Wie wirksam und sicher ist Sotorasib bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom?

Bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small-cell lung cancer, NSCLC) gab es in den letzten Jahren beachtliche Fortschritte. So konnte u. a. eine Phase-1-Studie kürzlich zeigen, dass Sotorasib eine krebshemmende Wirkung bei Patienten mit KRAS p.Gl2C-mutierten fortgeschrittenen Tumoren hat – v. a. bei Patienten mit NSCLC war die krebshemmende Aktivität vielversprechend.

Eine amerikanische Studie untersuchte daher nun in einer Phase-2-Studie die Wirksamkeit und Sicherheit von Sotorasib bei Patienten mit KRAS p.G12C-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC. Unter allen KRAS-Mutationen ist die KRAS p.G12C-Mutation die häufigste Variante bei NSCLC – mit einer Prävalenz von etwa 13 % bei Lungenkarzinomen. Die Mutation begünstigt die aktive Form von KRAS und führt zu einer Hyperaktivierung nachgeschalteter onkogener Signalwege und einem unkontrollierten Zellwachstum. Während Standardtherapien bei KRAS-mutiertem NSCLC nur einen geringen klinischen Nutzen aufweisen, kann Sotorasib KRAS p.G12C spezifisch und irreversibel hemmen.

In der vorliegenden multizentrischen Phase-2-Studie waren Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit der KRAS p.Gl2C-Mutation und fortschreitender Erkrankung nach der Behandlung mit einer Immuntherapie und/oder einer platinbasierten Kombinationschemotherapie teilnahmeberechtigt. Sotorasib wurde in einer Dosis von 1 × tgl. 960 mg oral verabreicht. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, bis die Krankheit fortschritt oder unannehmbare Nebenwirkungen auftraten.

Primärer Endpunkt war das objektive Ansprechen, das von einer verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Prüfkommission beurteilt wurde. Sekundär erfasste die Studie u. a. die Dauer des Ansprechens, die Krankheitskontrolle, das Gesamtüberleben sowie die Sicherheit.

In explorativen Analysen wurden mögliche Biomarker mittels der molekularen Analyse von Blut- und Tumorgewebeproben auf ihren Zusammenhang mit dem Ansprechen des Tumors auf die Sotorasib-Therapie untersucht.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 126 Patienten (Durchschnittsalter: 63,5 Jahre) zwischen dem 13. August 2019 und dem 5. Februar 2020 in die Studie aufgenommen und erhielten mindestens eine Dosis von Sotorasib. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 15,3 Monate, die mittlere Behandlungsdauer 5,5 Monate.

Von den 126 Patienten hatte die Mehrheit (81,0 %) zuvor sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch Inhibitoren des programmierten Zelltodes 1 (PD-1) oder des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) erhalten.

Insgesamt wurden 124 Patienten auf ihr Ansprechen hin untersucht.

• Bei 102 Patienten (82,3 %) schrumpfte der Tumor in irgendeinem Ausmaß.

• Ein objektives Ansprechen wurde bei 46 Patienten (37,1 %; 95 %-KI 28,6–46,2) beobachtet (4 [3,2 %] mit einem vollständigen Ansprechen und 42 [33,9 %] mit einem teilweisen Ansprechen).

• Bei den 46 Patienten, die auf die Therapie ansprachen, betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,4 Monate und die mediane Dauer des Ansprechens 11,1 Monate.

• Bei 100 Patienten konnte die Krankheit kontrolliert werden (80,6 %; 95 %-KI 72,6–87,2).

• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,8 Monate (95 %-KI 5,1–8,2), das mediane Gesamtüberleben 12,5 Monate (95 %-KI 10,0–nicht auswertbar).

• Insgesamt 88 (69,8 %) Patienten berichteten über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, bei 25 Patienten (19,8 %) waren es Grad-3-Ereignisse, bei einem Pateinten (0,8 %) ein Ereignis von Grad 4. Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen zählten Durchfall (bei 40 Patienten [31,7 %]), Übelkeit (bei 24 [19,0 %]) und ein Anstieg des Alanin-Aminotransferase-Spiegels (bei 19 [15,1 %]).

• Auch bei Untergruppen, in denen die PD-L1-Expression, die Tumormutationslast und Mutationen in STK11, KEAP1 oder TP53 untersucht wurden, konnte ein Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden.

Fazit

In dieser Phase-2-Studie führte die Sotorasib-Therapie zu einem schnellen und dauerhaften klinischen Nutzen bei Patienten mit KRAS p.G12C-mutiertem NSCLC – so sprachen 37,1 % auf die Behandlung an und das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,8 Monate. Zudem konnte bei der Mehrzahl der Patienten ein Tumorrückgang beobachtet werden. Die Ergebnisse liefern damit weitere Belege für den klinischen Einsatz von Sotorasib bei Patienten mit KRAS p.Gl2C-mutiertem NSCLC, so die Autoren.

Leandra Metzger, Stuttgart

Publication History

Article published online:
07 December 2021