Update Mammakarzinom 2021 Teil 5 – fortgeschrittenes Mammakarzinom

Zusammenfassung

Trotz der COVID-19-Pandemie und weitgehend virtueller Kongresse schreitet die Innovation in Bezug auf die Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom mit ungebremster Geschwindigkeit fort. Dieser Übersichtsartikel fasst die aktuellen Entwicklungen zusammen. Die ersten Daten zum Gesamtüberleben für eine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einem Aromatasehemmer bei nicht vorbehandelten, postmenopausalen Patientinnen in der ersten fortgeschrittenen Therapielinie wurden veröffentlicht. Ebenso zeigte eine Studie, die Trastuzumab-Deruxtecan mit Trastuzumab-Emtansin verglich, einen deutlichen Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben. Die Kenntnisse über Biomarker, die eine Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor besonders effektiv machen, nehmen zu, und neue Substanzen wie die oralen selektiven Östrogenrezeptor-Destabilisatoren (SERDs) halten Einzug in die klinische Entwicklung und schließen die ersten Phase-III-Studien ab.

Schlüsselwörter

BRCA (breast cancer associated gene) - Genetik - Her-2/neu (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) - Hormonrezeptor - Mammakarzinom - Brust - Mamma

Einleitung

Mit Tamoxifen ist eines der ersten zielgerichteten Medikamente für die Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom seit fast 50 Jahren zugelassen [1]. Ebenso ist das Anti-HER2-Medikament Trastuzumab bereits seit fast 25 Jahren zugelassen [2]. Diese zielgerichteten Medikamente haben die Prognose von Brustkrebspatientinnen nachhaltig verbessert und die Therapielandschaft des Mammakarzinoms für immer verändert. Trotz der initialen Erfolge war klar, dass ein großer Teil der Patientinnen eine Resistenz gegenüber diesen Therapien entwickeln würde. Deswegen sind in den letzten Jahrzehnten immer neue Therapieoptionen, basierend auf dem jeweiligen Wissen über diese Resistenzmechanismen, entwickelt worden. Die Beurteilung der CDK4/6-Inhibitoren nähert sich dem Ende in dem Sinne, dass nun auch für die 1. Therapielinie Gesamtüberlebensdaten bei prä- und postmenopausalen Patientinnen vorliegen. Des Weiteren liegen überzeugende Daten zu dem neuen Antikörper-Medikament-Konjugat (ADC; antibody drug conjugate) Trastuzumab-Deruxtecan vor. Nach dem initialen Enthusiasmus über die Immuntherapien mehren sich auch Daten zu den Situationen, in welchen diese Therapien eine höhere, respektive niedrigere Effektivität haben. Im Folgenden sind die neuesten Entwicklungen basierend auf kürzlich publizierten, klinisch relevanten Studien, neuesten Publikationen in internationalen Fachzeitschriften sowie den internationalen Kongressen wie ASCO 2021 und ESMO 2021 dargestellt.

Langzeitdaten zur Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren für Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom

Mittlerweile sind von einigen der initialen, großen Studien zu CDK4/6-Inhibitoren Langzeitdaten in Bezug auf das Gesamtüberleben veröffentlicht worden [3], [4], [5], [6]. Während diese Daten bei der PALOMA-3-, MONALEESA-3- und MONALEESA-7-Studie durch Zusatzanalysen erhoben wurden, war dies bei der MONALEESA-2-Studie die erste Vorstellung der Gesamtüberlebensdaten. Die medianen Nachbeobachtungszeiten betrugen von 54 Monaten in der MONALEESA-7-Studie bis 80 Monate in der MONALEESA-2-Studie ([Tab. 1]). In den primären Gesamtüberlebensanalysen wurden Verbesserungen des Gesamtüberlebens mit Hazard Ratios zwischen 0,71 und 0,81 erreicht. Die Analysen mit Langzeitnachbeobachtung, bei denen die allermeisten der Patientinnen bereits nicht mehr unter Therapie waren, zeigten, dass die Hazard Ratios über die Zeit ähnlich blieben ([Tab. 1]).

Tab. 1 Übersicht der aktuellen Studien mit einem CDK4/6 Inihibitor in der fortgeschrittenen Therapiesituation.

