits 1972 zeigen konnten, wird hierdurch die perinatale Morbidität und Mortalität signifikant gesenkt [1]. Diese Beobachtung wurde mittlerweile durch zahlreiche prospektiv randomisierte Studien bestätigt und zuletzt in einem Cochrane Review 2020 zusammengefasst [2]. Die einmalige Gabe von Kortikosteroiden vor 34 + 0 SSW bei drohender Frühgeburt ist ein Standard in der heutigen Geburtshilfe und in den Leitlinien der verschiedensten Länder fest verankert ([Tab. 1]) [3], [4], [5], [6].

Tab. 1 Internationale Leitlinien zur Applikation von antenatalen Kortikosteroiden bei drohender Frühgeburt.

Leitlinie	24 + 0 – 34 + 0 SSW	< 24 + 0 SSW	> 34 + 0 SSW	wiederholte Gabe
ACOG Committee Opinion No. 713 [4]	einmaliger Zyklus	individualisiertes Vorgehen von 23 + 0 bis 23 + 6 SSW	einmaliger Zyklus zwischen 34 + 0 – 36 + 6 SSW, falls vorher keine Kortikosteroide appliziert wurden	Wiederholungszyklus in Abhängigkeit vom Frühgeburtsrisiko in Betracht ziehen frühestens 7 Tage nach der letzten Applikation nicht mehr als insgesamt 2 Zyklen
NICE Guideline Preterm Labour and Birth [3]	einmaliger Zyklus	individualisiertes Vorgehen von 23 + 0 bis 23 + 6 SSW	einmaligen Zyklus zwischen 34 + 0 und 35 + 6 in Betracht ziehen	Wiederholungszyklus in Abhängigkeit vom Frühgeburtsrisiko in Betracht ziehen
No. 364 – Antanatal Corticosteroid Therapy for improving Neonatal Outcomes Canada [5]	einmaliger Zyklus bis 34 + 6 SSW	individualisiertes Vorgehen von 22 + 0 bis 23 + 6 SSW	einmaligen Zyklus zwischen 35 + 0 und 36 + 6 in Betracht ziehen	Wiederholungszyklus in Abhängigkeit vom Frühgeburtsrisiko in Betracht ziehen
Prävention und Therapie der Frühgeburt 015 – 025 [6] Leitlinie der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe	einmaliger Zyklus	individualisiertes Vorgehen von 22 + 0 bis 23 + 6 SSW	keine antenatalen Kortikosteroide nach 34 + 0 SSW	Wiederholungszyklus nur bei sehr hohem Frühgeburtsrisiko vor 29 + 0 SSW nicht mehr als insgesamt 2 Zyklen

Trotz der anscheinend überzeugenden Datenlage sind allerdings zahlreiche Teilaspekte zu dieser Intervention nur wenig geklärt. So war bisher offen, welches Kortikosteroid die optimale Wirkung erzielt. Es gibt kaum Studien zur Dosierung, zur zirkadianen Rhythmik, zum Zeitfenster der Wirksamkeit oder zur Nutzen-Schaden-Bilanz einer wiederholten Gabe. Da in den vorliegenden Studien selten Patientinnen vor 24 + 0 SSW eingeschlossen wurden, haben wir keine Information zum möglichen Nutzen einer Kortikosteroid-Applikation vor diesem Zeitpunkt. Angesichts der immer größer werdenden Möglichkeiten der Perinatalmedizin, auch kleinsten Kindern eine Überlebenschance zu bieten, stellt dies ein Problem dar. Andererseits kann dem kurzfristigen Nutzen einer Kortikosteroidgabe bei einer unmittelbar drohenden Frühgeburt nach 34 + 0 SSW möglicherweise eine langfristige Beeinträchtigung in der psychomotorischen Entwicklung gegenüberstehen. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird der derzeitige Wissensstand zu diesen Fragen dargelegt.

Literatursuche

Es erfolgte eine selektive Literatursuche bis März 2021 in PubMed nach den Stichworten „corticosteroid“, „preterm birth“, „preterm delivery“. Für das Thema relevante prospektiv-randomisierte Studien, Reviews und Metaanalysen wurden ausgewählt. Querverweise zu weiteren wichtigen Arbeiten wurden berücksichtigt.

Pharmakologie

Durch die externe Applikation von Kortikosteroiden soll der physiologische, endogene Kortikosteroidanstieg „vorgezogen“ werden, der in der Spätschwangerschaft zu einer Ausreifung verschiedener Organe führt und den Feten auf das postpartale Leben vorbereitet. In der Klinik werden heutzutage hierfür Betamethason oder Dexamethason verwendet. Es handelt sich dabei um fluorierte synthetische Kortikosteroide, die gut die Plazenta passieren, da sie kein Substrat für die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase darstellen [7].

