Merkelzellkarzinom

Zusammenfassung

Das Merkelzellkarzinom ist ein aggressiver neuroendokriner Tumor, welcher durch schnelles Wachstum und frühzeitige Metastasierung charakterisiert ist. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 75–80 Jahren. Mit Zunahme des durchschnittlichen Bevölkerungsalters tritt der einstmals seltene Tumor immer häufiger auf. Neben den klassischen Therapiesäulen Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie spielt die Immunonkologie auch beim Merkelzellkarzinom eine zunehmend wichtige Rolle.

Abstract

Merkel cell carcinoma represents a neuroendocrine tumour which can grow rapidly and metastasizes early. The median age of patients is 75–80 years. Given the continuously rising population age Merkel cell carcinoma is diagnosed more often. Besides surgery, radiotherapy and chemotherapy immunooncology plays an important role in the treatment of this aggressive tumour.

Einleitung

Das Merkelzellkarzinom ist ein seltener neuroendokriner Tumor der Haut, welcher ein aggressives Verhalten mit schnellem Wachstum und häufiger Metastasierung zeigt [1] [2]. Da das klinische Erscheinungsbild des Merkelzellkarzinoms uncharakteristisch ist, wird es häufig fehldiagnostiziert, was zu einer deutlichen Diagnoseverzögerung führt, sodass ca. ein Drittel der Patienten bei Diagnosestellung bereits Lymphknotenmetastasen und ca. 10 % Fernmetastasen aufweisen [3] [4] [5] [6].

Das Merkelzellkarzinom zeichnet sich durch eine höhere Mortalität als das maligne Melanom aus, das krankheitsspezifische 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 41–77 % [3] [5] [7] [8]. Betroffen sind insbesondere ältere Patienten mit einem mittleren Erkrankungsalter zwischen 75–80 Jahren [9] [10].

Die wichtigsten Risikofaktoren sind höheres Alter, chronische UV-Exposition und eine geschwächte Immunabwehr. So tritt das Merkelzellkarzinom gehäuft bei Patienten mit hämatopoetischen Neoplasien wie Leukämien und Lymphomen sowie Patienten mit HIV-Infektion auf. Auch Patienten mit medikamentöser Immunsuppression nach Organtransplantation haben ein erhöhtes Risiko, an einem Merkelzellkarzinom zu erkranken. 2008 wurde erstmals ein doppelsträngiges DNA-Polyomavirus beim Merkelzellkarzinom nachgewiesen, welches in das Genom der Tumorzellen integriert war. Dieses Merkelzell-Polyomavirus kann bei einem signifikanten Teil der Merkelzelltumoren nachgewiesen werden, es gibt aber auch Virus-negative Tumoren, welche sich histologisch und molekularbiologisch unterscheiden lassen [11] [12] [13] [14] [15]. Neben der Chirurgie und der Strahlentherapie hat sich die Immuntherapie mit Antikörpern gegen PD1 und PD1-Ligand neu etabliert.

Epidemiologie

Das Merkelzellkarzinom ist ein Tumor des höheren Lebensalters mit einem medianen Erkrankungsalter zwischen 75–80 Jahren [9] [10]. Mit Zunahme des durchschnittlichen Bevölkerungsalters ist auch eine Steigerung der Inzidenz zu erwarten. Die Inzidenz des Merkelzellkarzinoms wurde im Jahre 2009 für die Vereinigten Staaten mit 0,6 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner angegeben [16]. In Queensland (Australien) lag die Inzidenz 2006–2010 bei 1,6 pro 100 000 [10] und in Schweden bei 0,3 im Jahre 2012 [9] [10].

