Update Mammakarzinom 2021 Teil 4 – Prävention und frühe Krankheitsstadien

Zusammenfassung

Im vergangenen Jahr wurden für viele Patientinnen mit Mammakarzinom in frühem Krankheitsstadium neue und effektive Optionen für eine weitere Verbesserung der Behandlungsergebnisse gezeigt. Für Patientinnen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung zeigte sich ein signifikanter Zusatzeffekt durch den Einsatz des CDK4/6-Inhibitors Abemaciclib zusätzlich zur endokrinen adjuvanten Therapie. Bei triple-negativer Erkrankung wurden Daten für 2 Therapieprinzipien gezeigt. Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung (Stadium 2 und 3) profitieren von dem neoadjuvanten Einsatz des Immuncheckpoint-Inhibitors Pembrolizumab unabhängig von der PD-L1-Expression in Kombination mit einer Standardchemotherapie. Bei BRCA1- oder BRCA2-Mutation wurde ein eindrucksvoller Benefit durch den Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib gezeigt, wenn die neoadjuvante Therapie nicht zur gewünschten Remission geführt hat. Weitere Daten betreffen translationale Fragestellungen beim HER2-positiven Mammakarzinom sowie neoadjuvante Therapieansätze mit dem oralen SERD Giredestrant und dem PARP-Inhibitor Talazoparib. In dieser Übersichtsarbeit werden die Ergebnisse der wichtigsten Studienergebnisse dieses Jahres vorgestellt und bewertet.

Schlüsselwörter

BRCA (breast cancer associated gene) - Brust - Mamma - Genetik - Her-2/neu (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) - Hormonrezeptor - Mammakarzinom

Einleitung

Die schrittweise Verbesserung der adjuvanten Therapie hat zu einer erheblichen Verbesserung der Heilungschancen bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom geführt. In den letzten Jahren kamen die dosisdichte Chemotherapie, Pertuzumab und T-DM1 beim HER2-positiven Karzinom, GnRH-Agonisten bei prämenopausal hormonrezeptorpositiver Erkrankung sowie Carboplatin zur Optimierung der Chemotherapie bei triple-negativem Karzinom als wichtige Maßnahmen hinzu. Im Fokus stehen neue zielgerichtete Medikamente zur weiteren Optimierung der adjuvanten Therapie sowie eine Deeskalation der therapeutischen Maßnahmen durch bessere Identifizierung der Risikopatientinnen, Reduktion der Medikamente und verbesserte supportive Therapie. Dies waren auch wichtige Themen der jüngsten Kongresse wie ASCO 2021 und ESMO 2021, die in dieser Übersichtsarbeit zusammengefasst dargestellt werden sollen.

Zehn Risikogene sollte man kennen

Die Genotypisierung von BRCA1 und BRCA2 ist seit den 1990er-Jahren Teil der Beratung von gesunden Frauen, die eine Beratung für erblichen Brust- und Eierstockkrebs suchen. Nach den groß angelegten Studien, die Anfang 2021 veröffentlicht worden sind, verdichten sich die Anhaltspunkte, welche Gene bei einer Paneltestung genotypisiert werden sollten. In einem Kommentar wurden 10 Risikogene herausgearbeitet [1]. BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM und CHEK2 sind klar definierte und validierte Brustkrebsrisikogene [2], [3]. Die Datenlage für TP53 weist ebenfalls eindeutig darauf hin, dass es sich um ein Brustkrebsrisikogen handelt [1], jedoch waren die groß angelegten Untersuchungen wegen der geringen Prävalenz nicht in der Lage, ein entsprechendes Risiko zu berechnen [2], [3]. Drei weitere Gene (BARD1, RAD51C und RAD51D) erhöhen hauptsächlich das Risiko für ein hormonrezeptornegatives Mammakarzinom [2], [3]. Auch wenn sie deswegen das Lebenszeitrisiko nicht deutlich erhöhen, ist eine Erkrankung mit einem hormonrezeptornegativen Mammakarzinom von großer Relevanz. Die Identifikation von Mutationsträgern ist nicht alleinig zur Prävention von Mammakarzinomerkrankungen von Bedeutung, sondern auch um Frauen zu identifizieren, die ein deutlich erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko haben. In Bezug auf die genannten Risikogene gibt es mit BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C und RAD51D eine große Überlappung [4]. Zusätzlich sollte eine Genotypisierung von BRIP1 erfolgen, welches zwar nicht klar mit Brustkrebsrisiko assoziiert werden konnte [5], jedoch der Identifikation von Frauen mit einem hohen Ovarialkarzinomrisiko dienlich ist [4]. Somit könnten diese 10 Gene als ein Gen-Panel betrachtet werden, welches im Fokus der Testung und Beratung stehen sollte.