Betamethason wird in einer Dosierung von 2 × 12 mg (6 mg Betamethason-Phosphat und 6 mg Betamethason-Acetat) im Abstand von 24 h intramuskulär appliziert. Dabei wird das Betamethason aus der Phosphatverbindung schneller freigesetzt und dient dem raschen Anfluten, während der Wirkstoff aus der Acetatverbindung langsamer hydrolysiert wird [1]. Die maximale Konzentration von Betamethason im maternalen Blutplasma tritt nach 1 h auf, der fetale Konzentrationsgipfel 1 – 2 h später. Die Halbwertszeit im maternalen Blutkreislauf beträgt 6 h, die im fetalen 12 h. Das fetale/maternale Konzentrationsverhältnis liegt bei 0,37. 48 Stunden nach der 2. Injektion sind weder im maternalen noch im fetalen Blutkreislauf Spuren von Betamethason zu detektieren. Die 4-mal 12-stündige Applikation von je 6 mg Dexamethason vermeidet die hohen Konzentrationsspitzen, wie sie beim Betamethason-Regime zu beobachten sind, führt allerdings zu länger andauernden Wirkspiegeln [8].

Da das Konzentrationsmaximum bei einer intramuskulären Applikation von Betamethason bereits nach 1 h erreicht ist, macht eine intravenöse Gabe wenig Sinn. Zudem muss, wie experimentelle Daten zeigen, ein fetaler Blutplasmaspiegel von wenigstens 1 ng/ml über 48 h vorhanden sein, um die Lungenreife-Induktion zu gewährleisten. Dies ist mit einer intramuskulären Applikation sehr gut darstellbar. Zur oralen Gabe von Kortikosteroiden liegen nur wenige Daten vor. Eine ältere Studie, welche die intramuskuläre Injektion von Dexamethason mit der oralen Gabe verglich, fand bei letzterer Darreichungsform eine signifikant erhöhte Inzidenz der Neugeborenensepsis [9].

Sowohl Betamethason als auch Dexamethason steigern die Surfactant-Synthese, erhöhen die pulmonale Compliance, das maximale Lungenvolumen, führen zu einem verbesserten Gasaustausch und damit zu einer verminderten Inzidenz des Respiratory Distress Syndrome (RDS) [8]. Auch die Hirnblutungsrate und Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC) werden gesenkt, teils als Folge der verbesserten Respiration, teils als direkter Effekt der Kortikosteroide auf die Ausreifung verschiedener Organsysteme [8], [10], [11]. Bisher sind über 300 Gene identifiziert, die durch Kortikosteroide reguliert werden [12].

Kortikosteroide 24 + 0 bis 34 + 0 SSW

Die einmalige Applikation von Kortikosteroiden bei Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 34 + 0 SSW hat weltweit breiten Eingang in die verschiedenen Leitlinien gefunden [3], [4], [5], [6]. Der letzte Cochrane Review zu diesem Thema wurde 2020 publiziert. Ausgewertet wurden die Daten von 11 272 Frauen mit 11 925 Kindern. Kortikosteroide senken demnach die perinatale Mortalität (RR 0,85, 95%-KI 0,77 – 0,93) sowie die Inzidenz des RDS (RR 0,71, 95%-KI 0,65 – 0,78) und der intraventrikulären Hirnblutung (IVH) (RR 0,58, 95%-KI 0,45 – 0,75). Sie zeigen nahezu keinen Effekt auf das Geburtsgewicht (Mean Difference [MD] − 14,02 g, 95%-KI − 33,79 – 5,76) [2].

Weniger klar ist die Langzeitentwicklung der Kinder, da nur wenige Follow-up-Studien konzipiert wurden. So konnte lediglich ein Trend in der Reduktion der Entwicklungsverzögerung (RR 0,48, 95%-KI 0,24 – 1,00) und der Zerebralparese (RR 0,64, 95%-KI 0,35 – 1,03) nachgewiesen werden. Allerdings standen für diese Analyse weniger als 1000 Kinder zur Verfügung [10].

Auch ist die Datenlage zu Patientinnen mit Mehrlingsschwangerschaft sehr dürftig. Wie eine Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2017 zeigt, kann nach antenataler Applikation von Kortikosteroiden bei drohender Frühgeburt vor 34 SSW keine Reduktion des RDS (RR 0,90, 95%-KI 0,67 – 1,22), der IVH (RR 0,39, 95%-KI 0,07 – 2,06) oder neonatalen Mortalität (RR 0,79, 95%-KI 0,39 – 1,61) beobachtet werden. In diese Metaanalyse floss jedoch nur eine sehr geringe Anzahl von Patientinnen ein, sodass dieser Teilaspekt in der vorliegenden Arbeit nicht weiter verfolgt wird [10].

Wahl des Kortikosteroids

Ein systematischer Review aus dem Jahr 2013, der den Effekt von Betamethason und Dexamethason auf die perinatale Morbidität und Mortalität verglich, konnte bis auf eine geringere Hirnblutungsrate unter Dexamethason (RR 0,44, 95%-KI 0,21 – 0,92) keinen Unterschied zwischen diesen beiden Substanzen nachweisen [13]. Allerdings lagen weder Angaben zur Langzeitentwicklung dieser Kinder noch zur maternalen Morbidität vor.

Vor diesem Hintergrund wurde der ASTEROID Trial auf den Weg gebracht. In diese prospektive randomisierte doppelblinde Multicenterstudie wurden 1346 Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 34 + 0 SSW eingeschlossen. 679 Patientinnen erhielten antenatal 2 × 12 mg Dexamethason und 667 2 × 12 mg Betamethason intramuskulär im Abstand von 24 h. Das primäre Studienziel, Tod oder neurosensorische Beeinträchtigung im Alter von 2 Jahren, war nicht unterschiedlich zwischen den Gruppen (RR 0,97, 95%-KI 0,83 – 1,13). Es fanden sich auch keine Unterschiede in der perinatalen Morbidität, einschließlich der Hirnblutungsrate, das Gleiche galt für die maternale Morbidität. Lediglich die Sectiorate war in der Dexamethasongruppe signifikant niedriger, wofür sich allerdings keine medizinische Begründung fand (RR 0,84, 95%-KI 0,75 – 0,94) ([Tab. 2]) [14].

