Moderne medikamentöse Therapie der interstitiellen Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose

Zusammenfassung

Die systemische Sklerose mit interstitieller Lungenerkrankung (SSc-ILD) ist mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verknüpft. Da es an zugelassenen Medikamenten mangelt, die den Krankheitsverlauf einer SSc-ILD effektiv beeinflussen, besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Die Behandlung mit immunmodulierenden Therapien sowie der autologen Stammzelltransplantation wird in klinischen Studien aktuell weiter untersucht. Kürzlich belegte zudem eine Phase-III-Studie die positive Wirkung des antifibrotischen Wirkstoffs Nintedanib auf den Verlust an Lungenvolumen und somit die Krankheitsprogression bei Patienten mit SSc-ILD. Eine Kombinationstherapie aus Nintedanib und Mycophenolat könnte basierend auf synergistischen Wirkprinzipien zukünftig einen ergänzenden Behandlungsansatz der SSc-ILD darstellen.

Abstract

Systemic Sclerosis with Interstitial Lung Disease (SSc-ILD) is associated with an increased risk of morbidity and mortality. Because of a lack of approved medications that can effectively influence SSc-ILD disease course, there is a need for new therapeutic options. Treatment with immunomodulatory therapies as well as with autologous stem cell transplant is being further investigated in current clinical studies. Recently, a phase III study demonstrated the positive effect of the antifibrotic agent nintedanib on the loss of lung volume and thus disease progression in patients with SSc-ILD. Due to its synergistic mechanism of action, combination therapy with nintedanib and mycophenolate could be a complementary treatment approach for SSc-ILD in the future.

Schlüsselwörter

Systemische Sklerose - Interstitielle Lungenerkrankung - Therapie

Key words

systemic sclerosis - interstitial lung disease - therapy

Abkürzungen

AZA: Azathioprin

CRP: C-reaktives Protein

CYC: Cyclophosphamid

dcSSc: diffuse kutane SSc

DLco: Diffusionskapazität

FVC: forcierte Vitalkapazität

IPF : idiopathische Lungenfibrose

lcSSc: limitierte kutane SSc

MMF: Mycophenolat

mRSS: modified Rodnan Skin Score

RTX: Rituximab

SSc-ILD: Interstitielle Lungenbeteiligung der systemischen Sklerose

SSc: systemische Sklerose

TCZ: Tocilizumab

TLC: Totale Lungenkapazität

Hintergrund

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene, heterogen verlaufende, oft lebensbedrohliche Kollagenose, die typischerweise mit der Fibrose der Haut und innerer Organe einhergeht [1] [2]. Etwa 60 % der Patienten erkranken an limitierter kutaner SSc (lcSSc), 30 % an diffuser kutaner SSc (dcSSc), die übrigen 10 % leiden unter seltenen Subtypen [3]. Während sich die lcSSc meist schleichend entwickelt, zeichnet sich die dcSSc durch einen schnelleren Verlauf mit häufiger und rascher Organbeteiligung aus [3].

Bis zu 50 % der SSc-Patienten entwickeln im Laufe der Erkrankung eine klinisch relevante interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD). Die SSc-ILD ist für rund ein Drittel aller krankheitsassoziierten Todesfälle verantwortlich und zeichnet sich im Thorax-HRCT meist durch ein NSIP-ähnliches Muster mit Milchglaszeichnung, teils Retikulationen, Traktions-Bronchiektasen und subpleuralen Aussparungen aus [1] [4]. Während Patienten im Frühstadium häufig asymptomatisch sind, äußert sich die SSc-ILD später meist durch Belastungsdyspnoe, Erschöpfung und Reizhusten. Anhaltspunkte für die Entwicklung einer SSc-ILD sind neben dem Knisterrasseln im auskultatorischen Befund die Abnahme von Diffusionskapazität (DLco), forcierter Vitalkapazität (FVC) und totaler Lungenkapazität (TLC) sowie indirekt erhöhte Werte des C-reaktiven Proteins (CRP).

Das höchste Risiko zur Entwicklung einer ILD besteht im Anfangsstadium der SSc, daher sollte initial mittels Thorax-HRCT gescreent, die Lungenfunktion engmaschig kontrolliert und bei Verdacht auf Verschlechterung ein Verlaufs-CT durchgeführt werden [1]. Während gerade dcSSc-Patienten Symptome oft schnell entwickeln, zeigen andere einen milden, langfristig stabilen Krankheitsverlauf [1]. Die Progression der Erkrankung wird hierbei über die Verschlechterung im HRCT oder der Lungenfunktion definiert [1].