• ATM

• BARD1

• BRCA1

• BRCA2

• BRIP1

• CHEK2

• PALB2

• RAD51C

• RAD51D

• TP53

Die Funktion dieser Gene ist in [Tab. 1] zusammengefasst. Mit dem wachsenden Wissen, welche Gene validierte Risikofaktoren für das Entstehen von Brustkrebs sind, wird auch potenziell versucht, dieses Wissen für die Behandlung von Brustkrebspatientinnen zu verwenden. Bereits aus vergangenen Studien sind die Effekte von BRCA1/2-Mutationen in der neoadjuvanten und adjuvanten Situation beschrieben. Während Chemotherapien in der neoadjuvanten Situation eine höhere Wirksamkeit zu haben scheinen [6], [7], [8], ist der Effekt auf die Prognose uneinheitlich beschrieben [9]. Ähnliche Studien gibt es auch für andere Gene wie PALB2 oder CHEK2, die den Effekt auf die Prognose von Brustkrebspatientinnen beschreiben, jedoch keine Effekte, die klinische Implikationen zur Folge hätten [10], [11], [12]. Gegebenenfalls sind Mutationen in PALB2 jedoch ein Indikator für ein Therapieansprechen auf Olaparib, da die meisten TNBC-Patientinnen mit einer PALB2-Mutation in einer kleinen Studie auf eine Therapie mit Olaparib angesprochen hatten [13].

Tab. 1 Funktionelle Einordnung der validierten Brustkrebsrisikogene.

Genname	beteiligt an homologer Rekombination	beteiligt an anderen DNA-Reparatur-Mechanismen	validiertes Brustkrebsrisikogen
ATM	X		X
BARD1	X		X
BRCA1	X		X
BRCA2	X		X
BRIP1		X
CHEK2		X	X
PALB2	X		X
RAD51C	X		X
RAD51D	X		X
TP53		X	X

Daten aus der metastasierten Situation fehlten jedoch bislang. In einer kürzlich publizierten Registerstudie (PRAEGNANT) konnte die Mutationsfrequenz von BRCA1/2-Mutationen mit 5% bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom angegeben werden [14]. Ungefähr weitere 5% der Patientinnen trugen eine Mutation in einem der anderen bekannten Brustkrebsrisikogene [14].

In Bezug auf das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben gab es in dieser Studie keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Patientinnen mit oder ohne Keimbahnmutation in einem der Brustkrebsrisikogene [14].

Nicht endokrin basierte Therapie zur Behandlung früher Krankheitsstadien

Mit der Olympia-Studie und den Überlebensdaten der KEYNOTE-522-Studie sind kürzlich 2 bedeutende Studien veröffentlicht worden [15], [16]. Beide zeigen klinisch relevante Fortschritte für die Behandlung von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) und die Olympia-Studie zusätzlich für Patientinnen mit HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom.

Eventfreies Überleben statistisch signifikant besser mit Pembrolizumab bei TNBC-Patientinnen

Die KEYNOTE-522-Studie wurde bereits in Bezug auf eines ihrer Studienziele veröffentlicht. In der KEYNOTE-522-Studie wurden Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom im Stadium 2 und 3 neoadjuvant mit einer Standardchemotherapie inklusive Carboplatin behandelt und mit Patientinnen verglichen, die zusätzlich Pembrolizumab erhielten. Die Pembrolizumab-Therapie wurde im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm nach der Operation für ein halbes Jahr fortgesetzt [17]. Bei der abschließenden Analyse aller 1174 Patientinnen, die an den Überlebensanalysen teilnahmen, lag die pCR-Rate im Chemotherapie-Arm bei 55,6% und im Pembrolizumab-plus-Chemotherpapie-Arm bei 63,0%. Somit ergab sich eine Zunahme von 7,5% zugunsten des Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arms [18]. Mit der 4. Interimsanalyse wurden belastbare Daten zur Wahrscheinlichkiet des ereignisfreien Überlebens vorgestellt. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,1 Monaten konnte gezeigt werden, dass das Risiko für einen Rückfall oder Tod durch die Hinzunahme von Pembrolizumab um 37% gesenkt werden konnte (Hazard Ratio: 0,63; 95%-KI: 0,48 – 0,82) [15]. Dieser Effekt ist statistisch signifikant (p = 0,00 031). Die Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens beträgt nach 36 Monaten 76,8% im Chemotherapie-Arm und 84,5% im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm. Interessanterweise war der relative Benefit sowohl bei Patientinnen mit einer pCR als auch bei Patientinnen ohne eine pCR vorhanden und ähnlich ([Abb. 1]). Auch wenn das Gesamtüberleben wohl aufgrund der noch kurzen Nachbeobachtungszeit formell nicht statistisch signifikant unterschiedlich war, betrug der Unterschied nach 3 Jahren numerisch 2,8% (89,7% im Pembrolizumab-Arm und 86,9% im Chemotherapie-Arm). Die Hazard Ratio (HR) lag bei 0,72 (95%-KI: 0,51 – 1,02) [15]. Weitere Analysen mit längerer Nachbeobachtungszeit werden erwartet.