Tab. 2 Vergleich Dexamethason vs. Betamethason (ASTEROID Trial). Verglichen wurde der Effekt von 2 × 12 mg Dexamethason vs. 2 × 12 mg Betamethason auf die Mortalität/neurosensorische Behinderung der Kinder im Alter von 2 Jahren sowie auf die neonatale und maternale Morbidität [14].

	Dexamethason	Betamethason	RR	95%-KI
	n (%)	n (%)
RR: relatives Risiko; 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
primäres Studienziel
Tod oder neurosensorische Behinderung mit 2 Jahren	198/603 (33%)	192/591 (32%)	0,97	0,83 – 1,13
neonatal
Hirnblutung	34/752 (5%)	32/737 (4%)	1,09	0,67 – 1,78
periventrikuläre Leukomalazie	2/752 (< 1%)	2/737 (< 1%)	NA	NA
Respiratory Distress Syndrome	183/752 (24%)	174/737 (24%)	1,03	0,87 – 1,13
maternal
Infektionen	125/679 (18%)	132/667 (20%)	0,95	0,77 – 1,18
Sectio caesarea	295/679 (43%)	346/667 (52%)	0,84	0,75 – 0,93
postpartale Blutung	128/679 (19%)	141/667 (21%)	0,87	0,71 – 1,08

Auch die letzte Metaanalyse zu diesem Thema, in die die Daten aus 45 Studien von 11 227 Frauen und 11 878 Kindern einflossen, konnte keine Unterschiede hinsichtlich der perinatalen und maternalen Morbidität zwischen Dexamethason und Betamethason nachweisen. Die Inzidenz der Sectio caesarea wurde in dieser Metaanalyse nicht näher untersucht [15].

Dosierung

Mit der von Liggins vorgeschlagenen Dosierung von 2 × 12 mg Betamethason i. m. im Abstand von 24 h werden ca. 75% aller fetaler Glukokortikoidrezeptoren abgedeckt und damit sehr wahrscheinlich eine maximale Aktivierung aller nachgeschalteten Gene erzielt [16]. In einer Folgeuntersuchung konnten Howie und Liggins durch eine Verdoppelung der Dosis keine weitere Verbesserung der neonatalen Morbidität beobachten [17]. Dies wird auch durch neuere experimentelle Studien bestätigt [18]. Höhere Dosen von Kortikosteroiden können zudem die Programmierung fetaler Entwicklungs- und Stoffwechselprozesse beeinträchtigen [19].

Ganz im Gegenteil legen experimentelle Untersuchungen an Schaffeten die Vermutung nahe, dass eine einmalige Applikation von 12 mg Betamethason ebenso effektiv die fetale Lunge reift wie eine zweimalige Gabe (2 × 12 mg) im Abstand von 24 h [20], [21]. Darauf aufbauend wurde der BETADOSE Trial initiiert, eine prospektiv randomisierte, doppelblinde Noninferiority-Studie. Für diese Studie wurden 3244 Patientinnen mit drohender Frühgeburt vor 32 SSW rekrutiert. Nach einer initialen Gabe von 12 mg Betamethason wurden die Patientinnen randomisiert und erhielten 24 h später entweder erneut 12 mg Betamethason oder Placebo. Das primäre Studienziel war die Inzidenz des RDS, definiert als Surfactant-Bedürftigkeit innerhalb von 48 h nach Geburt. Die Rate an RDS lag nach zweimaliger Gabe von Betamethason bei 18,1% und war damit signifikant niedriger als in der Studiengruppe mit 20,1%. Allerdings fanden sich darüber hinaus keine weiteren Unterschiede in der perinatalen Morbidität und Mortalität ([Tab. 3]) [22].

Tab. 3 Vergleich einer einmaligen Gabe von 12 mg Betamethason mit einer zweimaligen Gabe im Abstand von 24 Stunden (BETADOSE Trial). Verglichen wurde der Effekt einer einmaligen Gabe von 12 mg Betamethason vs. einer zweimaligen Gabe im Abstand von 24 Stunden auf die neonatale Mortalität und Morbidität [22].

	1 × 12 mg Betamethason	2 × 12 mg Betamethason	Risk Difference (95%-KI)	p-Wert für Superiority
	n (%)	n (%)
95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
primäres Studienziel
Respiratory Distress Syndrome	304/1508 (20,2%)	268/1484 (18,1%)	2,2 (− 0,7 – 4,9)
sekundäre Studienziele
neonatale Mortalität	54 (3,4%)	50 (3,2%)		0,68
Hirnblutung Grad III – IV	17 (1,1%)	27 (1,7%)		0,13
periventrikuläre Leukomalazie	20 (1,3%)	25 (1,6%)		0,46
nekrotisierende Enterokolitis Grad ≥ II	31 (2,0%)	20 (1,3%)		0,12
bronchopulmonale Dysplasie	66 (4,3%)	73 (4,7%)		0,55
neonatales Überleben ohne schwere Morbididtät	1230 (78,6%)	1270 (80,9%)		0,11

