Schlüsselwörter
Prävention Zervixkarzinom - Co-Testung - HPV - Zytologie - LBC
Vorbemerkung
Im folgenden Text meint HPV immer High-Risk-HPV.
Einleitung
Die Zervixkarzinomprävention ist in Deutschland seit 1971 eine Leistung der gesetzlichen
Krankenversicherung (GKV). In dieser sind etwa 90% der Bevölkerung versichert. Seit
ihrer Einführung
wurde diese Untersuchung unverändert als konventioneller zytologischer Abstrich vom
Gebärmutterhals im jährlichen Abstand durchgeführt. Sie führte zu einem starken Rückgang
der Inzidenz des
invasiven Zervixkarzinoms auf etwa ein Drittel [1]. In der Folge zahlreicher und umfangreicher epidemiologischer und klinischer Studien
wurden seit mehr als 10 Jahren Änderungen an Methodik und Algorithmus – teils sehr
kontrovers – diskutiert [2]. Dies mag damit
zusammenhängen, dass diese Vorsorgeuntersuchung in Deutschland nahezu ausschließlich
in gynäkologischen Praxen durchgeführt und der Abstrich ärztlich entnommen wird. Zudem
wird die
zytologische Untersuchung weiterhin überwiegend in Laboren ausgewertet, die von Gynäkolog*innen
betrieben werden. Diese sind oft sehr klein und zur Durchführung molekularer Tests
weder
befähigt noch zu deren Abrechnung berechtigt. Das bisherige deutsche Präventionsprogramm
gilt nach üblichen Kriterien als opportunistisch. Es erfolgt allerdings auch nach
Einführung der
Co-Testung weiterhin keine Einladung, sondern nur die Zusendung einer umfangreichen
Informationsschrift, kein Recall bei Nichtteilnahme und kein organisiertes Follow-up.
Die anfallenden Daten
wurden bisher nicht systematisch erfasst und ausgewertet. Trotzdem lag die Teilnahmerate
bezogen auf einen 3-Jahres-Zeitraum nach Erhebungen des Zentralinstituts für Kassenärztliche
Versorgung
bereits in den Jahren 2002–2004 bei 70%, in der Altersgruppe von 20 bis 40 Jahren
bei über 80% [3].
Im Nationalen Krebsplan wurde 2008 erstmals die Forderung aufgestellt, die Vorsorgeuntersuchung
zur Prävention des Zervixkarzinoms zu überarbeiten [4]. Dies führte im Krebsfrüherkennungs- und Register-Gesetz (KFRG) von 2013 zum Beschluss,
bis 2016 ein organisiertes Screening einzuführen [5]. 2014 kam das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
zu einer positiven Bewertung des Nutzens des
HPV-Tests im Primärscreening [6]. In der Folge beschloss der für die Einführung neuer Verfahren zuständige Gemeinsame
Bundesausschuss
(G-BA), in dem Krankenkassen, Ärzte und Krankenhäuser vertreten sind, in Zukunft Frauen
ab dem 30. Lebensjahr zwischen einer HPV-Testung alle 5 Jahre oder – wie bisher –
konventioneller
Zytologie im jährlichen Abstand wählen zu lassen [7]. Im anschließenden obligatorischen Stellungnahmeverfahren kam es zu zahlreichen
Einwänden gegen beide Ansätze. Schließlich wurde der Beschluss vom G-BA im November
2018 revidiert und die Co-Testung Zytologie und HPV für Frauen ab 35 Jahren alle 3
Jahre als neuer Standard
eingeführt [8]. Dies steht in einem gewissen Gegensatz zur S3-Leitlinie „Prävention des Zervixkarzinoms“,
die ein HPV-basiertes Screening
empfiehlt und die Antwort auf die Frage des Screeningbeginns ab 30 versus 35 Jahren
bei fehlenden Vergleichsdaten offen lässt [9]
[10]. Nach frühestens 6 Jahren (entsprechend 2 Screeningrunden) soll eine Evaluation
des Verfahrens erfolgen. Anders als bisher ist nun die
flüssigkeitsbasierte Zytologie (LBC), in Deutschland meist als Dünnschichtzytologie
bezeichnet, neben der konventionellen Zytologie ausdrücklich akzeptiert, allerdings
nicht besser
vergütet.
Frauen im Alter zwischen 20 und 35 Jahren haben weiterhin Anspruch auf eine jährliche
zytologische Untersuchung. Die klinische Untersuchung zur Früherkennung von anderen
Krebserkrankungen des
Genitales und der Brust bei Frauen bleibt erhalten. Über eine obere Altersgrenze soll
unter Berücksichtigung der Daten des Monitorings nach einer Übergangsphase beraten
werden.