Typisch für die unbehandelte SSc-ILD ist eine progrediente Erkrankung mit Verlust von Lungenvolumen und einer hohen Sterblichkeit [1] [4]. Die ILD spielt daher in der Prognose der SSc eine entscheidende Rolle. Insbesondere bei männlichen Personen und aktiven Rauchern besteht ein hohes Risiko einer raschen ILD-Progression mit früher Sterblichkeit [5] [6]. Im Vergleich zu Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) verläuft die Krankheitsprogression allerdings im Mittelwert deutlich langsamer [7].

Management der SSc-ILD

Bis vor Kurzem gab es keine in Deutschland zugelassene Therapieoption für die SSc-ILD. Gesichert wurden nur immunmodulierende Ansätze in wenigen randomisierten Studien mit zudem begrenzter Effektstärke [3].

Das Ziel des vorliegenden Artikels besteht darin, einen Überblick über die aktuellen Therapieoptionen der SSc-ILD zu geben. Zu diesem Zweck wurde eine Literaturrecherche zu den zwischen 2006 und 2020 veröffentlichten klinischen Studien durchgeführt.

Bisherige und aktuelle Behandlungsoptionen

Historisch lag der Fokus in der Behandlung der SSc-ILD auf der Therapie mit ungesicherten immunmodulierenden Behandlungsansätzen, unter anderem Glukokortikoiden. Sie war jedoch mit einem 3-Jahres-Überleben von etwa 50 % wenig erfolgreich. In den letzten Jahren hat sich die Therapie der SSc-ILD auf Basis klinischer Studien und durch Umsetzung pathophysiologischer Erkenntnisse erheblich gewandelt [8]. Kürzlich entwickelte ein europäisches Expertengremium nach Abschluss des Delphi-Prozesses erstmals evidenzbasierte Empfehlungen zur Einordnung der SSc-ILD ([Tab. 1]) [9].

Tab. 1 Evidenz-basierte Empfehlungen zu Diagnostik und Management der SSc-ILD. Adaptiert nach [9].

Merkmal	Empfehlung
Risikofaktoren	Anti-Topoisomerase-I-Antikörper, männliches Geschlecht und eine dcSSc erhöhen das Risiko für die Entwicklung einer ILD.
Screening	Alle SSc-Patienten sollten einem ILD-Screening mittels HRCT und Lungenfunktionstests unterzogen werden. Die Häufigkeit eines HRCT-Screenings sollte vom ILD-Risiko in Kombination mit klinischen Symptomen und der Lungenfunktion geleitet werden.
Diagnose und Bestimmung des Schweregrads	Empfohlen wird der Einsatz des HRCT für die Diagnose und die Bestimmung der Schwere der SSc-ILD, unterstützt durch Befunde aus Lungenfunktionstests und der klinischen Untersuchung.
Therapieeinleitung und Behandlungsoptionen	Bei allen Patienten mit schwerer oder progredienter SSc-ILD sollte eine Pharmakotherapie mit Mycophenolat, Cyclophosphamid oder Nintedanib erwogen werden. Bei unbehandelten Patienten sollte ein engmaschiges Monitoring auf Zeichen für eine Krankheitsprogression erfolgen.
Krankheitsprogression	Indikatoren einer Progression sind anhaltende Abnahme der Lungenfunktion, stärkere klinische Symptome und Verschlechterung des HRCT in Ausmaß und/oder Muster der ILD.
Therapie-Eskalation	Bei Patienten mit progredienter Erkrankung oder unzureichendem Ansprechen sollte eine Therapie-Eskalation in Form einer Dosismodifikation oder Änderung der pharmakologischen Behandlung mit Mycophenolat, Cyclophosphamid, Nintedanib oder ggf. Rituximab erwogen werden. Die Eignung für eine Lungentransplantation sollte frühzeitig evaluiert werden, insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung zum Diagnosezeitpunkt. Eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) kann bei sorgfältig ausgewählten Patienten in Betracht gezogen werden.

Anti-inflammatorischer Therapieansatz

Cyclophosphamid

Gemäß den noch aktuellen EULAR-Empfehlungen aus dem Jahr 2017 ist Cyclophosphamid (CYC) in der SSc-ILD die Therapie der Wahl. CYC führte oral verabreicht in der Scleroderma-Lung-Study (SLS I) zur signifikanten Verbesserung von Lungenfunktion, Dyspnoe, Hautverdickung und gesundheitsbezogener Lebensqualität ([Tab. 2]) [10] [11]. Nach Beendigung der einjährigen CYC-Therapie kam es jedoch erneut zu einer konsekutiven Verschlechterung, sodass eine immunmodulierende Erhaltungstherapie erforderlich. In einer zweiten Studie resultierte intravenös verabreichtes CYC in einer Verbesserung der FVC um 4,1 % (nicht statistisch signifikant, P = 0,08).