Zeitpunkt der Applikation

Die maternale endokrine Kortisolfreisetzung unterliegt einer zirkadianen Rhythmik. Wird diese Rhythmik beispielsweise durch Stress, Schlafentzug oder Zeitzonenverschiebung gestört, steigt, wie experimentelle und epidemiologische Daten zeigen, das Risiko für die betroffenen Kinder, psychische Störungen im späteren Leben zu entwickeln [23]. Eine derartige Beeinträchtigung kann auch aus einer Applikation von Kortikosteroiden während der Schwangerschaft resultieren, die nicht die endogene zirkadiane Rhythmik berücksichtigt. So zeigten Mäuse, deren Mütter dissynchron zu ihrer endogenen Rhythmik Glukokortikoide erhalten hatten, ein signifikant ausgeprägteres Angstverhalten und waren schlechter in der Lage, Stresssituationen zu bewältigen. Offenbar wird durch die dissynchrone Applikation von Kortikosteroiden die Konzentration des Glukokortikoidrezeptors im Hypothalamus erhöht. Dabei kommt dem „clock protein“ REVERBα eine entscheidende Rolle zu. In der Folge wird die Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse gestört, was dann zu den beschriebenen Verhaltensstörungen bei den Tieren führt [24]. Eine retrospektive Beobachtungsstudie an 5-jährigen Kindern zeigte ebenso eine signifikante Beeinträchtigung im Umgang mit Stresssituationen. Auch fand sich ein Trend zu einer erhöhten Inzidenz an Hyperaktivität, Ängstlichkeit und mangelndem Selbstvertrauen [24]. Wenn immer möglich sollte also bei der Applikation von Kortikosteroiden die zirkadiane Rhythmik der Mutter beachtet werden. Die Kortisol-Serumspiegel haben zwischen 6 und 8 Uhr morgens ihr Maximum, fallen tagsüber ab und erreichen ihr Minimum zwischen 0 und 6 Uhr nachts. Keinesfalls sollte allerdings die alleinige Berücksichtigung der zirkadianen Rhythmik zu einer verzögerten Applikation antenataler Kortikosteroide führen, wenn diese dringend indiziert ist.

Timing und Intervall

Wie eine Metaanalyse aus dem Jahr 2006 zeigte, ist < 24 h nach der 1. Gabe von Betamethason keine Wirkung auf das RDS zu beobachten (RR 0,87, 95%-KI 0,66 – 1,15), erst bei < 48 h tritt dieser Effekt zutage (RR 0,63, 95%-KI 0,43 – 0,92) ([Tab. 4]) [25]. Vor diesem Hintergrund lag es nahe, das Applikationsintervall von Betamethason zu verkürzen, um ggf. eine raschere Ausreifung der fetalen Lunge zu bewirken. Zu dieser Hypothese publizierten Khandelwal und Mitarbeiter 2012 eine prospektive, randomisierte Studie, bei der die zweimalige Gabe von Betamethason im Abstand von 24 h mit einem 12-h-Intervall verglichen wurde. Insgesamt wurden 228 Patientinnen rekrutiert. Es erfolgte eine 2 : 1-Randomisierung. Das kürzere Applikationsintervall hatte keinen Einfluss auf die Rate an RDS (36,5 vs. 37,3%) oder die perinatale Mortalität (11,9 vs. 12,8%) der behandelten Kinder. Die nekrotisierende Enterokolitis war sogar signifikant erhöht (0,0 vs. 6,2%, p = 0,03) (Khandelwal et al., 2012) [26]. Unabhängig davon legt eine Auswertung der EPICE-Kohorte nahe, dass möglicherweise bereits 3 h nach der ersten Applikation von Betamethason die „in hospital“-Mortalität sinkt [27].

Tab. 4 Inzidenz des Respiratory Distress Syndrome in Abhängigkeit vom Zeitintervall zwischen Applikation der Kortikosteroide und der Entbindung [25].

	Betamethason		Kontrolle		RR	95%-KI
	n	RDS (%)	n	RDS (%)
RR: relatives Risiko; 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
Intervall bis zur Entbindung
< 24 h	260	26,1	257	28,7	0,87	0,66 – 1,15
< 48 h	171	22,2	203	33,5	0,63	0,43 – 0,92
1 – 7 Tage	563	10,1	547	23,0	0,46	0,35 – 0,60
> 7 Tage	498	6,4	490	7,6	0,82	0,53 – 1,28

Des Weiteren kann > 7 Tage nach Kortikosteroid-Applikation keine Reduktion des RDS mehr nachgewiesen werden (RR 0,82, 95%-KI 0,53 – 1,28) ([Tab. 4]) [25]. Ganz im Gegenteil fanden Liebowitz und Clyman in einer retrospektiven Analyse, dass extrem frühgeborene Kinder < 28 SSW, die > 10 Tage nach der 1. Kortikosteroidgabe zur Welt kamen, eine um mehr als das 2-Fache höhere Hirnblutungsrate aufwiesen (17% vs. 7%; aOR 4,16, 95%-KI 1,59 – 10,87). Hatten die Mütter allerdings einen 2. Lungenreife-Zyklus erhalten, lag diese Rate nur bei 8% und unterschied sich damit nicht von der bei Kindern, die < 10 Tage nach der 1. Applikation geboren wurden [28]. Diese Untersuchungen belegen, wie wichtig offenbar das korrekte Timing bei der Applikation antenataler Kortikosteroide ist.