Die hier vorgestellten Daten wurden erhoben in einem zytologischen und molekularbiologischen
Routinelabor, das auf Untersuchungen zur Prävention des Zervixkarzinoms spezialisiert
ist (MVZ
CytoMol, Frankfurt am Main, Deutschland). Die Zytologie wird hier seit 2000 auch mit
Flüssigkeitszytologie = Dünnschichtzytologie (LBC) und seit 2007 mit 2 Verfahren zur
Computerassistenz
(CAS) durchgeführt. Schon seit den 1990er-Jahren wird die HPV-Testung als Ergänzung
der Zytologie eingesetzt, Bereits im November 2019, als feststand, dass die Co-Testung
zum 01.01.2020
eingeführt wird, hatte sich das Labor verpflichtet, in allen Fällen, in denen gleichzeitig
mit der Zytologie eine HPV-Testung angefordert wird, die Zytologie als LBC mit CAS
anzubieten.
Da es sich bei der Einführung der Co-Testung um einen Paradigmenwechsel handelt, der
sehr kontrovers diskutiert wurde, besteht Interesse an Daten vor und nach dieser Umstellung.
Aufgrund der
hohen Fallzahlen, welche bei in diesem Labor in einem relativ kurzen Zeitraum untersucht
wurden, stehen diese zur Verfügung. Sie werden im Folgenden berichtet und diskutiert.
Patientinnen und Methoden
Patientinnen und Methoden
Patientinnen
Die Frauen, deren Abstriche die Grundlage dieser Arbeit sind, wurden in etwa 400 gynäkologischen
Praxen im Rahmen der Zervixkarzinomprävention der GKV untersucht. Etwa 70% der Praxen
liegen
in einem Umkreis von 100 km um Frankfurt, die übrigen im restlichen Bundesgebiet.
Die Praxen liegen zu etwa gleichen Teilen im städtischen und ländlichen Raum. Der
Anteil von Einzel- und
Gemeinschaftspraxen sowie von Ärzten bzw. Ärztinnen liegt im Bundesdurchschnitt. Die
Variation bezüglich dieser Variablen unter den einsendenden Praxen und den untersuchten
Frauen zwischen
den Jahren 2018/19 und 2020/21 liegt unter 10%. Es gingen ausschließlich Fälle der
primären Vorsorge in die Auswertung ein. Diese sind durch sogenannte Abrechnungsziffern
eindeutig
definiert. 60,4% der 2020/21 untersuchten Frauen hatten auch in den Jahren 2018/19
an der Vorsorgeuntersuchung teilgenommen. Diese Rate liegt in der gleichen Größenordnung,
wie sie die
einzige hierzu aus Deutschland vorliegende Untersuchung aus den Jahren 2002–2004 gefunden
hatte [3].
Tests und Durchführung
Das Labor, in dem die hier vorgestellten Fälle untersucht wurden, hat seit dem 01.01.2020
bei GKV-Versicherten im Gegensatz zur bisherigen Praxis, bei der zur gesetzlichen
Vorsorgeuntersuchung nur die konventionelle Zytologie eingesetzt wurde, alle Abstriche,
bei denen auch eine HPV-Testung angefordert wurde, als LBC mit CAS angeboten. Dieses
Angebot wurde zu
über 99% angenommen. In die vorliegende Analyse wurden nur die Fälle einbezogen, in
welchen gleichzeitig LBC mit CAS und HPV-Testung durchgeführt wurden.
Die Abstriche der konventionellen Zytologie in den Jahren 2018/19 wurden von den einsendenden
(niedergelassenen) Gynäkolog*innen nach dem seit Jahrzehnten üblichen Standard entnommen,
jene
der LBC nach Angabe des Herstellers (ThinPrep, Hologic, Wiesbaden, Deutschland), die
in Form einer illustrierten Anleitung in allen Praxen vorlag. Da zudem alle Praxen
bereits langjährige
Erfahrung mit der Entnahme von LBC-Abstrichen bei privat versicherten Frauen und als
Selbstzahlerleistung hatten, kann von ausreichender Kenntnis der Entnahmetechnik ausgegangen
werden. Da
die HPV-Diagnostik bei dem eingesetzten LBC-Verfahren FDA-zertifiziert aus dem Gefäß
der Zytologie durchgeführt werden kann, entfällt eine separate Probenentnahme. Nach
Ankunft der
LBC-Gefäße im Labor wurde zunächst ein Aliquot von 400 µl für die HPV-Diagnostik (cobas-Test,
Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland) entnommen. Der HPV-Test wurde nach Angaben
des
Herstellers durchgeführt. Bis Ende März 2020 wurde die HPV-Diagnostik mit dem cobas-8800-Gerät
durchgeführt. Danach wurden in Folge der Pandemie diese Geräte ausschließlich mit
Reagenzien
zur Coronadiagnostik beliefert, sodass die Analysen nun auf cobas-4800-Geräten stattfanden.
