Neue Strategien der Systemtherapie beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom

Zusammenfassung

Die HER2-Positivität ist prädiktiv für das Ansprechen auf Anti-HER2-gerichtete Therapien. Durch die Entwicklung neuer Anti-HER2-Strategien verbessert sich die Behandlung von HER2-positiven Tumoren stetig, sodass mittlerweile eine Vielzahl verschiedener Anti-HER2-Therapien verfügbar ist, welche die Substanzklassen der Anti-HER2-Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) umfassen. Die bevorzugte Erstlinien-Therapie bleibt die Kombination aus Trastuzumab, Pertuzumab und einem Taxan (THP). In der 2. Therapielinie (2L) löst T‑DXd, basierend auf einem hochsignifikanten Vorteil des progressionsfreien Überlebens in der DESTINY-Breast03-Studie T-DM1 ab. Bei aktiven Hirnmetastasen kann ein Tucatinib-basiertes Regime (duale Anti-HER2-Therapie aus Trastuzumab und Tucatinib plus Capecitabin) bereits in der 2L Anwendung finden, andernfalls priorisiert in der 3L. Ab der 3L stehen verschiedene Anti-HER2-Therapien zur Verfügung. Molekulare Charakteristika, die neben der Quantifizierung der HER2-Expression auch die Bestimmung weiterer Biomarker wie PD‑L1-Status und PIK3CA-Mutationen umfasst, können in Zukunft differenziertere Therapieentscheidungen ermöglichen.

Schlüsselwörter

HER2-positives Mammakarzinom - Therapiealgorithmen - zielgerichtete Therapie - therapy algorithms - targeted therapy

Einleitung

Die molekularbiologische Typisierung des Mammakarzinoms ermöglicht individuelle, zielgerichtete Therapiekonzepte. Nach der Entdeckung der Überexpression der Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) HER2/neu (ErbB-2) in invasiven Mammakarzinomen und deren Bedeutung als prognostischem Faktor wurde der Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab als erste zielgerichtete Therapieoption zur Behandlung des HER2-positiven (HER2+) Mammakarzinoms entwickelt [1] [2]. Weitere Entwicklungen in der Behandlung dieses aggressiven Subtyps führten zu einer deutlich verbesserten Therapiesituation, sodass mittlerweile zahlreiche verschiedene Anti-HER2-Therapien für die frühe und metastasierte Situation zur Verfügung stehen und sich die historisch äußerst schlechte Prognose des HER2+-Mammakarzinoms deutlich verbessert hat und nun vergleichbar mit der Prognose von Luminal-A-Tumoren ist [3] [4]. Mit der Entwicklung stetig neuer HER2-gerichteter Therapien werden Therapieentscheidungen zunehmend komplexer. Nach der Integration der jüngsten Forschungsergebnisse in aktuelle Empfehlungen und Leitlinien soll der von der „Kommission Mamma“ der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) erarbeitete Algorithmus bei der Anwendung der multiplen Behandlungsmöglichkeiten in den verschiedenen Therapielinien behilflich sein.

Die HER2-Einteilung

Anhand der Richtlinien der ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) wird der HER2-Status anhand des Nachweises einer Rezeptor-Überexpression mittels Immunhistochemie (IHC) und/oder einer Genamplifikation mit einer In-situ-Hybridisierung (ISH) in positiv und negativ eingeteilt. Auch bei nicht eindeutigem IHC-Befund (2+) und einer Diskordanz zwischen einer Ratio HER2/Zentromer 17 und der Anzahl von HER2-Signalen (ISH-Gruppen 2–4) erfolgte in dem 2023er Update weiterhin eine Einteilung in positiv und negativ, womit das Update von 2018 bestätigt wurde ([Tab. 1]). Eine Kategorie für Grenzfälle bei nicht eindeutigem Befund wurde nicht eingeführt [5]. Bei etwa 15% aller Mammakarzinome wird eine Überexpression des Proteins und/oder eine Amplifikation der DNA von HER2 nachgewiesen [6]. Darüber hinaus weisen etwa 60% der HER2-negativen Mammakarzinome eine geringe HER2-Expression auf (sog. HER2-low-Tumore), welche als IHC 1+ oder 2+ ohne Genamplifikation (ISH-) definiert ist [7]. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass auch HER2-low-Tumore auf neue Anti-HER2-gerichtete Therapien ansprechen [8] [9].

Tab. 1 Einteilung des HER2-Status entsprechend der 2023er Richtlinien der ASCO/CAP [5].

Positiver HER2-Status	Negativer HER2-Status
IHC: Immunhistochemie; ISH: In-situ-Hybridisierung. IHC 3+: komplette, intensive Membranfärbung in > 10% der Tumorzellen; IHC 2+: schwache bis moderate komplette Membranfärbung in > 10% der Tumorzellen; IHC 1+: inkomplette, schwache Membranfärbung in > 10% der Tumorzellen; IHC 0: keine oder inkomplette, schwache Membranfärbung in ≤ 10% der Tumorzellen. ISH-Gruppe 1: Ratio HER2/Zentromer 17 ≥ 2 und ≥ 4 HER2-Signale pro Zelle; ISH-Gruppe 2: Ratio ≥ 2 und < 4 Signale; ISH-Gruppe 3: Ratio < 2 und ≥ 6 Signale; ISH-Gruppe 4: Ratio < 2 mit ≥ 4 und < 6 Signalen, ISH-Gruppe 5: Ratio < 2 und < 4 Signale. * Im Gegensatz zu den in den Jahren 2018 und 2023 veröffentlichten Richtlinien war die ISH-Gruppe 2 im Jahr 2013 noch einem positiven HER2-Status zugeordnet.
IHC 3+	IHC 0 und 1+
ISH-Gruppe 1	ISH-Gruppe 5
Bei nicht eindeutigem IHC-Befund (IHC 2+) und Diskordanz zwischen Ratio und Signal-Anzahl (ISH-Gruppen 2–4)
ISH-Gruppe 3	ISH-Gruppen 2* und 4