Abb. 1 Ereignisfreies Überleben in der KEYNOTE-522-Studie nach Randomisationsarm und pCR-Gruppe (Daten aus [15]).

Neoadjuvante Daten mit Durvalumab unterstützen die Integration von PD-1/PD-L1-Inhibitoren in die Behandlung früher Krankheitsstadien

Zwar ist die Phase-II-GeparNuevo-Studie mit einer Fallzahl von 174 deutlich kleiner als die KEYNOTE-522-Studie, trotzdem unterstützen die kürzlich vorgestellten Ergebnisse den Stellenwert von immunonkologischen Therapien bei Patientinnen mit TNBC im Stadium 2 und 3 [19]. Das invasive rückfallfreie Überleben (iDFS), das fernmetastasenfreie Überleben (dDFS) und das Gesamtüberleben waren sekundäre Studienziele. Die Hazard Ratios waren 0,48 (95%-KI: 0,24 – 0,97; p = 0,0398) für das iDFS, 0,31 (95%-KI: 0,13 – 0,74, p = 0,0078) für das dDFS und 0,24 (95%-KI: 0,08 – 0,72; p = 0,0108) für das Gesamtüberleben. Es gab keine Hinweise, dass dieser Effekt auf die Gruppe der Patientinnen mit oder ohne pCR beschränkt war bzw. dass der Effekt des Checkpoint-Inhibitors sich allein schon im Erreichen einer pCR abbildet, auch wenn die Studie für solche Aussagen nicht ausgelegt war.

Olaparib in der adjuvanten Situation

Nachdem die PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib in der metastasierten Situation für HER2-negative Patientinnen mit einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 bereits zugelassen sind, ist in der Olympia-Studie für Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko in frühen Krankheitsstadien getestet worden, ob eine 12-monatige adjuvante Therapie mit Olaparib das iDFS verbessern kann. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren und 1836 randomisierten Patientinnen konnte gezeigt werden, dass das iDFS mit einer HR von 0,58 (95%-KI: 0,41 – 0,82) verbessert werden konnte. Die Wahrscheinlichkeiten der Rückfallfreiheit (iDFS) nach 36 Monaten waren 77,1% für den Placeboarm und 85,9% für den Olaparib-Arm [16]. Auch wenn der Vergleich in Bezug auf das Gesamtüberleben keinen statistisch signifikanten Unterschied zeigte, konnte die Rate an Todesfällen um 32% (HR: 0,68; 95%-KI: 0,44 – 1,05; p = 0,02) gesenkt werden [16]. 18% der eingeschlossenen Patientinnen hatten ein hormonrezeptorpositives Mammakarzinom. Wenngleich der Therapieeffekt in dieser Gruppe numerisch kleiner war (HR: 0,70; 95%-KI: 0,49 – 1,21) als in der TNBC-Kohorte (HR: 0,52; 95%-KI: 0,39 – 0,69), konnte in Bezug auf die Subgruppen keine Heterogenität nachgewiesen werden. Dies ist gegebenenfalls auf die geringe Fallzahl zurückzuführen.

Sowohl die Olympia-Studie als auch die KEYNOTE-522-Studie sind wegweisend, weil sie die Therapielandschaft der Behandlung von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom und HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom verändern.

Talazoparib in der neoadjuvanten Situation

Nachdem in einer kleinen, neoadjuvanten Studie (n = 13) bei Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation unter einer Talazoparib-Monotherapie eine mediane Reduktion des Tumorvolumens um 88% erreicht werden konnte [20], stellte sich die Frage, wie sich diese Therapie bei einer größeren Patientinnengruppe verhalten würde. Diese Fragestellung wurde in der NeoTALA-Studie überprüft [21]. In dieser Studie wurden 48 auswertbare HER2-negative Patientinnen mit einer Keimbahn-BCRA1/2-Mutation 24 Wochen lang mit 0,75 mg Talazoparib pro Tag als Monotherapie neoadjuvant behandelt. In dieser Population erreichten 45,8% eine pCR. Insbesondere vor dem Hintergrund der deutlich besseren Verträglichkeit verglichen mit einer Chemotherapie [22], ist diese Information hilfreich, um entsprechende Therapiekonzepte weiterzuentwickeln.