Risikofaktoren

Die Sonnenexposition und die kumulative UV-Dosis sind die größten Risikofaktoren für die Entstehung eines Merkelzellkarzinoms. Daher finden sich Merkelzellkarzinome gehäuft in sonnenexponierten Arealen wie Kopf, Hals und Unterarmen. Die Haut der betroffenen Patienten zeigt die typischen Zeichen eines chronischen Lichtschadens. Häufig treten auch andere UV-induzierte Hauttumoren wie aktinische Keratosen und Plattenepithelkarzinome parallel auf [17] [18] [19]. Einen weiteren Ko-Faktor für das Auftreten von Merkelzellkarzinomen stellt die Immunsuppression dar, welche entweder durch zugrundeliegende Grunderkrankungen wie hämatologische Neoplasien (Leukämie und Lymphome) oder medikamentös induziert ist, wie z. B. bei Organtransplantierten. Auch bei HIV-Infizierten und Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen ist das Erkrankungsrisiko erhöht.

Pathophysiologie

In ca. 80 % der Merkelzellkarzinome in den Vereinigten Staaten konnte das Merkelzell-Polyomavirus nachgewiesen werden, während es in Australien bei nur 25 % der Tumoren detektiert wurde [11] [20]. Das Merkelzell-Polyomavirus, oder auch Polyomavirus 5 genannt, gehört zur Familie der Polyomaviridae. Die Primärinfektion verläuft klinisch inapparent und findet i. d. R. in der Kindheit statt. Antikörper gegen das Kapsidprotein VP1 können gehäuft im Serum der Allgemeinbevölkerung nachgewiesen werden [21] [22]. Die genomische Integration des large T antigens und des small T antigens werden für die Entstehung des Polyomavirus-positiven Merkelzellkarzinoms verantwortlich gemacht. In diesen Tumoren finden sich nur wenige somatische Mutationen, während sich bei den Virus-negativen Tumoren zahlreiche UV-bedingte Mutationen nachweisen lassen, welche Tumorsuppressorgene, DNA-Reparaturgene und auch aktivierende Zellzyklusgene betreffen [1] [22] [23] [24].

Diagnosestellung

Das Merkelzellkarzinom präsentiert sich gewöhnlich als derber, schmerzloser, rasch wachsender, dermal oder subkutan gelegener Tumor von hautfarbener bis rötlich-violetter Farbe ohne Ulzeration oder Krustenauflagerung ([Abb. 1]). Die Prädilektionsstellen des Merkelzellkarzinoms sind die Kopf-Hals-Region sowie die Extremitäten [25] [26]. Aufgrund des unspezifischen klinischen Bildes wird die Diagnose oftmals verzögert gestellt. Das Akronym AEIOU (asymptomatic, expanding rapidly, immune suppression, older than 50 years and UV-exposed skin) kann als Erinnerungsstütze für die relevanten klinischen Charakteristika helfen, die Diagnosestellung zu erleichtern [1].

Abb. 1 Es zeigt sich ein dermal gelegener rötlicher Tumor am linken Ellenbogen. Histologisch ergab sich die Diagnose eines Merkelzellkarzinoms.

Histologie und Immunhistochemie

Histologisch weist das Merkelzellkarzinom runde bis ovale Zellen mit spärlichem Zytoplasma auf. Die Zellkerne sind hyperchromatisch und gelappt. Immunhistochemisch sind die Tumorzellen typischerweise positiv für Zytokeratin 20 und negativ für Thyroid-transcription factor 1. Letzterer ist ein wichtiger Marker zur Abgrenzung von einem kleinzelligen Lungenkarzinom. Ergänzend können Färbungen mit neuroendokrinen Markern wie Neuronen-spezifischer Enolase, Chromogranin A oder Synaptophysin hilfreich sein ([Abb. 2]).

Abb. 2 Mikrometastase eines Merkelzellkarzinoms im Schildwächterlymphknoten. Die Tumorzellen sind positiv für den neuroendokrinen Marker Synaptophysin (braune Färbung), Vergrößerung 10 ×.