Studie	Kombinationspartner	Fokus auf	Rekrutierung von bis (n)	PFS 95%-KI	OS 95%-KI	medianes FU primäre OS-Analyse	OS§ 95%-KI	medianes FU längste OS-Analyse§	Referenzen
* Vorherige Chemotherapie in der fortgeschrittenen Therapiesituation erlaubt. ** Die längste verfügbare OS-Analyse ist auch die primäre Analyse. § Falls die Analysen mit Langzeit-Follow-up nicht die primären Analysen sind, müssen diese als explorativ angesehen werden. NA = Nicht anwendbar, da noch nicht veröffentlicht.
MONALEESA-2	Ribociclib Letrozol	Pat. ohne endokrine Resistenz (1. Linie)	02/2014 – 03/2015 (n = 668)	0,56 (0,43 – 0,72)	0,76 (0,63 – 0,93)	80	0,76** (0,63 – 0,93)	80**	[6], [43], [44]
MONARCH 3	Abemacliclib Aromatasehemmer	Pat. ohne endokrine Resistenz (1. Linie)	11/2014 – 11/2015 (n = 493)	0,54 (0,41 – 0,72)	noch unbekannt	NA	NA	NA	[45]
PALOMA-2	Palbociclib Letrozol	Pat. ohne endokrine Resistenz (1. Linie)	02/2013 – 07/2014 (n = 666)	0,58 (0,46 – 0,72)	noch unbekannt	NA	NA	NA	[46]
MONALEESA-7	Ribociclib prämenopausale endokrine Therapie	Pat. ohne endokrine Resistenz (1. Linie)*	12/2014 – 08/2016 (n = 672)	0,55 (0,44 – 0,69)	0,71 (0,54 – 0,95)	34,6	0,76 (0,61 – 0,96)	53,5	[47], [48]
MONALEESA-3	Ribociclib Fulvestrant	Pat. mit und ohne endokrine Resistenz	06/2015 – 06/2016 (n = 726)	0,593 (0,48 – 0,73)	0,72 (0,57 – 0,92)	39,4	0,73 (0,59 – 0,90)	56,3	[49], [50]
MONARCH 2	Abemaciclib Fulvestrant	Pat. mit endokriner Resistenz	08/2014 – 12/2015 (n = 669)	0,553 (0,45 – 0,68)	0,757 (0,61 – 0,95)	47,7	0,757** (0,61 – 0,95)	47,7**	[51], [52]
PALOMA-3	Palbociclib Fulvestrant	Pat. mit endokriner Resistenz	10/2013 – 08/2014 (n = 521)	0,46 (0,36 – 0,59)	0,81 (0,64 – 1,03)	44,8	0,81 (0,65 – 0,99)	73,3	[43], [44]
DAWNA-1	Dalpiciclib	Pat. mit endokriner Resistenz	unbekannt (n = 361)	0,45 (0,32 – 0,64)	NA	NA	NA	NA

Wichtig bei der Interpretation der Behandlungssituation war die kürzliche Veröffentlichung der primären Gesamtüberlebens-Analyse der MONALEESA-2-Studie [3], da in dieser Studie lediglich Patientinnen in der 1. Therapielinie zugelassen waren und keine Patientinnen mit einer evidenten endokrinen Resistenz eingeschlossen wurden. Somit entspricht diese Patientinnenpopulation dem größten Anteil der Patientinnen, die auch in der klinischen Praxis behandelt werden. In der MONALEESA-2-Studie waren Patientinnen zugelassen, welche de novo metastasiert waren oder nach einer Primärbehandlung ein rezidivfreies Intervall von mehr als 12 Monaten hatten. Die 668 Patientinnen hatten zum Zeitpunkt der Gesamtüberlebensanalyse eine mediane Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten und 400 Todesfälle wurden registriert, von denen bei einer 1 : 1-Randomisierung 181 im Ribociclib-Arm und 219 im Monotherapie-Arm aufgetreten waren. Somit betrug der Vorteil zugunsten des Ribociclib-Arms 24% mit einer Hazard Ratio von 0,74 (95%-KI: 0,63 – 0,93) [3]. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Der therapeutische Benefit war über fast alle Subgruppen hinweg nachweisbar, jedoch war ein Trend in der Analyse de novo metastasierter Patientinnen vs. Patientinnen nach Rückfall bemerkenswert, da sich der positive Effekt zugunsten des Ribociclibs hauptsächlich in der Gruppe der De-novo-Patientinnen zeigte [3].

Obwohl es aus den anderen Studien bereits Daten zur Behandlung in der 1. Therapielinie gegeben hatte, ist dies die erste Studie, welche diese Daten für postmenopausale Patientinnen ohne besondere Resistenzkriterien in Kombination mit einem Aromatasehemmer erhob, sodass eine Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren zusammen mit einer endokrinen Therapie als Standardbehandlung in der 1. Therapielinie bestätigt werden konnte.

Die Daten der PALOMA-2-Studie und der MONARCH-3-Studie sind aktuell noch nicht publiziert, jedoch sollten die momentanen (Stand Dezember 2021) minimalen Nachbeobachtungszeiten (PALOMA-2-Studie: 88 Monate; MONARCH 3: 72 Monate) darauf hindeuten, dass diese Veröffentlichungen kurz bevorstehen ([Tab. 1]).