Anti-HER2-gerichtete Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms

Die Systemtherapie mit zielgerichteten Anti-HER2-Substanzen in Kombination mit Chemotherapie steht bei der Behandlung des HER2+-Mammakarzinoms klar im Vordergrund. Anti-HER2-Therapien lassen sich in Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) unterteilen ([Abb. 1]).

Abb. 1 a Anti-HER2-Therapien (Quelle: THE ARTWORK AGENCY GMBH, Donnerstraße 10 (Exportgebäude) • 22763 Hamburg) und b deren klinische Entwicklung nach EMA-Zulassungsdatum. Antikörper (blau), orale Tyrosinkinase-Inhibitoren (grün) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (orange). *Derzeit verfügbare Tz-Biosimilars sind Ontruzant (2017), Herzuma (2018), Kanjinti (2018), Trazimera (2018), Ogivri (2018), Zercepac (2020). In Deutschland war Herzuma das erste verfügbare Biosimilar, da die Verfügbarkeit von Ontruzant anfänglich auf Großbritannien beschränkt war. ‡ Neratinib ist zugelassen für die erweiterte adjuvante Behandlung von frühen Stadien, basierend auf der Phase-III-ExteNET-Studie [10] [11].

Der monoklonale Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab (Tz) bindet an die extrazelluläre Domäne von HER2 und inhibiert so das Wachstum von HER2-abhängigen Tumorzellen [12]. Slamon et at. zeigten im Jahr 2001 erstmals einen deutlichen Überlebensvorteil durch die Hinzunahme von Tz zu einer Erstlinien-Chemotherapie (1L-CT) bei metastasierter Erkrankung. Während eine Monotherapie insbesondere bei niedriger HER2-Expression weniger effektiv ist, wirkt die Kombination mit einer CT synergistisch [2] [13]. Die Hinzunahme von Tz zu CT in der adjuvanten Behandlung einer invasiven Erkrankung mit hohem Rezidivrisiko zeigte in der Phase III-Studie NRG Oncology/NSABP B‑47 keinen Benefit bei HER2-low-Tumoren [14]. Die alternative Verabreichung als subkutane Injektion war vergleichbar mit der Standard-Infusion (HannaH-Studie) [15] [16]. Zudem entwickelt sich der Markt von Tz‑Biosimilars stetig [17]. Pertuzumab (Pz) bindet an ein von der Zellmembran weiter entferntes Epitop als Tz und hemmt auf diese Weise die Dimerisierung von HER2 und HER3, sodass eine Hinzunahme von Pz zu Tz plus CT einen zusätzlichen Nutzen bewirkt [18] [19]. Die injizierbare Fixdosis-Kombination von Pz und Tz ist mit intravenös verabreichtem Pz plus Tz vergleichbar (FeDeriCa-Studie) [20]. Eine weitere Therapieoption in dieser Substanzklasse kommt mit dem neuen chimären Antikörper Margetuximab hinzu, welcher dieselbe HER2-Spezifität wie Tz, aber ein verändertes Fc-Fragment zur Steigerung der Immunantwort aufweist (FDA-Zulassung bereits erteilt) [21].

Bei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) ist ein Anti-HER2-Antikörper mit einem Zytostatikum (Payload) verknüpft, sodass das Zytostatikum zielgerichtet in HER2-positive Tumorzellen transportiert wird. Nach Bindung an HER2 und Internalisierung des Komplexes wird das Zytostatikum freigesetzt. Tz‑Emtansin (T‑DM1) ist ein Konjugat aus Tz mit dem Mikrotubuli-Inhibitor DM1 (Maytansin-Derivat) [22]. Tz‑Deruxtecan (T‑DXd; DS-8201a) besteht aus Tz und einem Topoisomerase‑I-Inhibitor, welches selbst in Tumoren mit geringer HER2-Expression antitumoral wirkt [23]. Zudem wirkt sich T‑DXd auch auf benachbarte Tumorzellen aus, – aufgrund eines membranpermeablen Payloads (Bystander-Effekt) [24]. Als weitere Konjugate werden [Vic‑]Tz-Duocarmazin (SYD985), bestehend aus einem Tz-ähnlichen Antikörper mit der alkylierenden Substanz Duocarmycin, und PF‑06804103, ein Anti-HER2-Antikörper, konjugiert mit dem Mikrotubuli-Inhibitor Aur0101, in klinischen Studien untersucht [25] [26].