Klinischer Verlauf und Staging

Das Merkelzellkarzinom metastasiert frühzeitig in die regionären Lymphknoten, sodass die Schildwächterlymphknotenbiopsie eine wichtige Rolle zur Einschätzung der Prognose und der korrekten Stadieneinteilung spielt [3] [27]. Die aktuelle 8. AJCC-Stagingeinteilung von 2018 ([Tab. 1]) unterscheidet daher zwischen klinisch negativen Lymphknoten und pathologisch negativen Lymphknoten. Ca. ein Drittel der Patienten mit klinisch negativen Lymphknoten weist bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Mikrometastasierung in die regionären Lymphknoten auf ([Abb. 2]). Das Primärtumorstadium unterscheidet Stadium I mit einem max. Tumordurchmesser < 2 cm und Stadium II mit einem max. Tumordurchmesser von > 2 cm, wobei auch hier zwischen klinischem und pathologischem Staging unterschieden wird. Stadium III wird aufgeteilt in IIIA und IIIB, je nachdem, ob ein Mikrometastasenbefall der Lymphknoten oder ein makroskopischer Befall der Lymphknoten vorliegt. Eine Ausnahme bildet die Konstellation von makroskopischen Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor. Da diese Patienten ein verbessertes Überleben im Vergleich zu Patienten mit bekanntem Primärtumor aufweisen, werden sie ebenfalls dem Stadium IIIA zugeordnet. Die meisten Patienten mit Merkelzellkarzinom werden im Stadium I oder II diagnostiziert. Ein lokoregionäres Rezidiv bzw. das Auftreten von Fernmetastasen ereignet sich typischerweise innerhalb der ersten 2–3 Jahre nach Erstdiagnose. Danach nimmt das Rezidivrisiko signifikant ab. Bei ca. 10 % der Patienten wird eine isolierte Lymphknotenmetastasierung ohne feststellbaren Primärtumor diagnostiziert. Diese Patienten haben, wie oben erwähnt, eine bessere Prognose als Patienten mit bekanntem Primärtumor [28] [29]. Die postulierte Spontanregression des Primärtumors bei diesen Patienten könnte als Ausdruck einer gesteigerten Auseinandersetzung des Immunsystems mit den Tumorzellen gewertet werden, sodass diese Patienten im Falle einer Inoperabilität möglicherweise besonders gut auf eine PD1-/PD-L1-gerichtete Immuntherapie ansprechen.

Tab. 1 AJCC-Stadieneinteilung des Merkelzellkarzinoms von 2018.

8. Ausgabe des AJCC-MCC-Staging
Stadium		Primärtumor	Lymphknoten	Metastasen
0		In situ (nur innerhalb der Epidermis)	Keine regionalen Lymphknotenmetastasen	Keine Fernmetastasen
I	Klinisch[1]	≤ 2 cm maximale Tumorgröße	Knoten negativ durch klinische Untersuchung (keine pathologische Untersuchung durchgeführt)	Keine Fernmetastasen
I	Pathologisch[2]	≤ 2 cm maximale Tumorgröße	Knoten negativ durch pathologische Untersuchung	Keine Fernmetastasen
IIA	Klinisch	> 2 cm maximale Tumorgröße	Knoten negativ durch klinische Untersuchung (keine pathologische Untersuchung durchgeführt)	Keine Fernmetastasen
IIA	Pathologisch	> 2 cm maximale Tumorgröße	Knoten negativ durch pathologische Untersuchung	Keine Fernmetastasen
IIB	Klinisch	Primärtumor dringt in Knochen, Muskeln, Faszien oder Knorpel ein	Knoten negativ durch klinische Untersuchung (keine pathologische Untersuchung durchgeführt)	Keine Fernmetastasen
IIB	Pathologisch	Primärtumor dringt in Knochen, Muskeln, Faszien oder Knorpel ein	Knoten negativ durch pathologische Untersuchung	Keine Fernmetastasen
III	Klinisch	Tumor jeder Größe/Tiefe	Knoten positiv durch klinische Untersuchung (keine pathologische Untersuchung durchgeführt)	Keine Fernmetastasen
IIIA	Pathologisch	Tumor jeder Größe/Tiefe	Knoten nur bei pathologischer Untersuchung positiv (Knotenerkrankung bei klinischer Untersuchung nicht erkennbar)	Keine Fernmetastasen
		Nicht erkannter (unbekannter Primärtumor)	Knoten positiv durch klinische Untersuchung und bestätigt durch pathologische Untersuchung	Keine Fernmetastasen
IIIB	Pathologisch	Tumor jeder Größe/Tiefe	Knoten positiv durch klinische Untersuchung und bestätigt durch pathologische Untersuchung ODER In-transit-Metastasierung[3]	Keine Fernmetastasen
IV	Klinisch	Jeder	+/– regionale Knotenbeteiligung	Durch klinische Untersuchung erkannte Fernmetastasen
IV	Pathologisch	Jeder	+/– regionale Knotenbeteiligung	Durch pathologische Untersuchung bestätigte Fernmetastasen