Neben den großen randomisierten Phase-III-Studien ist nun eine weitere präsentiert worden, welche in China mit dem für den chinesischen Markt entwickelten CDK4/6-Inhibitor Dapiciclib durchgeführt wurde. Patientinnen nach einem Progress unter einer endokrinen Therapie konnten zu einer Monotherapie mit Fulvestrant vs. Fulvestrant in Kombination mit Dalpiciclib randomisiert werden. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,7 Monaten betrug die zentral bestimmte Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben 0,45 (95%-KI: 0,32 – 0,64) ([Tab. 1]).

Weiterentwicklung der antihormonellen Therapie

Studienergebnisse von Patientinnen nach einer CDK4/6-Inhibitortherapie

Mit der Etablierung der CDK4/6-Inhibitoren als Standard-Erstlinientherapie und ersten Hinweisen auf einen Nutzen für Patientinnen in frühen Krankheitsstadien [7] wird die Frage nach sinnvollen Therapieoptionen nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor immer wichtiger. Mit Nachdruck wird an molekularen Markern geforscht, welche die Effektivität einer CDK4/6-Inhibitor-basierten Therapie vorhersagen können. Darüber hinaus wird untersucht, wie der Mechanismus der Progression unter – beziehungsweise am Ende – einer CDK4/6-Inhibitor-basierten Therapie zu verstehen ist und für Folgetherapien nutzbar gemacht werden kann.

Im Rahmen der prospektiv randomisierten Studien wurden bereits einige Biomarkeranalysen durchgeführt. Im Rahmen der PALOMA-3-Studie wurden z. B. Mutationsanalysen und Amplifikationsanalysen an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mit dem progressionsfreien Überleben korreliert. Für eine Therapie mit Fulvestrant und Palbociclib schienen Amplifikationen in FGFR1 oder eine TP53-Mutation prädiktiv zu sein, während bei einer Therapie mit Fulvestrant alleine TP53- und ESR1-Mutationen eine Rolle zu spielen schienen [8]. In gepoolten ctDNA-Analysen der MONALEESA-Studien wurden einige Gene als mögliche Prädiktoren einer besseren oder schlechteren Ribociclib-Aktivität identifiziert (FRS2, MDM2, PRKCA, ERBB2, AKT1 E17K, BRCA1/2, CHD4, ATM, und CDKN2A/2B/2C) [9]. In der PADA-1-Studie konnte für Patientinnen, die mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, gezeigt werden, dass eine in der ctDNA nachgewiesene ESR1-Mutation oder die fehlende Reduktion der Mutationslast an ESR1-Mutationen mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind [10]. Diese Daten und die Informationen, die über die Wirksamkeit neuer antiendokriner Substanzen bekannt sind, haben zu Studiendesigns geführt, die von dem Wissen um die molekularen Progressionsmechanismen Gebrauch machen, wie beispielsweise die SERENA-6-Studie (siehe unten).

Erste Phase-III-Studie mit oralen SERDs (selektive Östrogenrezeptor-Degradierer) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom positiv

Fulvestrant war der erste SERD, der für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen worden war. Zusammen mit den Aromatasehemmern und Tamoxifen als SERM bilden diese 3 Substanzen die Grundlage für die antiendokrine Therapie von Patientinnen mit Mammakarzinom. Die Wirkweise dieser Substanzen ist in [Abb. 1] zusammengefasst.

Abb. 1 Wirkweise von Östrogen, selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) und selektiven Östrogenrezeptor-Degradierern (SERD).

Die klinische Etablierung des SERDs Fulvestrant gestaltete sich schwierig. Die Definition der korrekten Dosis hatte die Einführung dieses Medikaments über eine längere Zeit nach der Zulassung (initial 2004) begleitet, und die EMA-Zulassung für die 1. Therapielinie bei fortgeschrittenen Stadien wurde erst im Jahr 2017 erteilt [11]. Die einzige adjuvante Studie mit Fulvestrant wurde vorzeitig abgebrochen [12]. Mitverantwortlich für diese lange Entwicklungsphase war ein relativ ungünstiges pharmakokinetisches Profil, welches erfordert, dass das Medikament intramuskulär gespritzt werden muss und selbst bei dieser Administration erst nach Monaten zu stabilen Plasmawerten führt [13]. Daher ist die bekannte Dosis von 500 mg notwendig, um auch in der Anfangszeit der Therapie ausreichende Plasmaspiegel zu erreichen. Dies verdeutlicht, dass mit der Entwicklung von oralen SERDs mit einer stabileren Bioverfügbarkeit eine Verbesserung der Therapie erreicht werden könnte. Eine Übersicht der in Entwicklung befindlichen SERDs gibt [Tab. 2]. In einer Pressemeldung wurde kürzlich mitgeteilt, dass die EMBER-Studie mit dem oralen SERD Elacestrant das primäre Studienziel erreicht hat. Eingeschlossen wurden Patientinnen nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit entweder einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant. Hiernach wurden die Patientinnen randomisiert in eine Monotherapie mit Elacestrant oder der endokrinen Standardtherapie (entweder Fulvestrant oder ein Aromatasehemmer). Die Studie zeigte, dass das PFS mit Elacestrant signifikant verlängert war [14]. In die Studie wurden Patientinnen mit und ohne somatische ESR1-Mutation eingeschlossen und der orale SERD zeigte sowohl bei Patientinnen mit als auch ohne Mutation einen Vorteil.