Orale TKI binden an die intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne von HER2 und – je nach Selektivität – ggfs. zudem an die TKI-Domäne von HER1/EGFR und HER4 (bei HER3 fehlt eine funktionale Tyrosinkinase-Domäne). Lapatinib (GW572016) bindet reversibel an HER1 und HER2 (dualer TKI) [27]. Neratinib (HKI-272) ist ein irreversibler pan-HER-Inhibitor [28]. Tucatinib (ONT-380) bindet selektiv an die Tyrosinkinase-Domäne von HER2, bei minimaler Inhibition von HER1, was möglicherweise Einfluss auf das Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu dualen/pan-HER-Inhibitoren hat [29]. Pyrotinib ist ein irreversibler pan-HER-Inhibitor, der im Jahr 2018 eine bedingte Zulassung in China erhielt [30].

Nebenwirkungen von Anti-HER2-Therapien

Die Nebenwirkungsprofile unterscheiden sich je nach Art der Anti-HER2-Therapie. Eine kardiale Dysfunktion (kongestive Herzinsuffizienz) ist die bedeutendste Nebenwirkung, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Tz, insbesondere bei Gabe nach anthrazyklinhaltiger CT (Doxorubicin oder Epirubicin) auftritt [2]. Eine Hinzunahme von Pz zu Tz plus Docetaxel führt zu einem vermehrten Auftreten von gastrointestinalen Ereignissen, insbesondere Diarrhö, jedoch nicht zu verstärkter kardialer Toxizität [18] [31]. Unter T‑DM1 oder T‑DXd werden kardiale Nebenwirkungen nur selten beobachtet [32] [33]. Thrombozytopenie, einschließlich schwerwiegender Fälle, zählt zu den häufigsten Nebenwirkungen unter T‑DM1. Auch treten Blutungen und erhöhte Aminotransferasen vermehrt auf [32] [34]. Von besonderem Interesse unter T‑DXd ist das vermehrte Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD, interstitial lung disease) zu nennen, wovon auch tödliche Fälle berichtet wurden. Eine schnelle Diagnose und Behandlung der ILD sind hierbei wichtig [35] [36]. Alopezie tritt unter T‑DXd sehr häufig auf und wurde in der DESTINY-Breast01-Studie bei fast der Hälfte der Patientinnen beobachtet [33]. Unter Tz-Duocarmazin sind okulare Ereignisse (Konjunktivitis, Keratitis) sowie ILD/Pneumonitis von besonderer Bedeutung. Gastrointestinale Ereignisse treten unter einer Therapie mit einem oralen Tyrosinkinase-Inhibitor (Lapatinib, Neratinib, Tucatinib, Pyrotinib) vermehrt auf [37] [38] [39] [40]. Darüber hinaus werden unter Lapatinib häufig Hautreaktionen und unter Tucatinib erhöhte Aminotransferasen-Werte beobachtet [37] [38].

Primärtherapie des frühen HER2-positiven Mammakarzinoms

In der Behandlung des HER2+-Mammakarzinoms im Frühstadium ist eine (neo-)adjuvante CT, in Kombination mit einer einjährigen Anti-HER2-Therapie mit Tz bzw. Pz/Tz Standard. Bei Stadium I erfolgt eine primäre Operation, gefolgt von adjuvanter Therapie mit Tz über ein Jahr, in Kombination mit Paclitaxel auf der Grundlage der APT-Studie. Die Studie umfasste Patient*innen mit einer Tumorgröße von bis zu 3 cm und hauptsächlich nodal-negativer Erkrankung. Eine 12‑wöchige Therapie mit Paclitaxel plus Tz und eine Komplettierung von Tz auf 1 Jahr war mit einem geringen Rezidivrisiko assoziiert [41]. Langzeitdaten der 7‑Jahres-Analyse unterstützen die Anwendung dieses Regimes in dieser Patientenpopulation [42]. Bei einer Diskrepanz zwischen klinischem (cT1 und cN0) und postoperativem histopathologischem (pT ≥ 2 und/oder pN+) Befund ist der Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) und ggf. von postneoadjuvanten Strategien nicht mehr möglich. In dieser Situation wird die adjuvante Behandlung erweitert, sodass eine Polychemotherapie mit Tz bzw. Tz/Pz (bei positivem Nodalstatus) zum Einsatz kommt [43] [44]. Im Falle einer hormonrezeptorpositiven (HR+) Erkrankung kann das adjuvante Tz-basierte Regime um eine anschließende Neratinib-Therapie erweitert werden [10] [11].

Ab Stadium II erfolgt eine neoadjuvante Therapie mit einem Pz/Tz-basierten Regime (Phase-II-Studie NeoSphere) [45]. Die postneoadjuvante Therapie wird nach der pathologischen Komplettremission (pCR) als prognostischem Parameter stratifiziert. Bei pCR wird Tz bzw. Pz/Tz (bei initial N+) auf 1 Jahr komplettiert; bei invasivem Residualtumor (non-pCR) auf T‑DM1 über 14 Zyklen umgestiegen. Die 3‑Jahresrate für das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) bei Patientinnen mit non-pCR lag unter T‑DM1 bei 88% und war somit signifikant höher als unter Tz (Phase-III-Studie KATHERINE) [46]. Derzeit wird die Wirksamkeit von T‑DXd versus T‑DM1 in diesem Setting geprüft (Phase-III-Studie DESTINY-Breast05) [47]. Auch als erweiterte postneoadjuvante Therapie kann Neratinib bei HR+ und non-pCR verabreicht werden [10] [11].

Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms

Bei einem Teil der Erkrankten rezidiviert das Mammakarzinom nach erfolgter Primärtherapie (ca. 80% sekundär metastasiert). Darüber hinaus wird ein Teil der Erkrankten erst im metastasierten Stadium diagnostiziert (ca. 20% de novo metastasiert). Die Behandlung im metastasierten Stadium wird nach Art der Primärtherapie und Dauer des therapiefreien Intervalls (TFI) stratifiziert und richtet sich zudem nach dem Vorhandensein von Hirnmetastasen. Die Inzidenz von Hirnmetastasen ist bei HER2+ Erkrankung hoch (25–50%) und deren Entstehung erfolgt häufig während der frühen Therapielinien. Bei Progress mit Hirnmetastasen und stabiler extrakranieller Behandlung kann eine Lokaltherapie unter Beibehaltung der Systemtherapie in Betracht kommen. Behandlungsoptionen, die bereits in der frühen Therapiesituation Anwendung fanden, können in der fortgeschrittenen Situation wiederholt verabreicht werden, insbesondere bei einem TFI von mindestens 6–12 Monaten nach der letzten Verabreichung des Medikamentes.

Für den Großteil der Erkrankten ist eine Kombination aus Pz, Tz und einem Taxan (Docetaxel oder Paclitaxel) die Standard-1L-Therapie bei Metastasierung, auch bei Hirnmetastasen. In der Zulassungsstudie CLEOPATRA war die Kombinationstherapie aus dualer Anti-HER2-Blockade plus Docetaxel der mit Tz plus Docetaxel deutlich überlegen. Nach einer 8‑jährigen Nachbeobachtungszeit wurde mit der Hinzunahme von Pz eine OS-Rate von 38% erreicht, gegenüber 23% in der Placebo-Gruppe. Das mediane OS betrug 57,1 Monate (95%‑KI 50–72) vs. 40,8 Monate (95%‑KI 36–48) (HR 0,69; 95%‑KI 0,58–0,82) und das mediane PFS 18,7 Monate (95%‑KI 17–22) vs. 12,4 Monate (95%‑KI 10–14) (HR 0,69; 95%‑KI 0,59–0,81) [48]. Damit wurden die statistisch signifikanten Ergebnisse aus früheren Analysen im Langzeit-Follow-Up bestätigt [18] [31]. Die Dauer der Taxan-Therapie wird individuell bestimmt. Bei vertretbarer Toxizität sind mindestens 6 Zyklen empfohlen, wobei Dosisanpassungen möglich sind. Die Anti-HER2-Therapie sollte bei vertretbarer Toxizität bis zur Krankheitsprogression erfolgen; bei HR+-Erkrankung in Kombination mit einer endokrinen Therapie (ET) als Erhaltungstherapie.

In der Zweitlinie (2L) hat T‑DXd auf der Basis der Ergebnisse der DESTINY-Breast03-Studie T‑DM1 als Standardtherapie kürzlich ersetzt [49]. Die Gabe von T‑DXd bei mit Tz plus Taxan vorbehandelten Patient*innen verlängerte das PFS auf im Median 28,8 Monate gegenüber 6,8 Monate unter T-DM1 (HR 0,33; 95%‑KI 0,26–0,43; nominal p<0,0001). Das mediane OS war nach einer über 2-jährigen Nachbeobachtungszeit noch nicht erreicht mit 72 (28%) OS-Ereignissen in der T‑DXd-Gruppe vs. 97 (37%) in der T‑DM1-Gruppe (HR 0,64; 95%‑KI 0,47–0,87; p=0,0037) [50]. Die Vorteile von T-DXd wurden in allen untersuchten Subgruppen beobachtet, sodass auch Patient*innen mit stabilen Hirnmetastasen bei Studieneinschluss von der Therapie profitierten. Eine weitere 2L-Option bei aktiven Hirnmetastasen stellt ein Tucatinib-basiertes Regime (Capecitabin plus Tz plus Tucatinib) dar. Andernfalls ist dieses Regime bevorzugt in der 3. Therapielinie anzuwenden (s.u.). In der einarmigen Phase‑II-Studie DESTINY-Breast01 [33], die zur Zulassung von T-DXd ab der 3. Behandlungslinie führte, lag das mediane PFS in dem stark vorbehandelten Patientenkollektiv (im Median 6 vorherige Therapielinien), welches bereits eine T-DM1-Therapie erhalten hatte, nach einer 20-monatigen Nachbeobachtungszeit bei 19,4 Monaten [51]. Das mediane OS lag nach weiteren 9 Monaten Nachbeobachtung bei 28,4 Monaten mit 91 (49,5%) OS-Ereignissen [52]. Diese Ergebnisse wurden in der Phase-III-DESTINY-Breast02-Studie bestätigt. Nach vorheriger Progression unter T‑DM1 lag das mediane PFS im T‑DXd-Arm bei 17,8 Monaten gegenüber 6,9 Monaten bei Behandlung nach Wahl des Arztes; das mediane OS betrug 39,2 vs. 26,5 Monate [53].

