Kutanes Plattenepithelkarzinom: Genomische Progression aus Präkanzerosen

Aktinische Keratosen entwickeln sich in chronisch UV-geschädigten Hautarealen. Die Präkanzerosen schreiten in einem Teil der Fälle über In-Situ-Vorläufer zu einem kutanen Plattenepithelkarzinom voran. Welche genomischen Alterationen während dieses Prozesses ablaufen, untersuchte nun ein Forscherteam aus Korea an einem Kollektiv von 10 Patientinnen und Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler analysierten durch Mikrodissektion entnommene Gewebeproben der 10 verschiedenen Plattenepithelkarzinome sowie 13 Proben aus der UV-geschädigten Epidermis (inklusive aktinische Keratose und In-Situ-Plattenepithelkarzinome) der Tumorumgebung: Mittels Deep-Target-Sequenzierung objektivierten sie somatische Mutationen in 160 tumorassoziierten Genen und erfassten Veränderungen der Kopienzahl (Copy Number Variation; CNV).

Ergebnisse

Insgesamt identifizierten die Forschenden 287 somatische Mutationen im Exon der Zielgene. In der Mehrzahl dieser Fälle (71,9%) handelte es sich dabei um UV-Signatur-Mutationen. Bei 9 der 10 Patientinnen und Patienten fanden sie mindestens eine Mutation, die sowohl in den Plattenepithelkarzinomen als auch in den präkanzerös veränderten Hautarealen auftrat. Die Karzinome hatten insgesamt eine signifikant höhere Mutationslast als die Vorläuferläsionen. 11 der 13 Proben aus sonnengeschädigter Haut/aktinischen Keratosen/In-Situ-Karzinomen beherbergten mindestens eine Driver-Mutation (NOTCH1 oder TP53), was das Autorenteam als Indikator für die präkanzeröse Bedeutung der Läsionen wertet: Diese Alterationen spielen vermutlich eine entscheidende Rolle für die frühe Karzinogenese, meinen sie. Variationen der Kopienzahl beobachteten die Forschenden bei 8 von 12 Proben aus der Tumorumgebung und bei allen 9 diesbezüglich getesteten Plattenepithelkarzinomen. Anschließend analysierten sie die klonale Architektur der Präkanzerosen und der jeweils zugehörigen Karzinome. Das Ergebnis: Alle Paare bis auf eines hatten eine enge klonale Verwandtschaft, was die Theorie einer Progression der Präkanzerosen hin zu den Karzinomen untermauert. Als karzinomspezifische genomische Alterationen identifizierten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler Mutationen von TP53, PIK3CA, FBXW7 und CDKN2A sowie eine Kopienzahlzunahme von MYK. Allerdings bestand diesbezüglich eine erhebliche Heterogenität zwischen den einzelnen Fällen, was darauf hindeutet, dass die Progression der Vorläuferläsionen zu einem invasiven Tumor vermutlich nicht durch ein einzelnes Gen oder einen einzelnen Genpfad erklärbar ist. Abschließend analysierten die Forschenden 2 Fälle, bei welchen mehrere Vorläuferläsionen aus der jeweiligen Tumorumgebung entnommen worden waren. Hierbei stellten sie nur bei einigen der Proben mit einer aktinischen Keratose eine Verwandtschaft mit dem jeweiligen Karzinom fest.

Abb. 1 Die Ergebnisse einer aktuellen Studie deuten darauf hin, dass sich in sonnengeschädigter Haut, aktinischen Keratosen und In-Situ-Karzinomen Stamm-Driver-Mutationen ereignen, die eine parallele oder lineare Progression zu einem Plattenepithelkarzinom begünstigen. (Quelle: Bohne A-S, Kähler KC. Update aktinische Keratosen – Neuigkeiten und Relevanz für den Alltag. Akt Dermatol 2022; 48: 141–148)

Dr. med. Judith Lorenz, Künzell

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Article published online:
14 June 2022