In einer retrospektiven Analyse untersuchten Levin und Mitarbeiter das Timing der Lungenreife bei verschiedensten Indikationen zur vorzeitigen Entbindung zwischen 24 und 34 SSW [29]. In die Studie flossen die Daten von 630 Patientinnen ein. Über alle Indikationen hinweg lag die Entbindung lediglich in 40% der Fälle im optimalen Zeitfenster (24 h bis 7 Tage). Am besten gelang das Timing erwartungsgemäß bei Frauen mit Bluthochdruck (62,1%), am schlechtesten schnitten die Patientinnen ohne Wehentätigkeit mit verkürzter Zervixlänge, Muttermundseröffnung oder positivem Fibronektintest ab (11,8%) ([Tab. 5]) [29]. Dies ist sicherlich der schlechten positiven Prädiktion der Zervixlängenmessung und der verschiedenen biochemischen Tests zur Einschätzung des Frühgeburtsrisikos zu zuschreiben [30]. Diese Beobachtung wird durch weitere Studien gestützt. So konnten Adams und Mitarbeiter in einer retrospektiven Untersuchung zeigen, dass bei einer frühzeitigen Entbindung < 37 SSW aufgrund einer fetalen Indikation ein optimales Timing der Lungenreife (24 h bis 7 Tage) deutlich schlechter gelingt als bei einer maternalen Indikation (fetal optimal vs. nichtoptimal: 24 vs. 76%; maternal optimal vs. nichtoptimal: 60 vs. 40%) [31]. Zu ähnlichen Resultaten kamen auch Makhija et al. [32].

Tab. 5 Zeitintervall zwischen Kortikosteroid-Applikation und Entbindung in Abhängigkeit von der Indikation, nach [29].

	Intervall: Kortikosteroid-Applikation bis zur Entbindung
	> 24 h – 7 Tage	< 24 h oder > 7 Tage
	n (%)	n (%)
Indikation
vorzeitiger Blasensprung	60 (46,2)	70 (53,8)
vorzeitige Wehentätigkeit	49 (36,3)	86 (63,7)
schwangerschaftsinduzierte Hypertonie	90 (62,1)	55 (37,9)
asymptomatische Verkürzung der Zervixlänge	6 (11,8)	45 (88,2)
fetale Wachstumsrestriktion, Oligohydramnion	13 (36,1)	23 (63,9)
vaginale Blutung, Plazentalösung	15 (20,6)	58 (79,5)

Aus diesen Überlegungen folgt, dass die Indikation zur antenatalen Applikation von Kortikosteroiden nur gestellt werden sollte, wenn ein hohes Frühgeburtsrisiko innerhalb der nächsten 7 Tage besteht. Das alleinige Vorliegen einer Geminigravidität oder einer kompensierten fetalen Wachstumsrestriktion reicht in keinem Falle aus.

Wiederholte Lungenreife

Eine mögliche Lösung für dieses Problem könnte die Applikation eines sogenannten Rescue-Zyklus sein. Crowther und Mitarbeiter fassten die Ergebnisse von 11 prospektiv randomisierten Studien zur wiederholten, antenatalen Gabe von Kortikosteroiden in einer Metaanalyse individueller Patientendaten zusammen [33]. In diese Auswertung gingen 4857 Frauen mit 5915 Kindern ein. Das Schwangerschaftsalter bei Rekrutierung lag zwischen 27,4 und 30,2 SSW. Es fanden sich keine Unterschiede im „serious outcome“ (RR 0,92, 95%-KI 0,82 – 1,04). Dieses war definiert als Tod, schweres RDS, IVH ≥ Grad 3, chronische Lungenerkrankung, nekrotisierende Enterokolitis, Retinopathie ≥ Grad 3 oder periventrikuläre Leukomalazie (PVL). Die Rate der Kinder, die Bedarf an Atemhilfe hatten, war nach wiederholter Applikation von Kortikosteroiden signifikant reduziert (RR 0,91, 95%-KI 0,85 – 0,97). Die Number needed to treat betrug 21 (95%-KI 14 – 41). Allerdings war auch der Z-Score der Geburtsgewichte bei den Kindern nach wiederholter Kortikosteroidgabe signifikant vermindert (− 0,12, 95%-KI − 0,18 – − 0,06). Dieser Unterschied nahm sogar mit der Anzahl der Lungenreifezyklen zu [33]. Auch wenn in der Metaanalyse von Crowther kein Unterschied in der kombinierten Variablen „Tod oder neurosensorische Behinderung“ zu beobachten war, so bestehen doch Bedenken, dass eine wiederholte Applikation von Kortikosteroiden die Entwicklung der betroffenen Kinder beeinträchtigen kann.