Rolle von Carboplatin in der Behandlung von TNBC-Patientinnen

Aus den beiden Studien GeparSixto und CALBG 40603 war bereits bekannt, dass durch die Hinzunahme von Carboplatin zu einer anthrazyklin- und taxanhaltigen neoadjuvanten Chemotherapie die pCR-Raten von 37 – 46% auf 53 – 60% gesteigert werden konnten [23], [24]. In der GeparSixto-Studie zeigte sich in der TNBC-Population eine Verbesserung des rückfallfreien Überlebens durch die Hinzunahme von Carboplatin zu einer anthrazyklin- und taxanhaltigen intensiven neoadjuvanten Chemotherapie mit einer HR von 0,54 (95%-KI: 0,34 – 0,93). Das Gesamtüberleben wurde mit einer HR von 0,60 (95%-KI: 0,32 – 1,12) verbessert [25]. In der CALGB-40603-Studie zeigte sich kein Unterschied im Überleben beim Vergleich platinfreier Chemotherapie mit platinhaltiger neoadjuvanter Chemotherapie [26]. In diesem Kontext sind nun die Überlebensdaten der BrighTNess-Studie veröffentlicht worden [27]. In der BrighTNess-Studie erfolgte die Randomisation der Patientinnen in 3 Behandlungsarme. Es wurden Patientinnen mit frühem TNBC unabhängig vom BRCA1/2-Mutationsstatus eingebracht. Die Patientinnen erhielten zunächst entweder eine Paclitaxel-Monotherapie, eine Therapie mit Paclitaxel und Carboplatin oder eine Therapie mit Paclitaxel, Carboplatin und Veliparib. Im Anschluss folgte für alle eine Therapie mit 4 Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid. Das ereignisfreie 4-Jahres-Überleben war mit 78,2% im Paclitaxel-Carboplatin-Veliparib-Arm vergleichbar mit dem Überleben im Paclitaxel-Carboplatin-Arm mit 79,3%. Der Paclitaxel-mono-Arm lag mit 68,5% deutlich darunter [27]. Insgesamt bestätigt die BrighTNess-Studie daher die Effektivität einer platinhaltigen Chemotherapie in der neoadjuvanten Behandlung von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom. Die Interpretation der Daten wird allerdings durch die Tatsache erschwert, dass die gewonnene Risikoreduktion bezogen auf das erste Ereignis vor allem lokoregionäre Rezidive betraf, weniger die Fernmetastasen.

Therapie für Patientinnen mit HER2-positivem Tumor in frühen Krankheitsstadien

Deeskalation der Anti-HER2-Therapie

Die Dauer einer adjuvanten Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab wird seit Längerem diskutiert. Etabliert hat sich eine Therapie mit Trastuzumab in der (neo-)adjuvanten Situation über ein Jahr [28], [29], [30]. Die Frage, ob eine 2-jährige Therapie besser sei, konnte klar verneint werden [31]. Es sind jedoch einige weitere Studien durchgeführt worden, die eine 1-jährige Therapie mit Trastuzumab mit einer kürzeren Therapiedauer verglichen haben [32], [33], [34], [35], [36], [37]. Die Studien PERSEPHONE, HORG und PHARE verglichen 1 Jahr Trastuzumab mit einer Therapiedauer von 6 Monaten. Die SOLD und Short-HER-Studie verkürzten die adjuvante Therapie sogar noch weiter und verglichen einen Zeitraum von einem Jahr Trastuzumab mit einer Therapie von 9 Wochen.

Nun ist eine Metaanalyse dieser Daten (12 Monate vs. kürzere Therapie) in einem Nichtunterlegenheits-Design vorgestellt worden. In diese Analysen wurden mehr als 11 300 Patientinnen eingeschlossen [38] und 3 Vergleiche durchgeführt: alle Studien, die 6 Monate mit 12 Monaten verglichen hatten, und Studien, die 9 Wochen mit 12 Monaten verglichen hatten. Die Grenze für eine Nichtunterlegenheit wurde hierbei bei einer Hazard Ratio von 1,19 bis 1,25 gesehen in Abhängigkeit davon, welche der 3 Analysen durchgeführt wurde. Dies entsprach einem absoluten Unterschied von 2% beim invasiven rückfallfreien Überleben.