Tab. 3 Praktische Aspekte zu Nintedanib in der Therapie der SSc-ILD.

Anwendung	Die empfohlene Dosis liegt bei 2-mal täglich 150 mg Nintedanib im Abstand von etwa 12 Stunden.
Nebenwirkungs-management	Die häufigste Nebenwirkung ist Diarrhoe, die in Abhängigkeit der Schwere mit der Verordnung von Loperamid und ggf. Dosisreduktion behandelt werden kann. Sollten bei schweren Durchfällen Opiate als Antidiarrhoika eingesetzt werden, sollte deren Dosis und die Therapiedauer so gering wie möglich sein.
Baseline Assessment	Vor Beginn einer Nintedanib-Therapie sollte bei allen Patienten die Leberfunktion getestet und bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft mittels einem entsprechenden Test ausgeschlossen werden.
Besondere Personengruppen	Patienten mit Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min Kreatinin-Clearance) wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib nicht untersucht.
	Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) Bei Patienten mit schwerer PAH wird die Gabe von Nintedanib derzeit nicht empfohlen.
	Patienten mit Leberfunktionsstörung Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) sollten nur mit einer reduzierten Dosis Nintedanib von 100 mg 2-mal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden behandelt werden. Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B bzw. C) liegen keine Daten vor. Die Behandlung ist daher in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Begleitmedikation und Wechselwirkungen	Starke P-gp-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Erythromycin oder Ciclosporin) können die Plasmaspiegel von Nintedanib erhöhen. Starke P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut) können zur Verringerung des Nintedanib-Plasmaspiegels führen.
Patientengespräch	Der Patient sollte explizit darüber aufgeklärt werden, dass die Therapie mit Nintedanib nicht die kurzfristige Verbesserung von Symptomen, sondern den mittel- und langfristigen Erhalt größtmöglicher Teile der Lungenfunktion zum gemeinsamen Ziel hat.

Mycophenolat

Die Folgestudie SLS II verglich Mycophenolat (MMF) mit einem Jahr oral verabreichtem CYC und zeigte nach 2 Jahren in beiden Therapiearmen signifikante Verbesserungen von FVC und Mortalität [12]. MMF wies jedoch ein besseres Verträglichkeitsprofil auf ([Tab. 2]) und kann im Gegensatz zu CYC längerfristig eingesetzt werden.

Tocilizumab

Die Phase-III-Studie „focuSSced“ untersuchte eine Therapie mit Tocilizumab (TCZ) bei Patienten mit aktiver, progredienter dcSSc mit inflammatorischem Phänotyp [13].

Obwohl eine signifikante Verbesserung des modifizierten Rodnan Skin-Scores (mRSS) nach 48 Wochen nicht erreicht wurde, resultierte TCZ in einer Überlegenheit gegenüber Placebo in Bezug auf FVC und gegenüber der Zeit bis zur Verschlechterung ([Tab. 2]). In der Open-Label-Phase zeigten alle Patienten einen kontinuierlichen Rückgang des mRSS. 

TCZ wurde von der US-Zulassungsbehörde FDA im Frühjahr 2021 für die SSc-ILD zugelassen.

Rituximab

Die B-Zell-Depletion mit Rituximab (RTX) wird auf Basis zweier kleiner kontrollierter Studien und offener Beobachtungsdaten als Off-Label-Rettungstherapie bei therapierefraktärer SSc-ILD verwendet [14] [15] [28].

Azathioprin

Azathioprin (AZA) führte im Vergleich zu CYC in einer randomisierten Studie bei Patienten mit SSc-ILD zu einer signifikanten Verschlechterung der FVC- und DLco-Werte und wird daher für die Induktionstherapie nicht mehr in Betracht gezogen [16]. Es gibt aber positive, nicht kontrollierte Daten für die Erhaltungstherapie nach erfolgreicher CYC-Induktion, sodass diese Sequenz ähnlich wie beim systemischen Lupus erythematodes eine Option darstellt.