Tab. 2 Aktuelle selektive Östrogenrezeptor-Degradierer (SERD).

SERD Substance Code (Name)	Name des Studienprogramms	Referenzen
* New class of SERD (Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC) ** New class of SERD (Selective Estrogen Receptor Covalent Antagonics; SERCA)
LSZ102	unbekannt	[53]
G1T48 (Rintodestrant)	PRESERVE	[54], [55]
RAD1901 (Elacestrant)	EMERALD	[14], [56]
GDC-9545 (Giredestrant)	…ERA (coopERA, lidERA, perseveERA)	[57], [58], [59]
SAR439859 (Amcenestrant)	AMEERA	[60], [61], [62]
AZD9833 (Camizestrant)	SERENA	[63]
LY3484356 (Imlunestrant)	EMBER	[64], [65], [66]
Zn-c5	unbekannt	[67]
D-0502	unbekannt	[68]
ARV-471*	unbekannt	[15]
H3B-5942**	unbekannt	[69]

PROTACS – neue Substanzklasse nutzbar gemacht als SERD

Zusätzlich zu den bislang bekannten SERDs gibt es weitere Substanzen mit dieser Wirkung, die einer neuen Klasse von Medikamenten angehören, den sogenannten PROTACs (Proteolysis Targeting Chimera), welche hetero-bifunktionale Moleküle sind, die auf der einen Seite einen Liganden für ein Protein von Interesse (in diesem Fall den Östrogenrezeptor) und auf der anderen Seite einen weiteren Liganden besitzen, welcher als Substrat für den E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex dient. Hierdurch wird das abzubauende Protein mit dem Ubiquitin-Proteasom-System gebunden, was den Abbau triggert ([Abb. 2]). Mit ARV-471 gibt es ein PROTAC, welches gegen den Östrogenrezeptor gerichtet ist [15]. In einer Phase-I-Studie konnte bei 4 von 14 stark vorbehandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ein objektives Ansprechen erreicht werden. Keine Patientin zeigte eine primäre Progression [15].

Abb. 2 Wirkweise von PROTACS wie dem ARV-471, welches den Östrogenrezeptor degradiert.

Therapiesequenzen und deren Rationale

Die Bedeutung von ESR1-Mutationen als einer der Resistenzmechanismen gegen eine antihormonelle Therapie bzw. eine Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitoren wird seit einiger Zeit postuliert [8], [10]. Die SERENA-6-Studie [16] ist ein Beispiel für eine Studie, die von diesem Wissen Gebrauch macht. So werden vorhandene oder neu aufgetretene ESR1-Mutationen in ctDNA vor und unter einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor plus Aromatasehemmer gemessen. Diese Patientinnen werden dann randomisiert und unter Fortsetzung der CDK4/6-Inhibitortherapie weiter mit dem Aromatasehemmer oder einem SERD als neuem Kombinationspartner behandelt [16].

Eine Reihe von Therapieoptionen wurden und werden in der Situation nach CDK4/6-Inhibitoren untersucht. Auch wenn mit der SOLAR-1-Studie bereits Daten zur Wirksamkeit von Alpelisib bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutationen erhoben wurden [17], erhielten nur wenige Patientinnen einen CDK4/6-Inhibitor vor der Therapie mit Alpelisib und Fulvestrant. Deswegen rekrutiert zurzeit noch die EPIK-B5-Studie, welche als prospektiv randomisierte Studie diese Fragestellung für Patientinnen nach einer Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren untersucht [18].

Eine Studie, die in dieser Therapiesituation bereits durchgeführt worden ist, hat ihr Studienziel nicht erreicht. Die VERONICA-Studie wurde für Patientinnen mit 2 oder weniger Therapielinien und nach CDK4/6-Inhibitor angeboten. Die Patientinnen wurden entweder mit einer Fulvestrant-Monotherapie oder einer Kombination aus Fulvestrant und Venetoclax behandelt. Venetoclax ist ein Bcl-2-Inhibitor, welcher bereits bei Patienten mit verschiedenen hämatologischen Neoplasien zugelassen ist. Die Studie zeigte in Bezug auf das PFS keinen Unterschied zwischen den Randomisationsarmen (HR: 0,94; 95%-KI: 0,61 – 1,45). In Bezug auf das Gesamtüberleben gab es sogar ein Signal zugunsten der Monotherapie (HR: 2,56; 95%-KI: 1,11 – 5,89).