Ab der 3. Therapielinie kommen mehrere Alternativen in Frage, deren Auswahl sowohl von der vorherigen Therapie und dem Zeitpunkt der Progression als auch von dem Ort der Metastasierung, der Verträglichkeit, den Komorbiditäten sowie den Patientencharakteristika und -präferenzen abhängt. Die optimale Sequenz gibt es hierbei nicht [54] [55]. Die Hinzunahme von Tucatinib zu Tz und Capecitabin führte in dem stark vorbehandelten Patientenkollektiv der Phase-II-HER2CLIMB-Studie (im Median 4 vorherige Therapielinien), das zuvor bereits Tz und Pz sowie T-DM1 erhalten hatte, zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des PFS und OS, insbesondere auch in der Patientengruppe mit Hirnmetastasen. Bei fast der Hälfte des Patientenkollektivs wurden bei Studieneinschluss Hirnmetastasen identifiziert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten betrug das mediane PFS 7,8 vs. 5,6 Monate (HR 0,54; 95%‑KI 0,42–0,71; p<0,001); bei Metastasierung des Gehirns 7,6 vs. 5,4 Monate (HR 0,46; 95%‑KI 0,31–0,67; p<0,001) [40]. In der verlängerten Nachbeobachtung (30 Monate) wurde mit der Tucatinib-Kombination ein OS von 24,7 Monaten erreicht, gegenüber 19,2 Monaten mit der Placebo-Kombination (HR 0,73; 95%‑KI 0,59–0,90; p=0,004). Die 1-Jahres-Rate des intrakraniellen PFS lag im Kontrollarm (Tz plus Capecitabin) bei 0%, unter Hinzunahme von Tucatinib bei 40% (35% bei aktiven und 53% bei stabilen Hirnmetastasen) [56]. Zu der vorherigen Standard-2L-Therapie führte der Vergleich von T‑DM1 mit Capecitabin plus Lapatinib in der EMILIA-Studie, welcher ein signifikant verlängertes medianes PFS (9,6 vs. 6,4 Monate; HR 0,65; 95%‑KI 0,55–0,77; p<0,001) sowie OS (30,9 vs. 25,1 Monate; HR 0,68; 95%‑KI 0,55–0,85; p<0,001) mit T‑DM1 zeigte; bestätigt durch die deskriptive finale OS-Analyse [32] [57]. Die Effektivität von T‑DM1 wurde zudem in der TH3RESA-Studie ab der 3. Therapielinie validiert. Nach Vorbehandlungen mit Tz und Lapatinib sowie einem Taxan waren das mediane PFS (6,2 vs. 3,3 Monate; HR 0,53; 95%‑KI 0,42–0,66; p<0,0001) sowie OS (22,7 vs. 15,8 Monate; HR 0,68; 95%‑KI 0,54–0,85; p=0,0007) signifikant länger mit T-DM1 gegenüber einer Behandlung nach Wahl des Arztes [34] [58]. In der NALA-Studie zeigte Neratinib plus Capecitabin einen signifikanten PFS-Vorteil gegenüber Lapatinib plus Capecitabin nach mindestens 2 vorherigen Therapielinien (8,8 vs. 6,6 Monate; HR 0,76; 95%‑KI 0,63–0,93; p=0,0059), bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten. Auch waren ZNS-Interventionen mit Neratinib seltener (kumulative Inzidenz 22,8% vs. 29,2%; p=0,43) [39]. Lapatinib plus Capecitabin war vor T-DM1 die Standard-2L-Therapie. Nach Progression unter einem Anthrazyklin, einem Taxan und Tz war die Kombinationstherapie der Monochemotherapie hinsichtlich des PFS deutlich überlegen (HR 0,57; 95%‑KI 0,43–0,77; p<0,001; EGF100151-Studie) [37] [59]. Zudem führte nach Progression unter Tz (im Median 3 vorherige, Tz-basierte Therapielinien) eine CT-freie duale HER2-Blockade mit Lapatinib plus Tz gegenüber der alleinigen Gabe von Lapatinib zu einer PFS-Verbesserung (HR 0,73; 95%‑KI 0,57–0,93; p=0,008; EGF104900-Studie) [60].

Als weitere CT-freie Behandlungsoptionen stehen bei HR+-Erkrankung Kombinationen aus einer Anti-HER2-Therapie und einer ET zur Verfügung. TAnDEM, eLEcTRA und EGF30008 waren die ersten Phase-III-Studien, die einen Benefit durch die Hinzunahme einer Anti-HER2-Therapie zu einem Aromatase-Inhibitor (AI) im 1L-Setting demonstrierten. Die Hinzunahme von Tz zu Anastrozol (TAnDEM) bzw. Letrozol (eLEcTRA) und von Lapatinib zu Letrozol (EGF30008) führten zu einem signifikant längeren PFS [61] [62] [63]. Eine weitere Wirksamkeitssteigerung wurde durch eine duale Anti-HER2-Therapie erreicht. In der PERTAIN-Studie lag das mediane PFS mit einem AI (Anastrozol oder Letrozol) in Kombination mit Pz/Tz bei 18,9 Monaten vs. 15,8 Monate (Tz) (HR 0,65; 95%‑KI 0,48–0,89; p=0,0070). Als vorherige systemische Therapie war ausschließlich eine ET erlaubt [64]. In der ALTERNATIVE-Studie (EGF114299) führte die Gabe von Tz plus Lapatinib in Kombination mit einem AI nach vorheriger ET und (neo)adjuvanter/1L-Tz plus CT zu einem medianen PFS von 11,0 Monaten vs. 5,6 Monate (Tz) (HR 0,62; 95%‑KI 0,45–0,88; p=0,0063). Die Unterschiede zwischen den beiden Anti-HER2-Therapien waren nicht signifikant (AI plus Tz vs. AI plus Lapatinib 5,6 vs. 8,3 Monate) [65]. Darüber hinaus bietet eine Inhibition der cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) mit Abemaciclib in Kombination mit Fulvestrant und Tz eine zusätzliche Therapiemöglichkeit bei HR+-Erkrankung. In der Phase-II-Studie monarcHER war die CT-freie Dreierkombination einer Standard-CT plus Tz hinsichtlich des medianen PFS bei Frauen mit HR+-fortgeschrittener Erkrankung (mind. 2 vorherige Anti-HER2-Therapien im fortgeschrittenen Setting) überlegen (8,3 vs. 5,7 Monate; HR 0,67; 95%‑KI 0,45–1,00; p=0,051). Die Kombination aus Abemaciclib und Tz war vergleichbar mit einer Standard-CT plus Tz [66]. Vorläufige Daten der Phase III-Studie DETECT V deuten darauf hin, dass eine CT-freie Behandlung aus einer dualen Anti-HER2-Therapie (Pz/Tz) und einer ET (+/- Ribociclib) bei HR+-Erkrankung eine weitere effektive und gut verträgliche Option darstellt. PFS und OS waren vergleichbar bei CT-freier und CT-haltiger Behandlung (medianes PFS: 15,6 vs. 14,9 Monate; HR 0,98, 95%‑KI 0,64–1,52; p=0,93; medianes OS: noch nicht erreicht vs. 37,2 Monate; HR 0,87, 95%‑KI 0,51–1,50; p=0,63) [67].