Glukokortikoide

Die lange praktizierte Therapie mit Glukokortikoiden in der SSc-ILD ist aus heutiger Sicht obsolet. Glukokortikoide konnten keine Wirksamkeit für die SSc-ILD zeigen und erhöhen das Risiko einer lebensbedrohlichen renalen Krise erheblich. Eine gewisse Berechtigung haben niedrig dosierte Glukokortikoide hingegen für muskuloskelettale SSc-Manifestationen.

Registerdaten zur Behandlungslage in Europa

Von den im internationalen EUSTAR-Register gemeldeten Patienten mit SSc-ILD erhalten 71 % immunmodulierende Medikamente, genauer

• 30,6 % Glukokortikoide (GC) in meist niedrig dosierter Monotherapie,

• 11,9 % GC+CYC,

• 9,2 % GC+AZA,

• 8,7 % GC+Methotrexat,

• 7,3 % GC+MMF

• und je etwa 5 % CYC, MMF AZA oder MTX in Monotherapie ohne GC [17].

Antifibrotischer Therapieansatz

Nintedanib

Nintedanib ist für die Behandlung der IPF zugelassen und konnte die jährliche Abnahme der Lungenfunktion bei IPF etwa um die Hälfte reduzieren sowie den Krankheitsverlauf, auch in der Langzeitanwendung, bremsen ([Abb. 1]). Zusammen mit positiven Daten in präklinischen SSc-ILD-Modellen war dies Anlass für die klinische Erprobung von Nintedanib zur Behandlung der SSc-ILD.

Abb. 1 Jährliche Rate des FVC-Verlustes (ml/Jahr) in SENSCIS und INPULSIS. FVC = forcierte Vitalkapazität. Daten aus [7].

In der SENSCIS-Studie bei SSc-ILD führte Nintedanib im Vergleich zu Placebo nach 52 Wochen zu einem signifikant verringerten jährlichen FVC-Verlust ([Tab. 2]) [7]. Die adjustierte jährliche FVC-Abnahme bei Patienten im Nintedanib-Arm betrug 44 % [–52,4 ml/Jahr vs. –93,3 ml/Jahr unter Placebo, absolute Differenz 41,0 ml/Jahr (95 %-KI: 2,9–79,0; p = 0,04)] [7] ([Abb. 1], [2]). Daten der offenen Verlängerungsstudie SENSCIS-ON bestätigen das Anhalten des Effekts von Nintedanib über mindestens 2 Jahre [18] [19]. Es zeigte sich kein Effekt auf den mRSS. In post hoc durchgeführten Subanalysen reduzierte Nintedanib das Fortschreiten der ILD bei Patienten mit oder ohne MMF-Begleitmedikation, sowie unabhängig von SSc-Subtyp, ATA-Status, BMI, CRP, Ausmaß der ILD im HRCT, Einnahme von Kortikosteroiden, Gewichtsverlust und Geschlecht [7] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Das Sicherheitsprofil von Nintedanib bei IPF und SSc-ILD war vergleichbar [7]. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinal, mild bis moderat ausgeprägt und meist gut handhabbar.

Abb. 2 Veränderung der FVC vs. Baseline (ml) über 52 Wochen. FVC = forcierte Vitalkapazität. Daten aus [7].

In der INBUILD-Studie bei Patienten mit chronischen progredient fibrosierenden ILDs (n = 663), einschließlich 39 Patienten mit progredienter SSc-ILD, war die jährliche FVC-Abnahme im Nintedanib-Arm signifikant niedriger als unter Placebo [27]. Auch in der Subgruppenanalyse der SSc-ILD-Patienten zeigte Nintedanib eine konsistente Wirksamkeit [adjustierte Differenz (95 % KI) 120,7 mL (–53,2, 294,6), p = 0,91].

Basierend auf den Ergebnissen der SENSCIS- und INBUILD-Studien ist Nintedanib in der Therapie der SSc-ILD und bei chronischen progredient fibrosierenden ILDs von der Europäischen Arzneimittelkommission (EMA) sowie der FDA zugelassen.

Da Nintedanib eine neue Substanz darstellt, werden relevante Informationen in [Tab. 3] zusammengefasst.

Tab. 2 Vergleich der Studien SLS I, SLS II, focuSSced und SENSCIS.