Festzuhalten bleibt, dass CDK4/6-Inihibitoren wahrscheinlich für eine längere Zeit der Therapiestandard in der 1. Therapielinie bleiben werden [19]. Vor diesem Hintergrund wird es extrem wichtig werden, die Progressionsmechanismen zu verstehen. Obwohl in den großen CDK4/6-Inhibitor-Studien Biomaterialien gesammelt wurden, reichen diese ggf. nicht aus, um moderne Analysemethoden anzuwenden. Eine Studie, die in diesem Zusammenhang von Interesse sein könnte, ist die HARMONIA-Studie, welche in der Gruppe der PAM50 HER2-enriched Patientinnen Ribociclib mit Palbociclib vergleicht. In dieser Studie wird ebenfalls ein extensives translationales Forschungsprogramm durchgeführt [20].

Weiterhin bedeutsame Fortschritte bei der Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom

Trastuzumab-Deruxtecan (T-Dxd) im Vergleich mit T-DM1

Mit Trastuzumab, den Trastuzumab-Biosimilars, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1, Neratinib, Tucatinib und T-DXd stehen zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom eine große Bandbreite von Medikamenten zur Verfügung. Die meisten von ihnen brachten jeweils eine deutliche Verbesserung der Prognose mit sich, sodass Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom nunmehr zu der Gruppe von Patientinnen gehören, die verglichen mit anderen molekularen Subtypen eine bessere Prognose haben [21], [22]. Nichtsdestotrotz sind mit der Einführung neuer Substanzen immer neue Fortschritte erzielt worden. Die letzte Substanz, die in einer randomisierten Studie einen deutlichen Vorteil demonstrieren konnte, war der Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor Tucatinib, der in einer weitgehend mit Pertuzumab und T-DM1 vorbehandelten Population das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessern konnte [23]. Nun sind auch Daten zu T-DXd aus einer prospektiv randomisierten Studie veröffentlicht worden. Die Studienpopulation musste in der fortgeschrittenen Therapiesituation bereits vorbehandelt gewesen sein. Somit waren fast alle Patientinnen mit Trastuzumab und ca. 61% auch mit Pertuzumab vorbehandelt. Geprüft wurde die Fragestellung, welches der Antikörper-Medikament-Konjugate (Antibody Drug Conjucate, ADC), T-DM1 oder T-DXd, zu einem besseren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben führen würde. Die Frage konnte klar beantwortet werden: Die Hazard Ratio für das PFS betrug 0,28 (95%-KI: 0,22 – 0,37; p = 7,8 E-22) zugunsten von T-DXd. Während das mediane progressionsfreie Überleben unter T-DM1 6,8 Monate betrug, war es in der T-DXd-Gruppe zum Zeitpunkt dieser Auswertung noch nicht erreicht [24]. Die Studie etabliert somit nicht nur T-DXd als neuen Therapiestandard in der entsprechenden Therapiesituation, in der bislang T-DM1 gegeben wurde, sondern zeigt auch, dass mit T-DM1 in der Sequenz nach Pertuzumab eine echte medizinische Notwendigkeit (medical need) bestanden hatte. In der EMILIA-Studie war das mediane PFS unter T-DM1 9,6 Monate, allerdings muss dabei bedacht werden, dass diese Patientinnen nicht mit Pertuzumab vortherapiert waren. Entsprechende Daten aus Real-World-Registern sind ähnlich zu den Daten in der DESTINY-Breast03-Studie, in welchen das mediane PFS in der 2. Therapielinie 7,7 Monate nach einer Vorbehandlung mit Pertuzumab und 3,4 Monate in der 3. Therapielinie betrug [25]. Somit konnte in dieser Therapiesituation mit T-DXd die Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms deutlich verbessert werden. Auch wenn das mediane PFS für T-DXd noch nicht erreicht wurde, gibt einem die 12-Monats-PFS-Rate eine klare Vorstellung darüber. Sie lag mit T-DM1 bei 34,1% und mit T-DXd bei 75,8%. Hierbei muss jedoch beachtet werden, dass in den Anfangsphasen des Studienprogramms unter Therapie mit T-DXd eine Reihe an Todesfällen in Folge einer Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) auftraten [26]. In der DESTINY-Breast03-Studie waren verglichen mit T-DM1 (10,5% vs. 1,9%, insgesamt 27 Fälle unter T-DXd) zwar deutlich mehr ILD als Nebenwirkung aufgetreten, jedoch führte keine dieser Nebenwirkungen zu einem Todesfall [24]. Es wird vermutet, dass dies die Konsequenz eines stringenten Nebenwirkungsmanagements ist, welches fordert, dass bei Auftreten von respiratorischen Symptomen umgehend die Therapie abgesetzt, eine Diagnostik mittels hochauflösendem CT durchgeführt wird und eine Kortikosteroidtherapie begonnen wird [27].