Darüber hinaus stehen verschiedene experimentelle Anti-HER2-Therapien zur Verfügung. Im Vergleich zu Tz zeigte Margetuximab, jeweils in Kombination mit CT, in der SOPHIA-Studie nach Progression nach mindestens 2 vorherigen Anti-HER2-Therapien ein signifikant längeres PFS (5,8 vs. 4,9 Monate; HR 0,76; 95%‑KI 0,59–0,98; p=0,03) [68]. Pyrotinib war Lapatinib in Kombination mit Capecitabin nach vorheriger Therapie mit Tz und einem Taxan (mit maximal 2 vorherigen CT-Linien im metastasierten Setting) in der chinesischen PHOEBE-Studie hinsichtlich des PFS signifikant überlegen (12,5 vs. 6,8 Monate; HR 0,39; 95%‑KI 0,27–0,56; p<0,0001) [69]. Erste Ergebnisse der Phase-II-PERMEATE-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,7 Monaten deuten zudem auf eine Aktivität bei Hirnmetastasen hin. Die intrakranielle Ansprechrate betrug 74,6% bei radiotherapienaiven Hirnmetastasen und 42,1% bei Progression nach Radiotherapie [70]. Mit Tz-Duocarmazin vs. CT nach Wahl des Arztes lag das mediane PFS in dem stark vorbehandelten Patientenkollektiv (im Median 4 vorherige Therapielinien) der TULIP-Studie bei 7,0 vs. 4,9 Monaten (HR 0,64; 95%‑KI 0,49–0,84; p=0,002) [71]. Ergebnisse der ersten Phase-I-Studie deuten zudem auf eine Wirksamkeit bei HER2-low-Tumoren hin [8]. PF-06804103 zeigte in einer kleinen Phase-I-Studie bei stark vorbehandelten Patient*innen mit HER2+-soliden Tumoren (fortgeschrittenes Mammakarzinom und Magenkarzinom) eine vielversprechende antitumorale Wirkung, mit einer vorläufigen Ansprechrate von 52,4% [72]. In [Abb. 2] und [Abb. 3] sind die aktuellen Therapie-Algorithmen entsprechend der Empfehlungen der AGO-Kommission Mamma und der ESMO-Leitlinie dargestellt.

Abb. 2 Therapieoptionen beim HER2-positiven, metastasierten Mammakarzinom in 1L, 2L, 3L+ gemäß AGO-Therapie-Algorithmus. Daten nach [73]. * Docetaxel (++), Paclitaxel (++), nab-Paclitaxel (+), Vinorelbin (+, nur sekundär metastasiert); ‡ nur bei Rezidiv nach mind. 6–12 Monaten; † Priorisierung (HER2CLIMB).

Abb. 3 Therapieoptionen beim HER2-positiven, metastasierten Mammakarzinom in 1L, 2L, 3L+ gemäß ESMO-Leitlinie. Daten nach [74]. * wenn keine Kontraindikation gegen eine CT vorliegt; ≥ 6 Zyklen, gefolgt von Erhaltungstherapie mit Tz + Pz (± ET bei HR+); Capecitabin oder Vinorelbin anstatt Taxan bei entsprechender Kontraindikation; ‡ keine Evidenz für eine sequenzielle Gabe von Anti-HER2-TKIs; falls Therapieoptionen erschöpft, Tz (+ CT) nach Progress erwägen; † die Behandlung von stabilen Hirnmetastasen entspricht dem oben dargestellten Algorithmus für eine Erkrankung ohne Hirnmetastasen.