Die beiden Gerätetypen sind ergebnisäquivalent [11]. Die Bewertung der Zytologie erfolgte stets erst, wenn das Ergebnis der HPV-Testung
vorlag, da der Sinn der Co-Testung ja die Bewertung der Zytologie in Kenntnis des
aktuellen HPV-Status ist. Das cobas-System ergibt einen Befund in 4 Gruppen: negativ,
HPV-16, HPV-18, positiv für die Gruppe weiterer 12-HPV-Typen, welche nicht aufgetrennt
wird. In jedem
Fall wird als interne Kontrolle ein Fragment eines humanen β-Globin-Gens amplifiziert.
Falls dieses nicht gelingt und auch keine HPV-Amplifikation erfolgt, wird der Befund
als „invalid“ =
„nicht bewertbar“ angegeben.
Die wie üblich fixiert eingesandten Präparate der konventionellen Zytologie wurden
gefärbt und computerassistiert mit dem FocalPoint-System (BD, Heidelberg, Deutschland)
der CAS
voruntersucht. Dabei werden die 15 auffälligsten Gesichtsfelder eines Abstrichs identifiziert.
Diese werden nach Kalibrierung von Zytoassistent*innen und Ärzt*innen am Mikroskop
weiter
analysiert und definitiv beurteilt.
Die Präparation der LBC erfolgte nach Angaben des Herstellers mit dem ThinPrep-5000-Prozessor
(Hologic, Wiesbaden, Deutschland). Anschließend wurden die Präparate computerassistiert
mit dem
IMAGING-System analysiert. Hiermit werden die 22 auffälligsten Gesichtsfelder eines
Abstrichs identifiziert. Diese werden von Zytoassistent*innen und Ärzt*innen am Mikroskop
weiter
analysiert und definitiv beurteilt. Beide Systeme zur CAS haben eine Zulassung der
US-Gesundheitsbehörde FDA.
Die Bewertung der Zytologie erfolgte nach der seit 2014 in Deutschland gültigen Münchner
Nomenklatur III [12]. Die Befunde wurden in
das international übliche Bethesda-System (TBS) [13] übertragen. Zytologische Befunde, die von Zytoassistent*innen als ≥ Pap II-p/g
(ASC-US/AGC) eingestuft wurden, bei denen auffällige Vorbefunde vorlagen oder bei
denen die Patientinnen eine auffällige Anamnese hatten, wurden den Ärzt*innen zur
Zweitbegutachtung
vorgelegt. 10% der als unauffällig beurteilten Abstriche wurden im Rahmen der Qualitätskontrolle
zweitgesichtet.
Datenerfassung und Statistik
Die so erarbeiteten Daten wurden in einem spezialisierten Computersystem verarbeitet
und gespeichert (nexus / Zytologie, nexus, Donaueschingen, Deutschland). Dieses System
ist von der
Kassenärztlichen Bundesvereinigung zertifiziert.
Die Datensätze wurden deskriptiv aufbereitet und die Häufigkeiten der zytologischen
Befunde mittels der beiden Verfahren im retrospektiven Vergleich 2018/2019 vs. 2020/2021
mit Chi²-Test
mit Stetigkeitskorrektur miteinander verglichen.
Ergebnisse
Fallzahlen
Insgesamt wurden vom 01.01.2020 bis zum 31.12.2021 395759 Fälle von Co-Testung Zytologie
(LBC mit CAS) und HPV bei gesetzlich versicherten Frauen ab 35 Jahren untersucht.
Im
korrespondierenden Zeitraum vom 01.01.2018 bis zum 31.12.2019 wurden bei gesetzlich
versicherten Frauen ab 35 Jahren 588192 Screeninguntersuchungen ausschließlich mit
konventioneller
Zytologie durchgeführt. Die Daten beider Zeiträume werden hier berichtet und analysiert.
Die Zahlen für 2020/21 sind niedriger, da auf die Co-Testung ein Anspruch nur alle
3 Jahre besteht,
während bei der Vorsorgeuntersuchung bis 2019 ein jährlicher Anspruch auf einen konventionellen
zytologischen Abstrich gegeben war. Es handelt sich bei beiden Zeiträumen ausschließlich
um
Fälle des primären Screenings. Kontrolluntersuchungen und Mehrfachuntersuchungen wurden
nicht berücksichtigt.
HPV
Der Prozentsatz der HPV-Positivität betrug über alle Altersgruppen 6,41%. Frauen zwischen
35 und 40 Jahren waren zu 9,60%, Frauen zwischen 70 und 80 Jahren dagegen nur zu 3,41%
HPV-HR-positiv. Alle Altersgruppen s. [Tab. 1].