Antikörper-Medikament-Konjugate auf dem Vormarsch

Die Technologie der ADC hat die klinische Entwicklung einer Reihe von neuen Medikamenten gefördert, von denen nun nach und nach Studienergebnisse publiziert werden. Eine dieser Studien ist die TULIP-Studie, die den ADC SYD985, oder auch Trastuzumab-Duocarmycin, nutzt [28]. Duocarmycin ist ein DNA-Alkylans, welches in den 1970er-Jahren zuerst von Streptomyces-Bakterien isoliert wurde [29]. In die TULIP-Studie wurden 437 Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom eingeschlossen, die mindestens 2 Anti-HER2-Therapien in der fortgeschrittenen Therapiesituation abgeschlossen haben mussten oder bereits T-DM1 erhalten haben mussten. Randomisiert wurde 2 : 1 für eine Therapie mit SYD985 alle 3 Wochen vs. eine Therapie nach Wahl des Arztes (Lapatinib + Capecitabin, Trastuzumab + Capecitabin, Trastuzumab + Vinorelbin, Trastuzumab + Eribulin). Über 85% der Patientinnen hatten eine Vorbehandlung mit T-DM1 und ca. 60% auch mit Pertuzumab [28].

Das progressionsfreie Überleben war im Vergleich der beiden Randomisationsarme besser zugunsten von Trastuzumab-Duocarmycin (SYD985). Die Hazard Ratio betrug 0,64 (95%-KI: 0,49 – 0,84; p = 0,002) [28]. Das Gesamtüberleben zeigte eine nicht statistisch signifikante Verbesserung (HR: 0,83; 95%-KI: 0,62 – 1,09; p = 0,153) [28].

Interessanterweise treten mit dieser Therapie Nebenwirkungen auf, die bislang nicht im Fokus der Brustkrebstherapeutika standen. Bei ca. 38% der Patientinnen traten Konjunktivitiden und Keratitiden auf [28]. Ebenso wie bei T-DXd traten auch bei 7,6% der mit SYD985 behandelten Patientinnen Pneumonitiden auf.

Die Therapielandschaft von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom wird sich definitiv in den nächsten Jahren deutlich verändern. Mit Tucatinib und T-DXd stehen 2 neue, wirksame Substanzen zur Verfügung, die zurzeit in umfangreichen Studienprogrammen getestet werden. In naher Zukunft wird sich zeigen, ob diese Medikamente von der fortgeschrittenen Therapiesituation auch in die Behandlung von Patientinnen mit frühen Krankheitsstadien aufgenommen werden. Eine Rekrutierung in entsprechende Studien hat bereits begonnen.

Endokrine Therapie anstelle von Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab

In der sysucc-002-Studie wurden Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom in der 1. Therapielinie zwischen einer endokrinen Therapie plus Trastuzumab und einer Chemotherapie plus Trastuzumab randomisiert [30]. Knapp zwei Drittel der 392 eingeschlossenen Patientinnen wiesen eine viszerale Metastasierung auf, bei etwa einem Viertel wurde eine De-novo-Metastasierung diagnostiziert, nur etwa ein Viertel der Patientinnen hatten vorher eine HER2-zielgerichtete Therapie erhalten.

Bei der Analyse des progressionsfreien Überlebens zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Armen (HR: 0,88, 95%-KI: 0,71 – 1,09; Log-Rank: 0,25). Lediglich Patientinnen mit einem rezidivfreien Intervall kürzer als 24 Monate wiesen einen nicht signifikanten Vorteil der Chemotherapie auf (HR: 1,39, 95%-KI: 0,97 – 1,98). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Die Studie ist die erste Phase-III-Studie, die beim triple-positiven metastasierten Mammakarzinom direkt eine Chemotherapie mit einer endokrinen Therapie im Kontext mit einer HER2-zielgerichten Therapie vergleicht. Als Schwächen dieser Studie sind sicher zu nennen, dass weder eine duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab Anwendung fand, die global Therapiestandard ist, noch ein CDK4/6-Inhibitor inkludiert wurde. Diesen deutlich moderneren Weg geht die in Deutschland aktiv rekrutierende DETECT-V-Studie (http://www.detect-studien.de, [Abb. 3]), in die Patientinnen weiterhin eingebracht werden können.

Abb. 3 DETECT-V-Studiendesign.