¹ Der klinische Nachweis einer nodularen oder metastasierten Erkrankung kann durch Inspektion, Palpation und/oder Bildgebung erfolgen.

² Der pathologische Nachweis/Bestätigung einer Lymphknotenerkrankung kann durch eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie, eine Lymphknotendissektion oder eine Feinnadelbiopsie erfolgen. Eine pathologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung kann durch eine Biopsie der vermuteten Metastasierung erfolgen.

³ In-Transit-Metastasierung: ein Tumor, der sich von der primären Läsion unterscheidet und entweder (1) zwischen der primären Läsion und den drainierenden regionalen Lymphknoten oder (2) distal der primären Läsion lokalisiert ist.

Bildgebung

Zur Beurteilung der regionären Lymphknoten hat sich die Lymphknotensonografie als einfach praktikable und nicht belastende Untersuchungsmethode bewährt. Da bei fast 10 % der Patienten bereits bei Erstdiagnose eine Fernmetastasierung besteht, sollte initial eine Ganzkörperausbreitungsdiagnostik mittels Schnittbildgebung erfolgen. Dabei scheint die PET-CT-Bildgebung der konventionellen CT überlegen zu sein. Für die intrazerebrale Ausbreitungsdiagnostik empfiehlt sich ein MRT Schädel [26] [29] [30] [31] [32] [33].

Operative Therapie

Aufgrund der hohen Rate von Lokalrezidiven wird im Stadium I die Exzision des Primärtumors mit 1 cm Sicherheitsabstand und im Stadium II mit 2 cm Sicherheitsabstand empfohlen [34] [35] [36] [37]. In der häufig betroffenen Kopf-Hals-Lokalisation kann aufgrund der anatomischen Besonderheiten zur Erzielung eines guten funktionellen und kosmetischen Ergebnisses auch ein kleinerer Sicherheitsabstand ausreichend sein, wobei der Tumor möglichst R0 exzidiert werden sollte. Aufgrund der häufigen Mikrometastasierung in die regionären Lymphknoten sollte die operative Therapie des Primärtumors mit einer Schildwächterlymphknotenbiopsie kombiniert werden. Ob beim Vorhandensein von Mikrometastasen im Schildwächterlymphknoten eine komplettierende Lymphadenektomie die Prognose hinsichtlich rezidivfreiem und Gesamtüberleben verbessern kann, ist derzeit unklar [38] [39] [40]. Diesbezüglich sollten die Patienten individuell beraten werden.

Strahlentherapie

Aufgrund des hohen Risikos von Lokalrezidiven sollte eine adjuvante Strahlentherapie des Tumorbettes erfolgen. Bei kleinen Tumoren mit einem Tumordurchmesser < 1 cm ohne Lymphgefäßinvasion und Vorliegen eines ausreichenden Sicherheitsabstandes kann auf eine adjuvante Radiatio des Tumorbettes verzichtet werden. Die Bestrahlung erfolgt i. d. R. mit einer Gesamtdosis von 50 Gy in Einzeldosen von 2 Gy. Die adjuvante Bestrahlung des regionären Lymphabflussgebietes ist durch die Etablierung der Schildwächterlymphknotenbiopsie in den Hintergrund getreten. Im Stadium der Fernmetastasierung erfolgt die Bestrahlung im Rahmen eines abgestimmten Gesamtkonzeptes mit der chirurgischen Resektion und der Systemtherapie.