Tab. 1
HPV-Status nach Altersgruppen.
|
Altersgruppen
|
HPV-negativ
|
HPV-positiv
|
|
35 bis 40
|
90,35%
|
9,65%
|
|
41 bis 50
|
92,84%
|
7,16%
|
|
51 bis 60
|
94,53%
|
5,47%
|
|
61 bis 70
|
95,92%
|
4,08%
|
|
71 bis 80
|
96,59%
|
3,41%
|
|
81 bis 90
|
96,70%
|
3,30%
|
|
91 bis 100
|
97,53%
|
2,47%
|
|
Alle
|
93,59%
|
6,41%
|
Bei Frauen ohne aktuelle zytologische Auffälligkeit (Pap I und II-a [NILM], n = 14855)
lag die HPV-Positivitätsrate bei 4,03%. HPV-16 alleine wurde in 16,31%, HPV-18 alleine
in 4,43% und
die Gruppe der anderen 12 zusammen getesteten HPV-HR-Typen alleine in 71,40% der HPV-positiven
Frauen nachgewiesen. Mehrere HPV-Typen (16 und 18 oder 16 und/oder 18 und die 12er-Gruppe)
wurden in 7,86% gefunden. Insgesamt fand sich HPV-16 in 22,32%, HPV-18 in 6,89% und
die Gruppe der anderen 12 HPV-Typen in 78,96% aller HPV-positiven Frauen. 0,46% der
HPV-Tests waren
technisch ungültig. Details s. [Tab. 2].
Tab. 2
HPV-Typen-Verteilung.
|
HPV-Test-positiv
|
|
|
|
|
|
|
|
Typ
|
16
|
16, 18
|
18
|
andere
|
andere, 16
|
andere, 16/18
|
andere, 18
|
|
%
|
16,31%
|
0,30%
|
4,43%
|
71,40%
|
5,40%
|
0,31%
|
1,85%
|
Zytologie
Die zytologischen Befunde werden nach der in Deutschland verbindlichen Münchner Nomenklatur
III berichtet und soweit möglich in das international übliche Bethesda-System (TBS)
übertragen.
Es ergaben sich in den Jahren 2020/21 (Co-Testung) folgende Befunde: Pap 0 (TBS: unsatisfactory)
0,09%, Pap I 92,86%, Pap II-a 3,96%, Pap I und Pap II-a zusammen (NILM) 96,82%, Pap
II-p/g
(~ASC-US/AGC) 1,23%, Pap III-p/g (~ASC-H/AGC) 0,19%, Pap III D1 (LSIL) 1,08%, Pap
III D2 (HSIL) 0,31%, Pap IVa/b-p/g (HSIL/AIS) 0,18% und Pap V-p/g (carcinoma) 0,01%.
Die Raten im
vorhergehenden 2-Jahres-Zeitraum 2018/19 (konventionelle Zytologie ohne Routine-HPV-Testung)
waren signifikant höher für Pap II-p/g (1,64%) und signifikant niedriger für Pap III-p/g
(0,13%),
Pap III D1 (0,45%), Pap III D2 (0,10%) und Pap IVa/b-p/g (0,05%) (jeweils p < 0,0001).
Unverändert blieb Pap V-p/g mit 0,01%. Pap I und Pap II-a waren 97,35%. Details zu
allen Pap-Gruppen
s. [Tab. 3] und [Tab. 4]. Einen Vergleich der zytologischen Befunde in beiden Zeiträumen zeigt
[Abb. 1].
Tab. 3
Pap-Gruppen (LBC und CAS) nach MN III und zugehöriger HPV-Befund bei Co-Testung 2020/2021.
|
Pap-Gruppen
|
n
|
%
|
HPV-negativ
n
|
HPV-negativ
%
|
HPV-positiv
n
|
HPV-positiv
%
|
|
0
|
351
|
0,09%
|
330
|
94,02%
|
21
|
5,98%
|
|
I
|
367491
|
92,86%
|
367393
|
99,97%
|
98
|
0,03%
|
|
II-a
|
15653
|
3,96%
|
896
|
5,72%
|
14757
|
94,28%
|
|
II-p
|
3890
|
0,98%
|
535
|
13,75%
|
3355
|
86,25%
|
|
II-g
|
974
|
0,25%
|
261
|
26,80%
|
713
|
73,20%
|
|
II-e
|
299
|
0,08%
|
266
|
88,96%
|
33
|
11,04%
|
|
IIID1
|
4293
|
1,08%
|
496
|
11,55%
|
3797
|
88,45%
|
|
IIID2
|
1240
|
0,31%
|
53
|
4,27%
|
1187
|
95,73%
|
|
III-p
|
610
|
0,15%
|
33
|
5,41%
|
577
|
94,59%
|
|
III-g
|
169
|
0,04%
|
44
|
26,04%
|
125
|
73,96%
|
|
III-e
|
39
|
0,01%
|
39
|
100,00%
|
0
|
0,00%
|
|
III-x
|
14
|
0,00%
|
11
|
78,57%
|
3
|
21,43%
|
|
IVa-p
|
575
|
0,15%
|
12
|
2,09%
|
563
|
97,91%
|
|
IVa-g
|
35
|
0,01%
|
1
|
2,86%
|
34
|
97,14%
|
|
IVb-p
|
62
|
0,02%
|
6
|
9,68%
|
56
|
90,32%
|
|
IVb-g
|
9
|
0,00%
|
2
|
22,22%
|
7
|
77,78%
|
|
V-p
|
38
|
0,01%
|
4
|
10,53%
|
34
|
89,47%
|
|
V-g
|
9
|
0,00%
|
4
|
44,44%
|
5
|
55,56%
|
|
V-e
|
6
|
0,00%
|
6
|
100,00%
|
0
|
0,00%
|
|
V-x
|
2
|
0,00%
|
2
|
100,00%
|
0
|
0,00%
|
|
Alle
|
395759
|
100,00%
|
370394
|
93,59%
|
25365
|
6,41%
|
Tab. 4
Pap-Gruppen (konventionelle Zytologie) nach MN III 2018/2019.