In dieser Metaanalyse konnte die Nichtunterlegenheit von 6 Monaten vs. 12 Monaten bestätigt werden. Die Nichtunterlegenheit von 9 Wochen vs. 12 Monaten konnte jedoch nicht bestätigt werden [38]. Die sehr umfangreiche Datenlage zu 12 Monaten Trastuzumab bei Patientinnen mit frühen Krankheitsstadien lässt jedoch abschließend daran zweifeln, dass eine adjuvante Trastuzumab-Therapie von 6 Monaten ein neuer Therapiestandard bei HER2-positiven Patientinnen werden könnte. Die Autoren regten an, dass in der individuellen Therapiesituation – wenn notwendig – zusammen mit den Patientinnen entschieden werden könnte, ob eine Therapie nach einer Dauer von 6 Monaten fortgeführt werden muss, da diese nur einen marginalen zusätzlichen Benefit durch die Verlängerung auf 12 Monate von 0,7% hatten. Allerdings ist auch zu berücksichtigen, dass die Therapiekonstellation der Studien der Metaanalyse heutzutage selten ist. Viele Patientinnen erhalten die duale Therapie (Trastuzumab und Pertuzumab) in der Neoadjuvanz und ggf. T-DM1 in der postneoadjuvanten Therapie bei fehlender Komplrettremission. Bei Patientinnen mit Trastuzumab mono erfolgt oftmals eine Deeskalation der Chemotherapie mit 12 Zyklen Paclitaxel entsprechend der APT-Studie. Ob in der Situation der Deeskalation der Chemotherapie auch eine weitere Deeskalation durch Verkürzung der Trastuzumablänge durchgeführt werden kann, ist aktuell unklar.

Deeskalation der Chemotherapie

Eine weitere Studie, die sich mit der Deeskalation der Anti-HER2-Therapie beschäftigt, ist die ADAPT-HER2+HR−-Studie [39]. Im Rahmen dieser Studie wurde eine chemotherapiefreie, neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab (T+P) mit einer Therapie mit Paclitaxel, Trastuzumab und Pertuzumab (T + P + Pac) verglichen. Dementsprechend verfolgte man in beiden Armen eine gegenüber der Standardtherapie deeskalierende Strategie. Im T + P-Arm wurde eine pCR-Rate (ypT0/is ypN0) von 34,4% erreicht, verglichen mit einer pCR-Rate von 90,5% im T + P + Pac-Arm [39]. Trotz der deutlich geringen pCR-Rate im T + P-Arm ist es von großem Interesse, bei welchen Patientinnen ohne Hinzunahme einer Chemotherapie eine pCR erreicht werden konnte. Aus diesem Grund sind trotz der relativ geringen Fallzahl von insgesamt 134 Patientinnen translationale Analysen durchgeführt worden.

Dadurch konnten Patientinnen mit stark HER2-exprimierenden Tumoren, mit Non-basal-like Tumoren, mit frühem Therapieansprechen und Patientinnen mit spezifischen Genexpressionsprofilen als aussichtsreich für ein chemotherapiefreies Therapieregime identifiziert werden [39]. Trotzdem reichen diese Studienergebnisse und andere Deeskalationsstudien nicht aus, um den derzeitigen Standard zu ersetzen.

Endokrin basierte Therapien bei frühen Krankheitsstadien

CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Therapie

Nachdem in der monarchE-Studie mit einem relativ kurzen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 15,5 Monaten positive Daten in Bezug auf das invasive rückfallfreie Überleben (HR: 0,72; 95%-KI: 0,56 – 0,92; zugunsten der Abemaciclib-Kombinationstherapie) veröffentlicht worden waren [40], wurde die Therapie zwar als eine mögliche Option für Patientinnen mit einem HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom erachtet, jedoch schien die Beobachtungszeit zu kurz, um fundierte Aussagen zum nachhaltigen Stellenwert der Therapie zu machen. In San Antonio wurden 2020 Daten mit einem längeren Follow-up von im Median 19,1 Monaten veröffentlicht (HR: 0,713; 95%-KI: 0,583 – 0,871). Nun wurde eine weitere Analyse mit einem medianen Follow-up (FU) von 27,1 Monaten vorgestellt [41]. Die HR lag bei dieser Analyse bei 0,70 (95%-KI: 0,59 – 0,82). Die rückfallfreie Überlebensrate nach 3 Jahren betrug im endokrinen Standardtherapiearm 83,4% und im Kombinationsarm mit Abemaciclib 88,8%. Dies entspricht einem Unterschied von absolut 5,4% ([Abb. 2]). Insgesamt bleibt festzuhalten, dass sich die relative Verbesserung der Prognose von Analyse zu Analyse nicht viel verändert, was für die Stabilität dieser Ergebnisse spricht. Zum Zeitpunkt der 27-Monats-Nachbeobachtungsanalyse waren bereits 90% der Patientinnen nicht mehr unter Therapie, sodass der Erhalt des Unterschiedes zwischen den beiden Randomisationsarmen wahrscheinlicher wird. Mit Kenntnis dieser aktuellen Daten hat die amerikanische Zulassungsbehörde am 13. Oktober 2021 in den USA die Zulassung für Abemaciclib für Patientinnen mit HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom und positiven Lymphknoten und einem Ki-67 ≥ 20% genehmigt (bestimmt mittels durch die FDA zugelassenen Tests „MIB-1 pharmDx [Dako Omnis]“). Es bleibt abzuwarten, welche Kriterien von der europäischen Zulassungsbehörde gewählt werden, da diese Definition nicht die komplette Studienpopulation der monarchE-Studie abdeckt. Auch wenn Ki-67 ein hervorragender prognostischer Parameter ist und auch das Ansprechen auf eine Chemotherapie vorhersagen kann, ist dieser Marker bislang nicht in der Routine in allen Behandlungszentren etabliert [42], [43], [44], [45].