Es liegt eine Reihe von retrospektiven Studien und tierexperimentellen Ergebnissen vor, die zeigen, dass die mehrfache Applikation von Glukokortikoiden zu einer Wachstumsrestriktion und neuronalen Schäden beim Feten führen können. Auch Verhaltensauffälligkeiten in der weiteren Entwicklung wurden beschrieben [34], [35], [36]. Daten aus dem MACS-Trial, der größten prospektiv, randomisierten Studie, die den Einfluss einer wiederholten Induktion der Lungenreife auf die Entwicklung der Kinder im Vergleich zu einem einmaligen Zyklus untersucht hatte, weisen in dieselbe Richtung. Das primäre Studienziel nach 5 Jahren waren Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung in einem der folgenden Bereiche: Neuromotorik, Neurosensorik, Neurokognition. Bei diesen Variablen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet werden. Interessant war jedoch eine Subgruppenanalyse der Kinder, bei denen mehrfach die Lungenreife-Induktion erfolgt war. Wurden diese reif geboren, war das primäre Studienziel signifikant schlechter gegenüber den Kindern, die unreif geboren wurden (OR 1,69, 95%-KI 1,04 – 2,77). Bei näherer Betrachtung traten diese Unterschiede vor allem in der Neurosensorik (Blindheit, Taubheit, Bedarf an Seh- oder Hörhilfe) zu Tage (OR 3,70, 95%-KI 1,57 – 8,75) ([Tab. 6]) [37]. Darüber hinaus wurde in der NICHD-Studie eine erhöhte Rate an Kindern mit Zerebralparese nach wiederholter Kortikosteroid-Applikation beschrieben (2,9 vs. 0,5%; RR 5,7, 95%-KI 0,7 – 46,7). Auch wenn dieser Unterschied nicht signifikant war, so ist doch eine Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung durch Kortikosteroide nicht auszuschließen. Dabei sollte nicht unerwähnt bleiben, dass 5 der betroffenen 6 Kinder aus der Gruppe mit wiederholter Kortikosteroidgabe nach 34 SSW geboren wurden und alle 6 Kinder wenigstens 4 Zyklen erhalten hatten [38].

Tab. 6 Entwicklung von Kindern im Alter von 5 Jahren nach multipler Applikation von Kortikosteroiden im Vergleich zur einmaligen Applikation (MACS Trial). Kinder, die nach multipler Applikation von Kortikosteroiden reif (≥ 37 + 0 SSW) geboren werden, haben im Vergleich zu unreif geborenen (< 37 + 0 SSW) signifikant häufiger neurosensorische Entwicklungsstörungen [37].

	frühgeborene Kinder (n = 1257)		reifgeborene Kinder (n = 462)		p-Wert Frühgeborene vs. Reifgeborene
	OR (95%-KI)	p-Wert	OR (95%-KI)	p-Wert
OR: Odds Ratio; 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
primäres Studienziel
Tod oder neurologische Beeinträchtigung im Alter von 5 Jahren	0,87 (0,67 – 1,14)	0,32	1,69 (1,04 – 2,77)	0,04	0,02
sekundäre Studienziele
Tod	0,91 (0,58 – 1,44)	0,66	0,58 (0,52 – 6,47)	0,65	0,72
neuromotorische Beeinträchtigung	keine Konvergenz		keine Konvergenz
neurosensorische Beeinträchtigung	0,84 (0,55 – 1,29)	0,43	3,70 (1,57 – 8,75)	0,004	0,005
neurokognitive Beeinträchtigung	0,89 (0,62 – 1,28)	0,53	1,31 (0,75 – 2,29)	0,35	0,31

Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, in welchen Situationen die Lungenreife wiederholt werden sollte, wenn nach einmaliger Applikation weiter ein sehr hohes Frühgeburtsrisiko bestehen bleibt. Einerseits reduziert die wiederholte Gabe von Kortikosteroiden den kurzfristigen Bedarf an Atemhilfe bei frühgeborenen Kindern, andererseits können wiederholte Applikationen zu Wachstumsrestriktion und einer Beeinträchtigung der langfristigen neurologischen Entwicklung führen. Zu dieser Problematik haben Zephyrin und Mitarbeiter eine sehr interessante Analyse vorgelegt [39]. Mittels eines Markov-Modells haben sie das verbesserte neonatale Outcome nach mehrfacher Glukokortikoid-Applikation dem Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion gegenübergestellt. Die Kalkulation beruhte auf den Ergebnissen der Studie des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal-Medicine-Units Network [40]. Nach 29 + 0 SSW war die Re-Induktion der fetalen Lungenreife mit zunehmenden Nachteilen für die Kinder verbunden [39]. Eine Wiederholung der Lungenreife sollte damit auf Patientinnen mit sehr niedrigem Schwangerschaftsalter (≤ 29 + 0 SSW) beschränkt werden [6]. Auch die Mehrzahl der internationalen Leitlinien empfiehlt höchstens eine Wiederholung der Lungenreife-Induktion [3], [4], [5], [6]. Da gerade bei einer extremen Frühgeburt das Geschlecht eine wichtige Variable ist, die signifikanten Einfluss auf die neonatale Morbidität und Morbidität nimmt [41], ist zu überlegen, ob nicht in Zukunft die Grenze von 29 + 0 SSW bei der Wiederholung der Applikation von Kortikosteroiden auch geschlechtsspezifisch diskutiert werden muss.

Kortikosteroide bei später Frühgeburt (> 34 SSW)

Auch wenn die respiratorische Morbidität frühgeborener Kinder nach 34 SSW deutlich abnimmt, so ist sie doch immer noch um ein Vielfaches höher als die reif geborener Kinder [42]. So lag es nahe zu prüfen, ob eine Applikation von Kortikosteroiden auch nach 34 SSW zu einer weiteren Senkung beiträgt.