Systemtherapie

Bis 2016 erfolgte als Erstlinientherapie des metastasierten Merkelzellkarzioms zunächst eine Chemotherapie. Die Ansprechraten lagen mit 50–76 % je nach Chemotherapieprotokoll vergleichsweise hoch, das progressionsfreie Überleben war mit 3–8 Monaten leider nur von kurzer Dauer [41] [42] [43] [44]. Aufgrund der erhöhten Expression von PD-L1 auf den Tumorzellen lag es nahe, den therapeutischen Nutzen von Antikörpern gegen das Checkpointmolekül PD1 und seinen Liganden, PD-L1, zu untersuchen. 2016 wurden die Ergebnisse der JAVELIN Merkel 200-Studie zur Therapie von Chemotherapie-vorbehandelten Patienten mit dem PD-L1-Antikörper Avelumab veröffentlicht [45]. Von 88 Patienten zeigten 8 eine komplette Remission und 20 Patienten eine partielle Remission. Dies entspricht einer objektiven Ansprechrate von 31,8 %. Im Rahmen dieser Studie wurden auch Patienten in der Erstlinientherapie behandelt. Hier zeigte sich sogar eine Ansprechrate von 62 %. Diese Ergebnisse führten zur Zulassung von Avelumab (Bavencio) seitens der FDA und der EMA im Jahre 2016. 2018 erfolgte dann die FDA-Zulassung von Pembrolizumab zur Behandlung des fortgeschrittenen Merkelzellkarzinoms. Derzeit wird der Einsatz weiterer Checkpointinhibitoren in klinischen Studien auch in der adjuvanten und neoadjuvanten Situation untersucht.

Nachsorge

Bis heute existieren keine wissenschaftlich evaluierten Empfehlungen zur Nachsorge. Da es sich beim Merkelzellkarzinom um einen aggressiven Tumor handelt, ist das Risiko eines lokoregionären Rezidivs bzw. einer Metastasierung signifikant. Es empfiehlt sich daher eine initial vierteljährliche Nachsorge analog zum Hochrisikomelanom. Dabei ist neben dem Einsatz der Lymphknotensonografie auch eine regelmäßige Schnittbildgebung sinnvoll. Die aktuelle deutsche Leitlinie empfiehlt bei Patienten mit negativem Schildwächterlymphknoten einmal jährlich eine PET-CT- oder CT-/MRT-Untersuchung und bei Patienten mit positivem Schildwächterlymphknoten sogar vierteljährlich für die ersten beiden Nachsorgejahre[46].