Abb. 2 Invasives rückfallfreies Überleben bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten (Daten aus [41]).

Nach den negativen Ergebnissen der PenelopeB- und PALLAS-Studien mit Palbociclib ist die monarchE-Studie mit Abemaciclib die erste adjuvante Studie, die den adjuvanten Nutzen einer CDK4/6-Inhibitor-basierten Therapie gezeigt hat. Die NATALEE-Studie (TRIO033) ist eine weitere Studie, die 5000 Patientinnen rekrutiert hat und die Frage beantworten wird, ob die Hinzunahme des 3. CDK4/6-Inhibitors Ribociclib in der adjuvanten Situation einen positiven Einfluss auf das rückfallfreie Überleben haben wird.

Selektive Östrogenrezeptor-Degradierer (SERD) in frühen Krankheitsstadien

Die ersten klinische Erfahrungen mit SERDs wurden in Studien für fortgeschrittene Krankheitsstadien gesammelt [46] – [51]. Deswegen verweisen wir für eine generelle Einführung in das Thema „orale SERDs“ auf Lüftner D, Schütz F, Stickeler E et al. Update Breast Cancer 2021 Part 5 – Advanced Breast Cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 2022; 82: 215–225. doi:10.1055/a-1724-9569.

Aktuell wurden Daten einer Interimsanalyse der neoadjuvanten coopERA-Studie vorgestellt. Die coopERA-Studie verglich die 14-tägige neoadjuvante Induktionstherapie mit dem peroral einzunehmenden SERD Giredestrant mit Anastrozol in Bezug auf die Reduktion der Proliferation, gemessen anhand des Ki-67-Wertes. Nach diesen ersten 14 Tagen wurde die jeweilige antihormonelle Therapie zusammen mit Palbociclib für eine Dauer von 16 Wochen fortgesetzt. In der Kohorte unter Therapie mit Giredestrant konnte der Proliferationsfaktor Ki-67 um 80% reduziert werden, im Vergleich zu 67% in der Kohorte mit Anastrozol. Mit einem p-Wert von 0,0222 erreichte die Studie nicht den für eine formelle statistische Signifikanz benötigten p-Wert von 0,01029. Nichtsdestotrotz sind diese Ergebnisse vielversprechend und unterstützen die Rationale, diese Substanz in weiteren Therapiesituationen zu untersuchen. Die lidERA-Studie, in welcher die adjuvante Therapie mit Giredestrant über 5 Jahre mit einer leitliniengerechten adjuvanten endokrinen Therapie nach Wahl des Arztes für 5 Jahre verglichen wird [52], wird momentan international initiiert. In Kürze wird die AMEERA-6-Studie mit dem oralen SERD Amcenestrant, welches in adjuvanten Indikationen in einer Studienpopulation getestet wird, die vorzeitig eine adjuvante endokrine Therapie beendet hat und daher ein hohes Rückfallrisiko hat, beginnen [53].

Im Bereich der oralen SERDs gibt es einige Neuentwicklungen, wie z. B. die Nutzung der PROTAC-(Proteolysis-Targeting-Chimera-)Technologie [54]. Diese hetero-bifunktionalen Moleküle binden auf der einen Seite einen Liganden für ein Protein von Interesse (in diesem Fall den Östrogenrezeptor) und auf der anderen Seite den E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex. Dies triggert den Östrogenrezeptor-Abbau. Mit dieser Substanz ist nun auch eine neoadjuvante Studie geplant [55].