	SLS I (n = 158) [11]	SLS II (n = 142) [12]	focuSSced (n = 212) [13]	SENSCIS (n = 576) [7]
Studiendesign	Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Orales CYC (2 mg/kg PD) oder Placebo für 12 Monate + 12 Monate Follow-up	Randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie Orales CYC (2 mg/kg PD) für 12 Monate + 12 Monate Placebo oder orales MMF (3 g PD) für 24 Monate	Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Doppelblinde Studienphase: TCZ (162 mg, subkutan, QW) oder Placebo für 48 Wochen Open-Label-Studienphase: TCZ (162 mg, subkutan, QW) für 48 Wochen	Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie Orales Nintedanib 150 mg 2x tgl. oder Placebo für mindestens 52 Wochen, jedoch nicht länger als 100 Wochen
Wichtigste Einschlusskriterien	SSc nach ACR-Kriterien 1980 Auftreten des ersten Nicht-Raynaud-Symptoms < 7 Jahre Nachweis einer aktiven Alveolitis Belastungs-Dyspnoe-Grad ≥ 2 auf der Magnitude-of-Task-Komponente des Mahler-Baseline-Dyspnoe-Index	SSc nach ACR-Kriterien 1980 Auftreten des ersten Nicht-Raynaud-Symptoms < 7 Jahre Milchglastrübung im HRCT mit oder ohne assoziierte Retikulationen Belastungs-Dyspnoe-Grad ≥ 2 auf der Magnitude-of-Task-Komponente des Mahler-Baseline-Dyspnoe-Index FVC ≥ 45 % – ≤ 80 % v. Soll DLco ≥ 40 % v. Soll; ≥ 30 % und < 40 % ohne signifikante PH	SSc nach ACR-/EULAR-Kriterien 2013 Auftreten des ersten Nicht-Raynaud-Symptoms ≤ 60 Monate dcSSc, mRSS 10–35 (Screening) Erhöhte Akutphasen-Protein-Level (mindestens eins der folgenden: C-reaktives Protein ≥ 6 mg/l, ESR ≥ 28 mm/h, oder Thrombozytenzahl ≥ 330 × 10⁹/l) Aktiver Krankheitsverlauf [Krankheitsdauer ≤ 18 Monate oder Anstieg des mRSS ≥ 3 oder Beteiligung eines neuen Körperteils und Anstieg des mRSS ≥ 2 oder Beteiligung von 2 neuen Körperteilen (beide innerhalb der letzten 6 Monate) und mindestens ein Sehnenreiben]	SSc nach ACR-/EULAR- Kriterien 2013 Auftreten des ersten Nicht-Raynaud-Symptoms < 7 Jahre Durch HRCT identifizierte ILD mit ≥ 10 % Lungenfibrose FVC ≥ 40 % v. Soll DLco 30–89 % v. Soll
Zulässige Begleitmedikation	Prednison ≤ 10 mg/Tag	Prednison ≤ 10 mg/Tag Vorherige Anwendung von oralem CYC oder MMF ≥ 8 Wochen oder Erhalt von ≥ 2 intravenösen Dosen von CYC in der Vergangenheit waren Ausschlusskriterien	Prednison ≤ 10 mg/Tag Immunmodulatorische Therapie ab Woche 16 für Teilnehmer mit einem Verlust der vorhergesagten FVC% oder ab Woche 24 für Teilnehmer mit einer Verschlechterung der Hautsklerose oder anderen wesentlichen Komplikationen der SSc	Prednison ≤ 10 mg/Tag UND/ODER MMF bei stabiler Dosis für ≥ 6 Monate ODER Methotrexat bei stabiler Dosis für ≥ 6 Monate
Ergebnisse zum primären Endpunkt	Differenz in der adjustierten absoluten Veränderung der FVC % v. Soll Baseline vs. 12 Monate: 2,53 % (95 % KI, 0,28–4,79 %) zugunsten von CYC (p < 0,03)	Kein signifikanter Unterschied zwischen MMF und CYC im modellierten Wechsel bei der FVC % v. Soll im Monat 24 (Unterschied zwischen den Gruppen: –0,70 [95 % Kl -3,1, 1,7]; p = 0,56)	Keine Verbesserung des mRSS vs. Baseline in Woche 48 TCZ-Arm zeigte numerisch stärkere Reduktion im mRSS (-1,7; 95 % KI –3·8–0·3; p = 0·10)	Rückgang der adjustierten jährlichen FVC-Rate über 52 Wochen: 41,0 ml/Jahr (95 % KI, 2,9 bis 79,0) zugunsten von Nintedanib; p = 0,04; relative Reduktion von 44 %
Ergebnisse der wichtigsten sekundären Endpunkte	Signifikanter Effekt auf TLC (p = 0,026) und HAQ-DI Scores (p = 0,009) Klinisch relevante Verbesserung des TDI Kein signifikanter Effekt auf DLco und DLco/VA	Keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für mRSS oder TDI Keine Änderung der quantitativen HRCT-Scores für Lungenfibrose und ILD für MMF und CYC Keine signifikante Verbesserung von DLco and DLco/VA im MMF- und CYC-Arm	FVC-Veränderung und Zeit bis Therapieversagen nach 48 Wochen zugunsten von TCZ Kein signifikanter Unterschied für HAQ-DI	Kein signifikanter Effekt auf mRSS und SGRQ über 52 Wochen [–0.21 (–0.94, 0.53) und 1.69 (–0.73, 4.12)].