|
Pap-Gruppen
|
n
|
%
|
|
0
|
1009
|
0,17%
|
|
I
|
569130
|
96,76%
|
|
II-a
|
3502
|
0,60%
|
|
II-p
|
6873
|
1,17%
|
|
II-g
|
2786
|
0,47%
|
|
II-e
|
432
|
0,07%
|
|
IIID1
|
2670
|
0,45%
|
|
IIID2
|
605
|
0,10%
|
|
III-p
|
538
|
0,09%
|
|
III-g
|
226
|
0,04%
|
|
III-e
|
31
|
0,01%
|
|
III-x
|
26
|
0,00%
|
|
IVa-p
|
206
|
0,04%
|
|
IVa-g
|
17
|
0,00%
|
|
IVb-p
|
59
|
0,01%
|
|
IVb-g
|
8
|
0,00%
|
|
V-p
|
49
|
0,01%
|
|
V-g
|
15
|
0,00%
|
|
V-e
|
3
|
0,00%
|
|
V-x
|
7
|
0,00%
|
|
Alle
|
588192
|
100,00%
|
Abb. 1 Co-Testung Zytologie (LBC und CAS) + HPV > 35 Jahre 2020/21 vs. konventionelle Zytologie
2018/19.
Gruppiert man die Befunde nach der international üblichen Bethesda-Nomenklatur (TBS),
so ergeben sich folgende Prozentsätze für 2020/21 bzw. 2018/19 (in Klammern): ASC-US/AGC
1,23% (1,64%),
LSIL 1,08% (0,45%), ASC-H/AGC 0,19% (0,13%), HSIL/AIS 0,49% (0,15%). Diese Unterschiede
waren ebenfalls signifikant (jeweils p < 0,0001). S. [Tab. 5] und [Tab. 6].
Tab. 5
Pap-Gruppen (LBC und CAS) nach TBS und zugehöriger HPV-Befund bei Co-Testung 2020/2021.
|
TBS
|
n
|
%
|
HPV-negativ
n
|
HPV-negativ
%
|
HPV-positiv
n
|
HPV-positiv
%
|
|
Unsatisfactory
|
351
|
0,09%
|
330
|
94,02%
|
21
|
5,98%
|
|
NILM
|
383144
|
96,81%
|
368289
|
96,12%
|
14855
|
3,88%
|
|
Endometrial cells
|
299
|
0,08%
|
266
|
88,96%
|
33
|
11,04%
|
|
ASC-US/AGC
|
4864
|
1,23%
|
796
|
16,37%
|
4068
|
83,63%
|
|
LSIL
|
4293
|
1,08%
|
496
|
11,55%
|
3797
|
88,45%
|
|
ASC-H/AGC
|
832
|
0,21%
|
127
|
15,26%
|
705
|
84,74%
|
|
HSIL
|
1921
|
0,49%
|
74
|
3,85%
|
1847
|
96,15%
|
|
Carcinoma
|
55
|
0,01%
|
16
|
29,09%
|
39
|
70,91%
|
|
Alle
|
395759
|
100,00%
|
370394
|
93,59%
|
25365
|
6,41%
|
Tab. 6
Pap-Gruppen (konventionelle Zytologie) nach TBS 2018/2019.
|
TBS
|
n
|
%
|
|
Unsatisfactory
|
1009
|
0,17%
|
|
NILM
|
572632
|
97,35%
|
|
Endometrial cells
|
432
|
0,07%
|
|
ASC-US/AGC
|
9659
|
1,64%
|
|
LSIL
|
2670
|
0,45%
|
|
ASC-H/AGC
|
821
|
0,14%
|
|
HSIL
|
895
|
0,15%
|
|
Carcinoma
|
74
|
0,01%
|
|
Alle
|
588192
|
100,00%
|
Die Rate zytologisch auffälliger Befunde nahm mit zunehmendem Alter ab. So hatten
2020/21 bei den 35–40-Jährigen (n = 82107) 1,75% einen Pap II-p/g (~ASC-US/AGC), hingegen
bei den
51–60-Jährigen (n = 109219) 1,07% und bei den 71–80-Jährigen (n = 26915) 0,67%. Für
den Pap III D1 (LSIL) sind die Zahlen 1,89%, 0,89% und 0,22%, für Pap III D2 (HSIL)
0,65%, 0,20% und
0,06%, für Pap IVa-p/g (HSIL/AIS) 0,34%, 0,09% und 0,06%.