Ausblick

Die Herausforderungen liegen in der Therapieoptimierung bei Risikodiagnosen wie dem triple-negativen Mammakarzinom, welches trotz aller Maßnahmen früh Rezidive entwickelt, oder den luminalen Karzinomen, bei denen wir auch spät noch Rückfälle beobachten. Entwicklungen, wie die der Immuncheckpoint-Inhibitoren und der PARP-Inhibitoren, eröffnen neue und effektive Wege der Therapie bei biologisch definierten Subgruppen. Bei luminalen Karzinomen verspricht die Weiterentwicklung der endokrin basierten Therapie mit oralen, den Östrogenrezeptor degradierenden Substanzen (orale SERDs) und CDK4/6-Inhibitoren höhere Heilungschancen. Auf der anderen Seite wissen wir, dass die Prognoseverbesserung beim frühen Mammakarzinom auf Kosten einer massiven Überbehandlung zustande gekommen ist. Es gilt also auch zu deeskalieren, wo es möglich ist. Ansätze dazu sind die Entwicklung weniger neurotoxischer Taxane, der Verzicht auf Anthrazykline in vielen Indikationen, die alleinige Antikörpertherapie mit Verzicht auf Chemotherapie bei manchen der HER2-positiven Karzinome, die Reduktion der Toxizität durch Einsatz von Antikörper-Substanz-Konjugaten beim HER2-positiven Karzinom und beim triple-negativen Karzinom und auch die Identifikation der Patientinnen mit luminalen Karzinome (ER-pos./HER2-neg.), die mit einer alleinigen adjuvanten endokrinen Therapie ausreichend behandelt sind.

Das Mammakarzinom bleibt auch in der frühen Erkrankungssituation eine Herausforderung. Die Heterogenität der Erkrankung erfordert individuelle Therapieakonzepte mit Eskalation, wenn nötig, und Deeskalation, wo möglich.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