Kombination von Nintedanib und Immunsuppressiva

In der SENSCIS-Studie nahm etwa die Hälfte der Patienten zu Studienbeginn zusätzlich MMF ein.

Diese SSc-Patienten mit MMF-Begleittherapie zeigten einen jährlichen FVC-Abfall von –40,2 ml unter Nintedanib und –66,5 ml unter Placebo; bei Patienten ohne MMF waren dies –63,9 ml unter Nintedanib und –119,3 ml unter Placebo (Interaktions-p-Wert: p = 0,452). Somit betrug die relative Reduktion der FVC unter Nintedanib in Kombination mit MMF 40 % und ohne begleitende MMF-Therapie 46 %. Die Studie war aber nicht auf einen direkten Vergleich ausgelegt; Patienten mussten stabil (> 6 Monate) auf MMF eingestellt sein [7].

Denkbar ist hier eine Synergie der anti-inflammatorischen Wirkung durch MMF und der antifibrotischen Wirkung durch Nintedanib. Der potenzielle Nutzen der Kombination Nintedanib+MMF sollte daher in weiteren Studien untersucht werden. Eine signifikante Veränderung extrapulmonaler Manifestationen der SSc-ILD, wie etwa der Fibrosierung der Haut, war durch Nintedanib in der SENSCIS-Studie nicht zu verzeichnen, sodass in vielen Fällen eine zusätzliche MMF-Therapie sinnvoll wäre, um das sonstige Erkrankungsgeschehen der SSc unter Kontrolle zu halten. Schwierig ist in diesem Zusammenhang der Off-Label-Status von MMF bei der Behandlung der SSc. In Kombination mit der aktuellen Off-Label-Rechtsprechung kann das dazu führen, dass SSc-ILD-Patienten diese Medikamentenkombination verwehrt wird, obwohl sie aus unserer Sicht oft die höchste Erfolgsrate verspricht.

Auch eine Kombination von Nintedanib und CYC in der Therapie der SSc-ILD wäre aufgrund der unterschiedlichen immunmodulierenden und antifibrotischen Angriffspunkte der Therapeutika durchaus denkbar, bedarf aber einer weiteren Untersuchung in klinischen Studien.

Einordnung der antifibrotischen Therapie in die Behandlungsalgorithmen

Neben der Immunmodulation steht mit der Zulassung von Nintedanib ein neues, über verschiedene Patientengruppen wirksames Therapieprinzip für die Behandlung der SSc-ILD zur Verfügung, welches die Therapieoptionen erweitert [7]. Im Einzelfall sollte die Frage „Immunmodulation und/oder Nintedanib-Gabe“ daher von Erkrankungsphase, individuellem Verlauf und Risikofaktoren abhängig gemacht werden. Studiendaten sprechen dafür, dass zumindest die Kombination Nintedanib und MMF sicher ist; es wurden keine signifikanten Einflüsse auf die Verträglichkeit gesehen. Im Zweifelsfall ist die Entscheidung im Rahmen interdisziplinärer Konferenzen in spezialisierten Zentren anzustreben.

Finanzielle Unterstützung

Die vorliegende Publikation wurde durch finanzielle Unterstützung der Firma Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ermöglicht. Redaktionelle Unterstützung wurde durch die Firma Infill Healthcare Communication GmbH bereitgestellt.

Interessenkonflikt

M. Aringer: Honorare von und klinische Studien für Boehringer Ingelheim und Roche

D. Koschel: Honorare und Sponsoring von Boehringer Ingelheim und Roche

A. Krause: Honorare und Sponsoring von Boehringer Ingelheim, Honorare von Roche

U. Schneider: Honorare und Sponsoring von Boehringer Ingelheim und Roche

S. Gläser: Honorare und Sponsoring von Boehringer Ingelheim, Roche, Novartis, Berlin Chemie, Astra Zeneca

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Publication History

Article published online:
03 December 2021