Korrelation HPV-Zytologie 2020/21
Von den Fällen der Pap-Gruppe II-p (~ASC-US) (n = 3890) waren 86,25% HPV-positiv,
von denen der Gruppe II-g (~AGC) (n = 974) 73,2%.
In der Pap-Gruppe III-p (~ASC-H) (n = 610) betrug die HPV-Positivität 94,59%, bei
Pap III-g (~AGC) (n = 169) 73,96%.
Bei der Pap-Gruppe III D1 (LSIL) (n = 4293) waren 88,45% HPV-positiv, von denen der
Gruppe III D2 (HSIL) (n = 1240) 95,73%.
Von den IVa-p-Fällen (HSIL) (n = 575) waren 97,91% und von den IVa-g-Fällen (AIS)
(n = 35) 97,14% HPV-positiv.
Während von den Pap IVb-p-Fällen (HSIL) (n = 62) 90,32% und von den Pap V-p-Fällen
(carcinoma) (n = 38) 89,47% HPV-positiv waren, waren dies von den wenigen Pap IVb-g
(AIS) (n = 9) 77,78%
und Pap V-g (carcinoma) (n = 9) nur 55,56%.
Bei Pap II-e (NILM) (n = 299) fand sich in 11,04% und bei Pap III-e (AGC) (n = 39)
in keinem Fall HPV-DNA.
Insgesamt hatten von 395759 Co-Testungsfällen 12264 (3,09%) einen auffälligen Pap-Befund
(≥II-p). Davon waren 1775 (14,47%) HPV-HR-negativ, 10489 (85,52%) HPV-HR-positiv.
Details s. [Tab. 3].
Diskussion
Mit dem Einsatz der Co-Testung Zytologie und HPV in der primären Vorsorgeuntersuchung
zur Verhinderung des Zervixkarzinoms findet sich eine hochsignifikant höhere Rate
an zytologisch
auffälligen Befunden niedrigen und höheren Grades sowohl nach der in Deutschland üblichen
Münchner Nomenklatur III als auch nach dem internationalen Bethesda-System (TBS).
Hingegen nimmt die
Häufigkeit grenzwertiger Befunde nach beiden Nomenklaturen ebenfalls hochsignifikant
ab. Somit ist anzunehmen, dass sowohl Sensitivität als auch Spezifität dieser am häufigsten
eingesetzten
Screeninguntersuchung zunehmen.
Dies ist vermutlich eine Folge der Tatsache, dass der aktuelle HPV-Status der Frau
zum Zeitpunkt der Befundung der Zytologie stets erhoben war und auch stets den Zytoassistent*innen
bzw. dem
Arzt/der Ärztin vorlag. Es ist davon auszugehen, dass beim meist subjektiven Eindruck
einer grenzwertigen oder niedriggradigen Auffälligkeit in der Zytologie die Befundenden
den HPV-Status für
ihre Entscheidungen mit heranziehen. Bei HPV-Negativität wird dann offensichtlich
in der Regel ein Pap I (NILM) vergeben, bei HPV-Positivität ein Pap II-p/g (~ASC-US/AGC)
oder eine höhere
Einstufung. Hingegen wird beim Eindruck einer höhergradigen Auffälligkeit und HPV-Negativität
diese Bewertung noch einmal einer kritischen Prüfung, z. B. durch Zweitsicht des Präparates,
unterzogen [14]. Dementsprechend wurden nun sehr hohe Raten von HPV-Positivität in allen Pap-Gruppen
ab II-p (~ASC-US) gefunden. Während
2020/21 die Pap II-p-Fälle zu 86,25% HPV-positiv waren, lag in der Hannover-Tübingen-Studie
2006/07 dieser Wert in der in etwa dem heutigen Pap II-p entsprechenden damaligen
inoffiziellen Pap
II-w-Kategorie nur bei 10,8% [15]. Es ist davon auszugehen, dass bei der kolposkopischen und histopathologischen Abklärung
dieser Fälle
in einem deutlich höheren Maß relevante Befunde ≥ CIN 2 resultieren werden als bei
der Abklärung von ausschließlich zytologisch auffälligen Patientinnen.
Bemerkenswert ist, dass in den klarer definierten Pap-Gruppen II-p (~ASC-US) und III-p
(~ASC-H) die HPV-Positivität um 13% bzw. 21% höher lag als in den als weniger stringent
geltenden
Gruppen II-g (~AGC) bzw. III-g (~AGC).