Zur Klärung dieser Fragestellung wurde der ALPS-Trial konzipiert [43]. In diese prospektiv randomisierte Studie wurden 2827 Frauen zwischen 34 + 0 und 36 + 5 SSW eingeschlossen, bei denen die Geburt unmittelbar bevorstand. Einschlusskriterien waren ein mindestens 3 cm geöffneter Muttermund bei vorzeitiger Wehentätigkeit, ein vorzeitiger Blasensprung oder eine medizinische Indikation zur zeitnahen Entbindung (Präeklampsie, Plazentainsuffizienz usw.). Die Frauen der Studiengruppe erhielten 2 × 12 mg Betamethason i. m. im Abstand von 24 Stunden, die der Kontrollgruppe Placebo. Das primäre Studienziel war die Notwendigkeit einer respiratorischen Therapie oder Totgeburt oder neonatale Mortalität.

Lediglich etwa 60% der Frauen erhielten 2 Betamethason-Injektionen, etwa 85% wurden vor 37 + 0 SSW entbunden. Dies unterstreicht die strenge Indikationsstellung zur Lungenreife-Induktion. Das primäre Studienziel in der Betamethasongruppe war signifikant vermindert (RR 0,80, 95%-KI 0,66 – 0,97), ebenso der Surfactant-Bedarf (RR 0,59, 95%-KI 0,37 – 0,96) und die bronchopulmonale Dysplasie (RR 0,22, 95%-KI 0,02 – 0,92). Die Number needed to treat lag für die bronchopulmonale Dysplasie allerdings bei 200. Aufgrund der Betamethasongabe war die Rate der neonatalen Hypoglykämien in der Studiengruppe erwartungsgemäß signifikant erhöht (RR 1,60, 95%-KI 1,37 – 1,87) [43]. Dies wurde auch in nachfolgenden Metaanalysen bestätigt (RR 1,61, 95%-KI 1,38 – 1,87) [44], [45].

Auch wenn die Ergebnisse des ALPS-Trials enthusiastisch vom American College of Obstetricians and Gynecologists aufgenommen wurden [4], so ist doch Vorsicht geboten, da noch keine Langzeituntersuchungen zu diesen Kindern vorliegen und somit der Einfluss der applizierten Kortikosteroide auf die weitere neurologische Entwicklung unklar bleibt.

In diesem Zusammenhang sollte auch der ASTECS-Trial diskutiert werden, bei dem Müttern mit elektiver Sectio am Termin antenatal 2 × 12 mg Betamethason appliziert wurden. Durch diese Intervention wurde die Rate an Aufnahmen von Kindern wegen RDS auf eine Überwachungsstation signifikant gesenkt (RR 0,46, 95%-KI 0,23 – 0,93) [46]. Etwa 50% der Mütter wurden über 10 Jahre später zur weiteren psychosozialen Entwicklung und Gesundheit ihrer Kinder befragt. Dabei waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu beobachten. Allerdings wurden beim „school assessment“ signifikant mehr Kinder aus der Behandlungsgruppe von den betreuenden Lehrern im unteren Leistungsquartil (17,7 vs. 8,5%, p = 0,03) und weniger Kinder im oberen Leistungsquartil eingeordnet [47]. Auch diese Daten zeigen, wie lange Kinder nach Kortikosteroid-Applikation nachuntersucht werden müssen, um Klarheit über die langfristigen Folgen dieser Intervention zu erhalten.

Möglicherweise treten sogar vermehrt mentale Beeinträchtigungen und Verhaltensstörungen bei Kindern auf, die nach einer lediglich einmaligen Applikation von Kortikosteroiden reif geboren wurden, im Vergleich zu reif geborenen Kindern, die während der Schwangerschaft keine Kortikosteroide erhalten hatten. Dies legt zumindest eine finnische Registerstudie nahe (HR 1,47, 95%-KI 1,36 – 1,69). Um Verzerrungen durch sozioökonomische Einflüsse zu berücksichtigen, wurde dieser Vergleich auch für Geschwisterkinder berechnet und blieb signifikant (HR 1,38, 95%-KI 1,21 – 1,58) [48].

Kortikosteroide bei extremer Frühgeburt (22 + 0 bis 23 + 6 SSW)

Die Entwicklung der fetalen Lunge befindet sich zwischen 22 und 26 SSW in der kanalikulären Phase. Nach Ausbildung der Bronchioli beginnt die Differenzierung der alveolären Epithelien, die zunehmend ausdünnen und damit den Gasaustausch zu den versorgenden Kapillaren erleichtern. Biochemisch kann zu diesem Zeitpunkt bereits Surfactant in den Typ-2-Alveolarzellen nachgewiesen werden, der in die Lungenbläschen sezerniert wird. Diese Entwicklungsschritte können, wie experimentelle Untersuchungen gezeigt haben, durch Kortikosteroide akzeleriert werden (Schnittny und Burri et al., 2008) [49].

Mit dem rasanten Fortschritt der Perinatalmedizin stoßen wir zunehmend in Bereiche vor, die bis vor Kurzem noch außerhalb unseres Vorstellungsvermögens lagen. Waren bis dato 24 + 0 SSW die Grenze, ab der von einer Lebensfähigkeit des Kindes nach Geburt ausgegangen wurde, intervenieren viele Perinatalzentren nun schon bei 23 oder sogar 22 SSW. Dies setzt einen intensiven Diskurs zwischen den betroffenen Eltern und dem jeweiligen perinatologischen Team voraus, der in der Leitlinie „Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit“ näher beschrieben ist [50].