Interessenkonflikt

Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Heath M, Jaimes N, Lemos B. et al. Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 375-381
• 2 Hitchcock CL, Bland KI, Laney RG. et al. Neuroendocrine (Merkel cell) carcinoma of the skin. Its natural history, diagnosis, and treatment. Ann Surg 1988; 207: 201-207
• 3 Lemos BD, Storer BE, Iyer JG. et al. Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 751-761
• 4 Albores-Saavedra J, Batich K, Chable-Montero F. et al. Merkel cell carcinoma demographics, morphology, and survival based on 3870 cases: a population based study. J Cutan Pathol 2010; 37: 20-27
• 5 Harms KL, Healy MA, Nghiem P. et al. Analysis of Prognostic Factors from 9387 Merkel Cell Carcinoma Cases Forms the Basis for the New 8th Edition AJCC Staging System. Ann Surg Oncol 2016; 23: 3564-3571
• 6 Sridharan V, Muralidhar V, Margalit DN. et al. Merkel Cell Carcinoma: A Population Analysis on Survival. J Natl Compr Canc Netw 2016; 14: 1247-1257
• 7 Allen PJ, Bowne WB, Jaques DP. et al. Merkel cell carcinoma: prognosis and treatment of patients from a single institution. J Clin Oncol 2005; 23: 2300-2309
• 8 Harrington C, Kwan W. Radiotherapy and Conservative Surgery in the Locoregional Management of Merkel Cell Carcinoma: The British Columbia Cancer Agency Experience. Ann Surg Oncol 2016; 23: 573-578
• 9 Zaar O, Gillstedt M, Lindelöf B. et al. Merkel cell carcinoma incidence is increasing in Sweden. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30: 1708-1713
• 10 Youlden DR, Soyer HP, Youl PH. et al. Incidence and survival for Merkel cell carcinoma in Queensland, Australia, 1993-2010. JAMA Dermatol 2014; 150: 864-872
• 11 Feng H, Shuda M, Chang Y. et al. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science 2008; 319: 1096-1100
• 12 Rollison DE, Giuliano AR, Becker JC. New virus associated with merkel cell carcinoma development. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 874-880
• 13 Batinica M, Akgül B, Silling S. et al. Correlation of Merkel cell polyomavirus positivity with PDGFRα mutations and survivin expression in Merkel cell carcinoma. J Dermatol Sci 2015; 79: 43-49
• 14 Santos-Juanes J, Fernández-Vega I, Fuentes N. et al. Merkel cell carcinoma and Merkel cell polyomavirus: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2015; 173: 42-49
• 15 Paulson KG, Lewis CW, Redman MW. et al. Viral oncoprotein antibodies as a marker for recurrence of Merkel cell carcinoma: A prospective validation study. Cancer 2017; 123: 1464-1474
• 16 Soltani AM, Allan BJ, Best MJ. et al. Merkel cell carcinoma of the hand and upper extremity: current trends and outcomes. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2014; 67: e71-e77
• 17 Agelli M, Clegg LX. Epidemiology of primary Merkel cell carcinoma in the United States. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 832-841
• 18 Lanoy E, Costagliola D, Engels EA. Skin cancers associated with HIV infection and solid-organ transplantation among elderly adults. Int J Cancer 2010; 126: 1724-1731
• 19 Miller RW, Rabkin CS. Merkel cell carcinoma and melanoma: etiological similarities and differences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8: 153-158
• 20 Garneski KM, Warcola AH, Feng Q. et al. Merkel cell polyomavirus is more frequently present in North American than Australian Merkel cell carcinoma tumors. J Invest Dermatol 2009; 129: 246-248
• 21 Pastrana DV, Tolstov YL, Becker JC. et al. Quantitation of human seroresponsiveness to Merkel cell polyomavirus. PLoS Pathog 2009; 5: e1000578
• 22 Erstad DJ, Cusack JC. Mutational analysis of merkel cell carcinoma. Cancers (Basel) 2014; 6: 2116-2136
• 23 Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ. et al. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2016; 374: 2542-2552
• 24 Moshiri AS, Doumani R, Yelistratova L. et al. Polyomavirus-Negative Merkel Cell Carcinoma: A More Aggressive Subtype Based on Analysis of 282 Cases Using Multimodal Tumor Virus Detection. J Invest Dermatol 2017; 137: 819-827