Neue Kombinationstherapien

Neue Kombinationstherapien bieten die Möglichkeit einer synergistischen antitumoralen Aktivität von verschiedenen Substanzklassen und einer Überwindung von Anti-HER2-Therapieresistenzen. Die Hinzunahme von Inhibitoren der cyclinabhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) bietet insbesondere bei HR+-Erkrankung eine weitere Möglichkeit einer CT-freien Kombinationstherapie, die mit der Aktualisierung im Jahre 2023 erstmals in den AGO-Algorithmus aufgenommen wurde. Neben der Dreierkombination mit Abemaciclib zeigt auch die Hinzunahme von Palbociclib zu Tz (mit oder ohne ET) vielversprechende Ergebnisse in der stark vorbehandelten (2–4 Vortherapien im metastasierten Setting) HR+-Patientenpopulation der Phase-II-PATRICIA-Studie. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 42,8% bzw. 46,4% in der HR+-Kohorte ohne bzw. mit Letrozol, jedoch nur 33,3% in der HR-negativen Kohorte. Insbesondere war der luminale (PAM50) Subtyp mit einem PFS-Vorteil assoziiert (medianes PFS 10,6 vs. 4,2 Monate bei nicht luminaler Erkrankung) [75]. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde die Rekrutierung gestoppt und eine neue Kohorte mit HR+/HER2+-fortgeschrittener Erkrankung und einer Luminal-A/B-PAM50-Gensignatur eröffnet, um die Überlegenheit der Kombination aus Palbociclib, Tz und ET im Vergleich zur Behandlung nach Wahl des Arztes (T‑DM1, CT plus Tz oder ET plus Tz) in dieser Patientenpopulation zu demonstrieren (PATRICIA II) [76]. In weiteren Studien wird derzeit die Rolle von CDK4/6-Inhibitoren bei Patient*innen mit HR+/HER2+-Mammakarzinom untersucht. Das Ziel der Phase-III-PATINA-Studie ist der Nachweis der Überlegenheit hinsichtlich einer PFS-Verlängerung durch die Hinzunahme von Palbociclib zu einer Standard-Anti-HER2-Therapie (Tz ± Pz) plus ET nach Induktion mit Chemotherapie. Um den Einfluss von PI3KCA-Mutationen auf eine Resistenzbildung auf die Erhaltungstherapie aus Palbociclib, Tz ± Pz und ET zu untersuchen, ist ein PFS-Vergleich entsprechend dem PIK3CA-Mutationsstatus als translationales Forschungsziel geplant [77]. In der Phase-III-Studie DETECT V wird eine Kombination aus einer dualen Anti-HER2-Therapie (Pz/Tz), einer ET und Ribociclib mit einer Kombination aus Pz/Tz und einer CT, gefolgt von einer Erhaltungstherapie aus Pz/Tz, ET und Ribociclib untersucht. Die Ergänzung der Therapie mit Ribociclib erfolgte mit einem Amendment etwa 3 Jahre nach Studienstart. Der Großteil der Patient*innen, die in der ungeplanten ersten Interimsanalyse untersucht wurden, wurden vor dem Amendment eingeschlossen (s.o. für eine entsprechende Darstellung der Daten) [67].

Ergebnisse früher klinischer Studien unterstützen die Kombination mit einer Immuntherapie, insbesondere bei PD‑L1-exprimierenden (PD‑L1+) Tumoren zur Verstärkung der antitumoralen immunologischen Reaktion. In der einarmigen Phase-Ib/II-PANACEA-Studie wurde durch die Kombination aus Tz mit dem PD‑1-Inhibitor Pembrolizumab in Tz-resistenten Tumoren bei 15% der Patient*innen mit PD‑L1+-Tumoren ein Ansprechen erreicht. Kein Ansprechen zeigte sich hingegen bei Tumoren mit negativem PD‑L1-Status [78]. Ein möglicher Vorteil zeigte sich durch die Hinzunahme des PD‑L1-Inhibitors Atezolizumab zu T‑DM1 in der Phase-II-Studie KATE2 bei PD‑L1+-Tumoren (medianes PFS 8,5 vs. 4,1 Monate; stratifizierte HR 0,60; 95%‑KI 0,32–1,11; p=0,099). In der Gesamtpopulation zeigte sich jedoch keine klinisch bedeutsame PFS-Verlängerung bei gleichzeitig erhöhter Toxizität [79]. In der Phase-Ib/II-Studie DESTINY-Breast07 wird derzeit die Hinzunahme von verschiedenen Kombinationspartnern, einschließlich des PD‑L1-Inhibitors Durvalumab, zu T‑DXd untersucht [80].

Darüber hinaus bieten Kombinationen mit Inhibitoren des Phosphoinositid‑3-Kinase(PI3K)/AKT-Kinase-Signalwegs insbesondere bei PIK3CA-mutierten Tumoren und überaktiviertem PI3K-Signaling, welches zu Anti-HER2-Resistenz führt, zusätzliche Therapieansätze. PIK3CA-Mutationen zählen mit einem Anteil von bis zu 40% zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei Patient*innen mit HER2+-fortgeschrittener Erkrankung und sind gegenüber Wildtyp-Tumoren in der Behandlung mit Anti-HER2-Substanzen sowohl in der fortgeschrittenen [81] [82] als auch in der (neo)adjuvanten frühen [83] [84] Therapiesituation mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Jedoch gibt es Unterschiede hinsichtlich der Substanzklassen, sodass die Wirkung von T‑DM1 unabhängig vom PIK3CA-Mutationsstatus ist [82] [85] [86]. Die Ergebnisse einer einarmigen Phase-I-Studie deuten auf eine Aktivität einer Kombinationstherapie aus dem PI3K-Inhibitor Alpelisib und T‑DM1 nach Progression auf eine Tz-basierte Behandlung hin. Die Ansprechrate lag bei 43% und selbst nach vorheriger T‑DM1-Behandlung noch bei 30% [87]. Vorläufige Ergebnisse der einarmigen Phase-Ib-Studie IPATHER deuten darauf hin, dass die Hinzunahme des AKT-Inhibitors Ipatasertib (± ET) zu einer Erhaltungstherapie aus Pz/Tz nach 1L-THP bei Patientinnen mit PIK3CA-mutierten Tumoren wirksam und gut verträglich ist [88]. Die Phase Ib-Studie B-PRECISE-01 mit dem PI3K-Inhibitor MEN1611 zeigte in Kombination mit Tz ± Fulvestrant erste vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich Verträglichkeit und Therapiedauer bei stark vorbehandelten Patientinnen mit PIK3CA-mutierten Tumoren [89]. In der Phase-III-Studie EPIK-B2 wird derzeit die Hinzunahme von Alpelisib zu einer Erhaltungstherapie mit Pz/Tz nach einer Induktionstherapie mit THP bei PIK3CA-mutiertem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht [90].