Immuntherapien – es muss noch viel gelernt werden

Checkpoint-Inhibitoren und Biomarker

In einigen Indikationen muss eine Bestimmung von PD-L1-positiven Zellen vorgenommen werden. Die Indikation von Atezolizumab in der ersten fortgeschrittenen Therapielinie ist an das Vorhandensein von PD-L1-positiven Immunzellen gebunden, die mindestens 1% der Tumorfläche bedecken. Die Indikation von Pembrolizumab ist an einen Anteil PD-L1-exprimierender Immun- und Tumorzellen (combined positive score, CPS) von mindestens 10 gebunden. In der Neoadjuvanz ist eine PD-L1-Expression nicht prädiktiv für die Wirksamkeit von Pembrolizumab [31]. Auch wenn in der neoadjuvanten KEYNOTE-522-Studie die pCR-Raten mit steigender PD-L1-Expression zunahmen, war dies sowohl im Arm mit als auch im Arm ohne Pembrolizumab der Fall. Die Chemotherapie, die mit einem PD-1/PD-L1-Therapeutikum kombiniert wird, könnte ebenso einen Einfluss auf die Wirksamkeit haben, da die Kombination von Atezolizumab und nab-Paclitaxel in der IMpassion130 zu einer besseren Prognose [32] und die Kombination von Atezolizumab und konventionell löslichem Paclitaxel in der IMpassion131 nicht zu einer Prognoseverbesserung geführt hatte [33]. Ebenso wurden tumorinfiltrierende Lymphozyten sowohl mit der Effektivität als auch der Prognose von Mammakarzinompatientinnen in Verbindung gebracht [34], [35]. Immunbezogene Marker der Genexpression wurden in der Vergangenheit bereits mit dem Ansprechen auf eine Chemotherapie assoziiert [36], [37].

Vor diesem Hintergrund sind nun Daten einer umfangreichen, translationalen Analyse der IMpassion130-Studie vorgestellt worden [38]. Die Tumoren der Studienpatientinnen waren nach folgenden Immun-Phänotypen klassifiziert worden [39]:

• Tumoren mit einer Immun-Wüste (immune desert): In diesen Tumoren gibt es trotz Immunzellen keine T-Zellen, die den Tumor angreifen könnten. Es ist also keine Immunantwort vorhanden.

• Tumoren mit ausgeschlossenen Immunzellen (immune-excluded phenotype): In diesen Tumoren gibt es zwar vermehrt Immunzellen, aber diese sind nicht im Parenchym, sondern nur im tumorumgebenden Stroma lokalisiert.

• Entzündeter Tumortyp (immune-inflamed phenotype): In diesen Tumoren scheinen die zahlreich vorhandenen Immunzellen im Parenchym direkten Kontakt zu den Tumorzellen zu haben.

Bei der Analyse der IMpassion130-Studie in Bezug auf diese Klassifikation konnte gezeigt werden, dass bei PD-L1-Positivität die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben beim Immune-inflamed-Phänotypen den größten Effekt zugunsten von Atezolizumab zeigte (HR: 0,61; 95%-KI: 0,42 – 0,88) [38].

Ebenso wurde eine Klassifikation geprüft, die triple-negative Tumoren anhand ihrer Genexpression in Subtypen einteilt [40].

• BLIA: hohe Expression von Genen des Immunsystems

• BLIS: hohe Proliferation und Glykolyse

• LAR: hohe Expression für den Östrogen- und Androgen-Pathway und hohe Expression für Gene des Lipidmetabolimus

• MES: hohe Expression für Gene der Angiogenese, Myogenese, Gene der Östrogen- und Androgensignalwege, TGF-beta, Fibroblasten und Endothelzellen.

Es konnte gezeigt werden, dass insbesondere der BLIA-Phänotyp für ein Ansprechen auf eine Therapie mit Atezolizumab prädisponierte. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben lag bei 0,54 (95%-KI: 0,36 – 0,80).

Trotz des Erfolges der Immuncheckpoint-Inhibitoren und der Nutzung in Standardtherapieoptionen muss noch viel über das Effektivitätsmuster dieser Therapien gelernt werden. Insbesondere bei dem relevanten Nebenwirkungsprofil sollte alles dafür getan werden, das Nutzen-Risiko-Profil dieser Therapie besser einschätzen zu können. Die Identifikation von Subgruppen mit einer besonders hohen und besonders niedrigen Effektivität könnte dabei helfen.

Pembrolizumab als neue Therapieoption

In der 1. Therapielinie für Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC und einem CPS Score von 10 oder mehr waren die Daten aus der KEYNOTE-355-Studie bereits bekannt, dass das mediane progressionsfreie Überleben von 5,6 Monaten mit einer Chemotherapie auf 9,7 Monate mit Chemotherapie + Pembrolizumab verbessert werden konnte (HR = 0,65; 95%-KI: 0,49 – 0,86) [41]. Nun sind diese Daten um eine weitere Auswertung des Gesamtüberlebens ergänzt worden [42]. In einer weiteren geplanten Analyse wurde ein p-Wert von 0,0113 gefordert. In der Tat konnte das mediane Gesamtüberleben von 16,1 Monaten auf 23,0 Monate verlängert werden (HR = 0,73; 95%-KI: 0,55 – 0,95; p = 0,0093). Somit ist auch für das Gesamtüberleben die signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt worden. In den USA war Pembrolizumab bereits im Mai 2021 und in Europa im Oktober 2021 zugelassen.