Die sehr niedrige Rate an HPV-Positivität bei zytologischen Befunden der Gruppe II-e
(NILM) (11%) und III-e (AGC) (0%) deutet auf eine überraschend hohe Treffsicherheit
dieser zytologischen
Gruppen hin, da Endometriumkarzinome stets HPV-negativ sind [16].
Insgesamt kann man aus diesen Ergebnissen schließen, dass die Co-Testung auch in einer
Routineanwendung in Deutschland ebenso wie in früheren Studien zu einer höheren Sensitivität
für
histologisch bestätigte CIN 2+ [14] und – ebenso wichtig bei einer Screeninguntersuchung – einer höheren Spezifität
führen dürfte [17]. Dies umso mehr, als in dem hier berichteten Ansatz auch die konventionelle Zytologie
in den Jahren 2018/19 mit CAS (FocalPoint)
vorgescreent wurde. Da diese Technik eine höhere Sensitivität mit sich bringt [18], dürfte ohne deren Einsatz der Unterschied der
konventionellen Zytologie zu den Ergebnissen mit LBC, CAS und HPV-Testung noch größer
sein.
Schwer zu prüfen ist, ob neben der HPV-Testung auch der konsequente Einsatz von LBC
und CAS mit dem Imaging-System zur Steigerung von Sensitivität und Spezifität beigetragen
hat. Nach den
Erfahrungen der in einem Routinesetting durchgeführten Rhein-Saar-Studie [19] ist hiervon jedoch auszugehen. Dort fand sich in einem
randomisiert-kontrollierten Ansatz mit LBC gegenüber konventioneller Zytologie (ohne
parallele HPV-Testung) eine signifikante Zunahme von histologisch bestätigten HSIL
um den Faktor 2,74 (CIN
2+) bzw. 3,02 (CIN 3+). Mit CAS steigerte sich dies nochmals um 15% (CIN 2+) bis 20%
(CIN 3+). Dies war aufgrund der limitierten Zahl histologisch gesicherter CIN 2+ nicht
signifikant. Der
Effekt von HPV-Testung und LBC/CAS in der hier analysierten Population ist allerdings
nicht separat zu bestimmen, da beide Methoden stets zusammen eingesetzt wurden.
Die hier berichtete große Zunahme der Befunde ≥ Pap III (~ASC-H/AGC) im primären Screening
in den Jahren 2020/21 gegenüber 2018/19 ist wohl nicht nur ein Effekt von LBC, CAS
und HPV-Testung.
Es ist davon auszugehen, dass viele der Befunde im primären Screening 2018/19 nicht
der Endbefund der jeweiligen Patientin waren. Geringgradige Auffälligkeiten wurden
bisher durch weitere
zytologische Untersuchungen, durch HPV-Testung und den Einsatz von Biomarkern, meist
p16/Ki-67, abgeklärt. Dies führt, wenn man alle Fälle des Jahres betrachtet, zu einer
deutlich höheren Rate
von zytologischen Diagnosen ≥ Pap III (~ASC-H/AGC) als bei den Fällen im primären
Screening. So fanden sich 2018/19 bei den Nichtvorsorgezytologien bei Frauen ab 35
Jahren (n = 62408 Fälle)
Pap II-p/g (~ASC-US/AGC) in 4,71%, Pap III D1 (LSIL) in 3,19%, Pap III D2 (HSIL) in
1,76% und Pap IVa/b-p/g (HSIL/AIS) in 1,14%. Dementsprechend fanden sich 2020/21 nach
Einführung der
Co-Testung bei den Nichtvorsorgezytologien bei Frauen ab 35 Jahren (n = 84671 Fälle)
zwar etwas mehr Pap II-p/g (4,88%) und Pap III D1 (3,54%) als 2018/19, aber etwas
weniger Pap III D2
(1,60%) und deutlich weniger Pap IVa/b-p/g (0,58%). Dies deutet darauf hin, dass hochgradige
Auffälligkeiten hiermit eher erfasst werden.
Bei bundesweit 18340028 im Jahr 2015 bereits nach der MN III befundeten Präparaten
aller Altersgruppen (Screening und Abklärung) von 15124043 Frauen fanden sich folgende
Häufigkeiten: Pap
II-a (NILM): 1,07%, II-p/g (~ASC-US/AGC): 1,34%, III (~ASC-H/AGC): 0,21%, III D1 (LSIL):
0,74%, III D2 (HSIL): 0,41%, IVa/b-p/g (HSIL/AIS): 0,17%, V (carcinoma): 0,01% [20]. Diese Werte lagen trotz des Einschlusses der Abklärungszytologien nur in der Größenordnung
der Raten der Co-Testung. Auch dies spricht
dafür, dass die Co-Testung HPV und Zytologie im Primärscreening zu mehr auffälligen
Befunden führt [17].
Bei der bereits im Vergleich zu Prognosen und früheren Daten [21] niedrigen HPV-HR-Positivitätsrate von 6,41% ist zu berücksichtigen,
dass hierin auch die Fälle mit prävalenten zytologischen Auffälligkeiten enthalten
sind, welche zum überwiegenden Teil HPV-positiv sind. Ohne diese Fälle liegt die HPV-Positivitätsrate
bei
Frauen ohne zytologische Auffälligkeit nur bei 4,03%.