In diesem Zusammenhang stellt sich natürlich die Frage, ab wann mit der Induktion der fetalen Lungenreife begonnen werden sollte. Prospektiv randomisierte Studien können diese Frage nicht beantworten. Sie wurden in einer Zeit konzipiert, in der Kinder dieses Schwangerschaftsalters nahezu keine Überlebenschance hatten und damit auch in der Studienplanung keine Berücksichtigung fanden. Allerdings wurden mittlerweile eine ganze Reihe von Kohortenstudien zu diesem Thema publiziert [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61].

In der umfangreichsten dieser Studien wurden Daten von Kindern mit einem Geburtsgewicht von 401 – 1000 g analysiert, die zwischen 1993 und 2009 in einem der 23 Perinatalzentren des National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network geboren worden waren [61]. Insgesamt wurden während dieses Zeitraums 10 451 Kinder registriert. Das Schwangerschaftsalter lag zwischen 22 und 25 SSW. 86,5% der überlebenden Kinder (n = 4924) wurden im Alter von 18 – 22 Monaten nachuntersucht. Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung war nach Gabe von Kortikosteroiden signifikant geringer bei Kindern, die in 23 SSW (AOR 0,58, 95%-KI 0,42 – 0,80), 24 SSW (AOR 0,62, 95%-KI 0,49 – 0,78) und 25 SSW (AOR 0,61, 95%-KI 0,50 – 0,74) geboren wurden. Für die Kinder, die in 22 SSW geboren wurden, konnte lediglich für das kombinierte Outcome Tod oder NEC ein Benefit beobachtet werden (AOR 0,54, 95%-KI 0,30 – 0,97) [61]. Auch eine neuere norwegische Kohortenstudie unterstreicht den Nutzen einer antenatalen Kortikosteroid-Applikation bei diesen sehr unreifen Kindern (OR 3,5, 95%-KI 1,4 – 8,8) [54]. Zu dem gleichen Schluss kommt eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017, die für Kinder < 25 SSW nach antenataler Kortikosteroidgabe eine Reduktion der neonatalen Mortalität sowie der Inzidenz der IVH und PVL beschreibt [62].

In den meisten internationalen Leitlinien wird im Falle einer Frühgeburt an der Grenze zur Lebensfähigkeit eine ergebnisoffene, interdisziplinäre und interprofessionelle Beratung der betroffenen Eltern empfohlen, um eine gemeinsame, partizipative Entscheidungsfindung zu ermöglichen [3], [4], [5]. Entscheiden sich die Eltern für eine perinatologische Maximalintervention im Falle einer extremen Frühgeburt 22 + 0 bis 23 + 6 SSW, sollte auch eine antenatale Kortikosteroid-Applikation erfolgen [6].

Zusammenfassung

Die einmalige Gabe von Kortikosteroiden vor 34 + 0 SSW bei drohender Frühgeburt ist als Standard in der heutigen Geburtshilfe zu betrachten und in den Leitlinien der verschiedensten Länder fest verankert. Nach heutigem Kenntnisstand wirken Betamethason und Dexamethason äquieffektiv. Eine lediglich einmalige Applikation von Betamethason führt im Vergleich zu einer zweimaligen Gabe im Abstand von 24 h zu einer etwas höheren Inzidenz des RDS, es zeigen sich jedoch keine Unterschiede in weiteren Parametern der neonatalen Morbidität. Die Applikation von Kortikosteroiden sollte, wenn immer möglich, am Vormittag erfolgen. Es gibt Hinweise, dass eine dissynchron zu ihrer endogenen Rhythmik erfolgte Gabe negative Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Stressbewältigung bei den betroffenen Kindern im späteren Leben haben kann. Nur wenn die Entbindung im optimalen Zeitfenster (> 24 h – 7 Tage) nach Applikation der Kortikosteroide erfolgt, wird die neonatale Morbidität signifikant gesenkt. Auch liegen Daten vor, dass Kinder, die nach antenataler Gabe von Kortikosteroiden reif, d. h. ab 37 + 0 SSW, geboren werden, vermehrt unter mentalen Beeinträchtigungen und Verhaltensstörungen leiden. Deshalb sollte die Indikation zur antenatalen Kortikosteroidgabe streng gestellt werden. Eine theoretische Kalkulation der Nutzen-Schaden-Bilanz legt nahe, dass eine erneute Gabe von Kortikosteroiden nur bei einer unmittelbar drohenden Frühgeburt vor 29 + 0 SSW sinnvoll erscheint. Nach 34 SSW sollten bei drohender Frühgeburt keine Kortikosteroide verabreicht werden, solange keine Daten zur langfristigen Entwicklung der betroffenen Kinder vorliegen. Ist bei einer drohenden Frühgeburt vor 24 SSW eine maximale perinatologische Intervention geplant, verbessert die Applikation von Kortikosteroiden die neonatale Morbidität und Mortalität.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The authors declare that they have no conflict of interest.

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Publication History

Received: 08 April 2021

Accepted after revision: 20 July 2021

Article published online:
11 January 2022