Ausblick

Mit der Veröffentlichung der Daten des Gesamtüberlebens in der MONALEESA-2-Studie sind die ersten Gesamtüberlebensdaten in der 1. Therapielinie in Kombination mit einem Aromatasehemmer in der Postmenopause veröffentlicht worden. Die Daten der MONARCH-3- und der PALOMA-2-Studie sind noch ausstehend. Die letzten Patientinnen wurden im Juli 2014 (PALOMA-2) und November 2015 (MONARCH 3) eingeschleust, sodass mit einer baldigen Veröffentlichung zu rechnen ist. Erst dann kann die gesamte Studienlage umfangreich beurteilt werden. Der Therapievorteil von T-DXd gegenüber T-DM1 ist ein deutlicher Fortschritt für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom. Jedoch sind weitere Studien aktiv – auch mit einem anderen sehr wirksamen Anti-HER2-Medikament (Tucatinib) –, die den Nutzen in der 1. Linie vs. Pertuzumab untersuchen, und ebenso Studien im (neo-)adjuvanten Bereich. Vor diesem Hintergrund wird es ggf. komplex, wie sich neue Therapiesequenzen etablieren werden.

Die Entwicklung einer Therapie, die sich an molekularen Markern ausrichtet, ist in Form von neuen Studien wie der SERENA-6-Studie bereits auf einem guten Weg. Zusätzliche Studien in Bezug auf den PI3K-Signalweg und der homologen Rekombination versuchen zu explorieren, ob diese Ansätze zu einer besseren individualisierten Therapie führen können.

Erratum

Update Breast Cancer 2021 Part 5 – Advanced Breast Cancer
Diana Lüftner, Florian Schütz, Elmar Stickeler et al. Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 215–225. doi:10.1055/a-1724-9569

In the above-mentioned article, the institute details were mixed up for two authors. Correct is:

Authors
Rachel Würstlein²³, Andreas D. Hartkopf²⁴

Affiliations
²³ Breast Center, Department of Gynecology and Obstetrics and CCC Munich LMU, LMU University Hospital, Munich, Germany
²⁴  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

B. A. received honoria and travel grants from AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo and Pfizer. E. B. received honoraria from Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. S. B. has no conflict of interest. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen,Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. reports personal fees from Novartis, grants from Biontech, personal fees from Pfizer, personal fees from Daiichi Sankyo, personal fees from AstraZeneca, personal fees from Eisai, personal fees from Merck Sharp & Dohme, grants from Cepheid, personal fees from Lilly, personal fees from Pierre Fabre, personal fees from SeaGen, personal fees from Roche, personal fees from Hexal, personal fees from Agendia, personal fees from Gilead. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. W. J. has received research grants and/or honoraria from Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene and Johnson & Johnson. C. K.-L. has received honoraria from Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, Eisai, and SonoScape, honoraria for consultancy from Phaon Scientific, Novartis, Pfizer, and Celgene, research funding from Roche, Novartis, and Pfizer, and travel grants from Novartis and Roche. 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V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, MSD, Novartis, Roche, Teva, Seattle Genetics and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro, Seattle Genetics and Nektar. Institutional research support from Novartis, Roche, Seattle Genetics, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. A. S. received research grants from Celgene, Roche, honoraria from Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Bayer, Celgene, Clinsol, Connectmedica, Gilead, GSK, I-MED, Lilly, MCI Deutschland, Metaplan, MSD, Nanostring, Novartis, Onkowissen.de, Promedicis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Streamedup, Teva, Tesaro, Thieme and travel support from Celgene, Pfizer, Roche. 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M. W. hat in Beiräten für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche mitgewirkt. A. W. war in Beiräten für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai tätig und erhielt Honorare für Vortragstätigkeit von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. R. W. hat persönliche Honorare/Reiseunterstützung erhalten von Agendia, Amgen, Aristo, AstraZeneca, Boeringer Ingelheim, Carl Zeiss, Celgene, Clinsol, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, GlaxoSmithKline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, Puma Biotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Seattle Genetics, Tesaro Bio, Teva, Veracyte und Viatris.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen onkowissen.de, Hexal, Pfizer, Lilly, MSD, Gilead und Novartis. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 06 December 2021

Accepted after revision: 18 December 2021

Article published online:
11 February 2022