Ein wesentlicher Aspekt der Einführung der Co-Testung war die unzureichende Vorbereitung
vieler Beteiligter auf die neue Situation.
Der G-BA hatte zwar seine grundsätzliche Entscheidung für die Co-Testung im November
2018 getroffen. Die Details für die Durchführung wurden aber erst 1 Jahr später bekanntgegeben.
Es gab, auch coronabedingt, teils extreme Lieferschwierigkeiten von Probengefäßen
verschiedener Firmen. Ab März 2020 standen wegen der Pandemie Analysegeräte äußerst
kurzfristig nicht mehr
zur Verfügung und Materialien wurden nicht mehr geliefert. Die Softwareanbieter für
Labore und Praxen hatten sich ebenfalls völlig unzureichend vorbereitet. Dies führte
u. a. dazu, dass die
eigentlich vorgesehene statistische Erfassung der im Rahmen der Co-Testung generierten
Daten nicht von Beginn an erfolgten konnte, sondern erst bis zum 28.02.2022 abgeschlossen
sein sollte.
Somit ist, von der Qualität solcher unter unbefriedigenden Bedingungen erhobenen Daten
abgesehen, eine eigentlich vorgesehene Auswertung des 1. Zyklus der Neuregelung der
Prävention des
Zervixkarzinoms unrealistisch geworden bzw. wird zeitlich verzögert durchgeführt werden
müssen.
Auch die Praxen hatten erhebliche Probleme bei der Implementation der Co-Testung.
Häufig wurden Proben zur Co-Testung bei nicht berechtigten Frauen (Alter, Intervall)
eingesandt. Diese wurden
bei der vorliegenden Analyse nicht berücksichtigt.
Die Limitationen der vorliegenden Arbeit sind folgende: Es handelt sich um eine retrospektive
Analyse von Daten aus der Routine eines kommerziellen Labors. Dies stellt aber auch
einen Vorteil
dar, da so umfangreiche Zahlen aus einem lebensnahen „Setting“ vorliegen. Eine geringe
Varianz der Populationen beider Vergleichszeiträume kann nicht ausgeschlossen werden.
Diese sollte aber
aufgrund des engen zeitlichen Bezugs und der geringen Fluktuation der jeweils sehr
umfangreichen Populationen keine wesentliche Auswirkung auf die Ergebnisse haben.
Zudem lag die Teilnahmerate
an der Vorsorgeuntersuchung in der berichteten Kohorte in der gleichen Größenordnung
wie in der einzigen hierzu aus Deutschland vorliegenden Untersuchung [3].
Die zytologischen Befunde wurden nicht mit den zugehörigen histologischen Befunden
korreliert. Zum einen liegen zu den meisten grenzwertigen und geringgradigen zytologischen
Befunden keine
histologischen Ergebnisse vor, da hier entweder keine Kolposkopie erfolgt oder diese
nicht zu einer Biopsie führt. Zum anderen wird eine kolposkopische Abklärung oft mit
erheblichem
Zeitabstand zur zytologischen Diagnose durchgeführt. Die Varianz von Abklärungsrate
und Zeitintervall ist zudem groß. Schließlich werden Kolposkopie und eventuelle Therapie
sowie die
anschließende histopathologische Untersuchung in einer großen Zahl von auswärtigen
Institutionen durchgeführt. Es obliegt dem zytologischen Labor, sich die entsprechenden
Befunde zu
beschaffen, was trotz intensiver Bemühungen nicht immer gelingt. Es wird trotzdem
angestrebt, im weiteren Verlauf entsprechende Daten in möglichst großem Umfang zu
erhalten und zu
korrelieren.
Schlussfolgerung
Die hier erstmals berichteten Daten der ersten 2 Jahre nach Einführung der Co-Testung
Zytologie und HPV ab dem 35. Lebensjahr aus einer umfangreichen Routinepopulation
deuten darauf hin, dass
diese zu einer Verbesserung der Prävention des Zervixkarzinoms führen könnte. Zumindest,
wenn die Zytologie, wie im hier berichteten Kollektiv, ausschließlich mit einem flüssigkeitsbasierten
Verfahren mit Computerassistenz und in Kenntnis des HPV-Befundes durchgeführt wird.
Die Rate an grenzwertigen zytologischen Befunden war signifikant niedriger, die der
höhergradigen
signifikant höher als in den Vorjahren, in welchen nur die konventionelle Zytologie
eingesetzt:wurde. Zudem ist die Rate der HPV-Posititvität niedrig. Eine höhere Sensitivität
und eine höhere
Spezifität in der Erkennung therapiebedürftiger Vorstufen des Zervixkarzinoms ist
daher wahrscheinlich.