B. A. received honoria and travel grants from AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo and Pfizer. E. B. received honoraria from Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. S. B. has no conflict of interest. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. reports personal fees from Novartis, grants from Biontech, personal fees from Pfizer, personal fees from Daiichi Sankyo, personal fees from AstraZeneca, personal fees from Eisai, personal fees from Merck Sharp & Dohme, grants from Cepheid, personal fees from Lilly, personal fees from Pierre Fabre, personal fees from SeaGen, personal fees from Roche, personal fees from Hexal, personal fees from Agendia, personal fees from Gilead. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. W. J. has received research Grants and/or honoraria from Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene and Johnson & Johnson. C. K.-L. has received honoraria from Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, Eisai, and SonoScape, honoraria for consultancy from Phaon Scientific, Novartis, Pfizer, and Celgene, research funding from Roche, Novartis, and Pfizer, and travel grants from Novartis and Roche. H.-C. K. has received honoraria from Pfizer, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lily, SurgVision, Onkowissen and MSD, travel support from Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro and owns stock of Theraclion SA and Phaon Scientific GmbH. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Teva. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Pierre Fabre, Grünenthal, Daiichi Sankyo, PharmaMar and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi Sankyo, Grünenthal, Gilead, AstraZeneca, and Eisai. He is editorial board member of medactuell from medac. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, MSD, Novartis, Roche, Teva, Seattle Genetics and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro, Seattle Genetics and Nektar. Institutional research support from Novartis, Roche, Seattle Genetics, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. A. S. received research grants from Celgene, Roche, honoraria from Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Bayer, Celgene, Clinsol, Connectmedica, Gilead, GSK, I-MED, Lilly, MCI Deutschland, Metaplan, MSD, Nanostring, Novartis, Onkowissen.de, Promedicis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Streamedup, Teva, Tesaro, Thieme and travel support from Celgene, Pfizer, Roche. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer, AstraZeneca and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. C. T. received honoraria for advisory boards and lectures from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Nanostring, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen, Vifor. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead Science, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Exact Sciences, Pierre-Fabre, Seagen and Roche and has received honoraria for lectures from Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, and AstraZeneca and has received trial funding by Exact Sciences and Endomag. Manuscript support was done by Amgen, Celgene, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier. M. U. all honoraria went to the institution/employer: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD Merck, Mundipharma, Myriad Genetics, Pfizer, PUMA Biotechnology, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre. M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. R. W. has received personal fees/travel support from Agendia, Amgen, Aristo, AstraZeneca, Boeringer Ingelheim, Carl Zeiss, Celgene, Clinsol, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, GlaxoSmithKline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, PumaBiotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Seattle Genetics, Tesaro Bio, Teva, Veracyte and Viatris./
B. A. erhielt Honorare und Reisekostenzuschüsse von AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo und Pfizer. E. B. erhielt Honorare von Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun und onkowissen.de für Beratung, klinisches Forschungsmanagement bzw. medizinische Fortbildungsaktivitäten. S. B. gibt keinen Interessenkonflikt an. N. D. erhielt Honorare von MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. erhielt persönliche Honorare von Novartis, Zuschüsse von Biontech, persönliche Honorare von Pfizer, persönliche Honorare von Daiichi Sankyo, persönliche Honorare von AstraZeneca, persönliche Honorare von Eisai, persönliche Honorare von Merck Sharp & Dohme, Zuschüsse von Cepheid, persönliche Honorare von Lilly, persönliche Honorare von Pierre Fabre, persönliche Honorare von SeaGen, persönliche Honorare von Roche, persönliche Honorare von Hexal, persönliche Honorare von Agendia, persönliche Honorare von Gilead. T. N. F. war für Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche in Beratungsgremien tätig und erhielt für Vortragstätigkeit Honorare von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer. A. D. H. erhielt für Vortrags- und Beratertätigkeiten Honorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal und Pfizer. W. J. hat Forschungszuschüsse und/oder Honorare von Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene und Johnson & Johnson erhalten. C. K.-L. erhielt Honorare von Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, Eisai und SonoScape, Honorare für Beratungstätigkeit von Phaon Scientific, Novartis, Pfizer und Celgene, Forschungsgelder von Roche, Novartis und Pfizer sowie Reisekostenzuschüsse von Novartis und Roche. H.-C. K. hat Honorare von Pfizer, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lily, SurgVision, Onkowissen und MSD erhalten, Reiseunterstützung von Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro und besitzt Aktien von Theraclion SA und Phaon Scientific GmbH. D. L. erhielt Honorare von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer und Teva. M. P. L. war in Beiräten für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Pierre Fabre, Grünenthal, Daiichi Sankyo, PharmaMar und Roche tätig und erhielt Honorare für Vortragstätigkeit von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi Sankyo, Grünenthal, Gilead, AstraZeneca und Eisai. Er ist Redaktionsmitglied bei medactuell von medac. V. M. erhielt Honorare für Vortragstätigkeit von Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, MSD, Novartis, Roche, Teva, Seattle Genetics und Honorare für Beratungstätigkeit von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro, Seattle Genetics und Nektar. Institutionelle Forschungsunterstützung von Novartis, Roche, Seattle Genetics, Genentech. Reisekostenzuschüsse: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. erhielt Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. A. S. erhielt Forschungszuschüsse von Celgene, Roche, Honorare von Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Bayer, Celgene, Clinsol, Connectmedica, Gilead, GSK, I-MED, Lilly, MCI Deutschland, Metaplan, MSD, Nanostring, Novartis, Onkowissen.de, Promedicis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Streamedup, Teva, Tesaro, Thieme und Reiseunterstützung von Celgene, Pfizer, Roche. F. S. war in Beiräten für Novartis, Lilly, Amgen und Roche tätig und erhielt Honorare für Vortragstätigkeit von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer. H. T. erhielt Honorare von Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer, AstraZeneca und Reisekostenunterstützung von Roche, Celgene und Pfizer. C. T. erhielt Honorare für Beratungsgremien und Vorträge von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Nanostring, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen, Vifor. M. T. war in Beiräten für AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead Science, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Exact Sciences, Pierre-Fabre, Seagen und Roche tätig und erhielt Honorare für Vorträge von Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, und AstraZeneca und erhielt Studienfinanzierung von Exact Sciences und Endomag. Das Manuskript wurde von Amgen, Celgene, ClearCut, pfm medical, Roche und Servier unterstützt. M. U. alle Honorare gingen an die Einrichtung/den Arbeitgeber: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD Merck, Mundipharma, Myriad Genetics, Pfizer, PUMA Biotechnology, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre. M. W. hat in Beiräten für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche mitgewirkt. A. W. war in Beiräten für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai tätig und erhielt Honorare für Vortragstätigkeit von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. R. W. hat persönliche Honorare/Reiseunterstützung erhalten von Agendia, Amgen, Aristo, AstraZeneca, Boeringer Ingelheim, Carl Zeiss, Celgene, Clinsol, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, GlaxoSmithKline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, PumaBiotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Seattle Genetics, Tesaro Bio, Teva, Veracyte und Viatris.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen onkowissen.de, Hexal, Pfizer, Lilly, MSD, Gilead und Novartis. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 06 December 2021

Accepted after revision: 18 December 2021

Article published online:
11 February 2022