„HER2-low“

Die Anwendung Anti-HER2-gerichteter Therapien ist bei HER2+-Tumoren indiziert (i.e. IHC 3+ und/oder Genamplifikation), entsprechend der Einteilung des HER2-Status anhand der Richtlinien der ASCO/CAP [5]. Jedoch wird mit dem Nachweis eines therapeutischen Effekts von neuen ADCs bei Tumoren mit geringer HER2-Expression (sog. HER2-low; i.e. IHC 1+ oder 2+ ohne Genamplifikation) das binäre System (positiv/negativ) als prädiktiver Faktor für ein Ansprechen auf eine Anti-HER2-Therapie zukünftig nicht mehr ausreichen und eine Ausweitung der derzeit anerkannten HER2-Positivität ist somit nötig. Eine entsprechende Zulassungserweiterung erfolgte für T‑DXd für Patient*innen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low-Mammakarzinom, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhalten haben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist: in den USA bereits im August 2022 und in Europa im Januar 2023, basierend auf den Ergebnissen der Phase‑III-Studie DESTINY-Breast04 [91]. T‑DXd zeigte im Vergleich zu einer CT nach Wahl des Arztes ein signifikant längeres PFS (9,9 vs. 5,1 Monate; HR 0,50; p<0,001) und OS (23,4 vs. 16,8 Monate; HR 0,64; p=0,001) bei Patient*innen mit metastasiertem HER2-low-Mammakarzinom [9]. Darauf basierend wurden die Richtlinien der ASCO/CAP erneut evaluiert. Das 2018er Update wurde hierbei bestätigt, aber es wurde darüber aufgeklärt, dass ein IHC-Befund von 1+ oder 2+ ohne Genamplifikation den Patient*innen mit metastasiertem Mammakarzinom eine Anti-HER2-Therapie ermöglichen kann: mit T-DXd als derzeit einziger Therapieoption [5].

Schlussfolgerung

Die stetige Weiterentwicklung von Anti-HER2-gerichteten Therapien führt zu einer zunehmend besseren Behandlung des HER2+-Mammakarzinoms. Während THP die Standard-1L-Behandlung im metastasierten Setting bleibt, ist T‑DXd die neue Standard-2L-Therapie. Die Kombinationstherapie mit Tucatinib bleibt insbesondere bei Patient*innen mit aktiven Hirnmetastasen eine weitere valide 2L-Option. Als Folgetherapien steht eine Vielzahl verschiedener Optionen zur Verfügung. Mit der weiteren Erforschung der Mechanismen zur Resistenzentwicklung und möglicher synergistischer Aktivitäten wird eine Optimierung der Sequenz späterer Therapielinien möglich werden und zu neuen Kombinationstherapien führen. Mit der Hinzunahme von CDK4/6-, PI3K- oder Checkpoint-Inhibitoren wird die Identifikation molekularer Charakteristika über die HER2-Positivität hinaus zunehmend relevant.

Mit der Zulassungserweiterung von T‑DXd für HER2-low-Tumore bleibt die Anwendung nicht mehr auf einen HER2-positiven Tumorstatus beschränkt, sondern steht nun auch Patient*innen mit HER2‑low-Tumorstatus zur Verfügung. Dadurch können weitere etwa 60% der als HER2-negativ klassifizierten Mammakarzinome mit einem Score von IHC 1+ oder 2+ bei gleichzeitig negativem ISH-Ergebnis (ISH−) von einer Anti-HER2-gerichteten Therapie profitieren [7]. Diese Auflösung der rigiden Grenzen für die Therapieanwendung wird zu einer weiteren Verbesserung der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms beitragen und zu einer Veränderung der klinischen Praxis führen.

Conflict of Interest

Die Autorin erhielt Honorare für Vorträge und beratende Tätigkeiten von: Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, AstraZeneca, Eisai, Amgen, Samsung, Canon, MSD, GSK, Daiichi Sankyo, Gilead, Sirius Pintuition, Pierre Fabre, ExactSciences; Studienunterstützung von: EndoMag, Mammotome, MeritMedical, Gilead, Hologic, ExactSciences; Erstattung von Reise- und Kongresskosten von: Eli Lilly, ExactSciences, Pierre Fabre, Pfizer, Daiichi Sankyo, Roche

Danksagung

With the kind support of AstraZeneca GmbH Germany. Dr Yvonne Holighaus (Alcedis GmbH, Gießen, Germany) supported the preparation of this article and was also funded by AstraZeneca.

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Publication History

Article published online:
12 September 2023