• 25 Becker JC, Kauczok CS, Ugurel S. et al. Merkel cell carcinoma: molecular pathogenesis, clinical features and therapy. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 6: 709-719
• 26 Schadendorf D, Lebbé C, Zur Hausen A. et al. Merkel cell carcinoma: Epidemiology, prognosis, therapy and unmet medical needs. Eur J Cancer 2017; 71: 53-69
• 27 Gupta SG, Wang LC, Peñas PF. et al. Sentinel lymph node biopsy for evaluation and treatment of patients with Merkel cell carcinoma: The Dana-Farber experience and meta-analysis of the literature. Arch Dermatol 2006; 142: 685-690
• 28 Foote M, Veness M, Zarate D. et al. Merkel cell carcinoma: the prognostic implications of an occult primary in stage IIIB (nodal) disease. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 395-399
• 29 Ben-Haim S, Garkaby J, Primashvili N. et al. Metabolic assessment of Merkel cell carcinoma: the role of 18F-FDG PET/CT. Nucl Med Commun 2016; 37: 865-873
• 30 Poulsen M, Macfarlane D, Veness M. et al. Prospective analysis of the utility of 18-FDG PET in Merkel cell carcinoma of the skin: A Trans Tasman Radiation Oncology Group Study, TROG 09:03. J Med Imaging Radiat Oncol 2018; 62: 412-419
• 31 Byrne K, Siva S, Chait L. et al. 15-Year Experience of 18F-FDG PET Imaging in Response Assessment and Restaging After Definitive Treatment of Merkel Cell Carcinoma. J Nucl Med 2015; 56: 1328-1333
• 32 George A, Girault S, Testard A. et al. The impact of (18)F-FDG-PET/CT on Merkel cell carcinoma management: a retrospective study of 66 scans from a single institution. Nucl Med Commun 2014; 35: 282-290
• 33 Siva S, Byrne K, Seel M. et al. 18F-FDG PET provides high-impact and powerful prognostic stratification in the staging of Merkel cell carcinoma: a 15-year institutional experience. J Nucl Med 2013; 54: 1223-1229
• 34 Haymerle G, Fochtmann A, Kunstfeld R. et al. Merkel cell carcinoma: Overall survival after open biopsy versus wide local excision. Head Neck 2016; 38 (Suppl. 01) E1014-E1018
• 35 Wright GP, Holtzman MP. Surgical resection improves median overall survival with marginal improvement in long-term survival when compared with definitive radiotherapy in Merkel cell carcinoma: A propensity score matched analysis of the National Cancer Database. Am J Surg 2018; 215: 384-387
• 36 Schwartz JL, Bichakjian CK, Lowe L. et al. Clinicopathologic features of primary Merkel cell carcinoma: a detailed descriptive analysis of a large contemporary cohort. Dermatol Surg 2013; 39: 1009-1016
• 37 Lim CS, Whalley D, Haydu LE. et al. Increasing tumor thickness is associated with recurrence and poorer survival in patients with Merkel cell carcinoma. Ann Surg Oncol 2012; 19: 3325-3334
• 38 Gunaratne DA, Howle JR, Veness MJ. Sentinel lymph node biopsy in Merkel cell carcinoma: a 15-year institutional experience and statistical analysis of 721 reported cases. Br J Dermatol 2016; 174: 273-281
• 39 Servy A, Maubec E, Sugier PE. et al. Merkel cell carcinoma: value of sentinel lymph-node status and adjuvant radiation therapy. Ann Oncol 2016; 27: 914-919
• 40 Tai P. A practical update of surgical management of merkel cell carcinoma of the skin. ISRN Surg 2013; 2013: 850797
• 41 Cowey CL, Mahnke L, Espirito J. et al. Real-world treatment outcomes in patients with metastatic Merkel cell carcinoma treated with chemotherapy in the USA. Future Oncol 2017; 13: 1699-1710
• 42 Iyer JG, Blom A, Doumani R. et al. Response rates and durability of chemotherapy among 62 patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer Med 2016; 5: 2294-2301
• 43 Becker JC, Lorenz E, Ugurel S. et al. Evaluation of real-world treatment outcomes in patients with distant metastatic Merkel cell carcinoma following second-line chemotherapy in Europe. Oncotarget 2017; 8: 79731-79741
• 44 Cornejo C, Miller CJ. Merkel Cell Carcinoma: Updates on Staging and Management. Dermatol Clin 2019; 37: 269-277
• 45 Kaufman HL, Russell J, Hamid O. et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1374-1385
• 46 Becker JC, Eigentler T, Frerich B. et al. S2k-Leitlinie Merkelzellkarzinom (MZK, MCC, neuroendokrines Karzinom der Haut) – Update 2018. J Dtsch Dermatol Ges 2019; 17: 562-577

Publication History

Article published online:
14 April 2022