Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten. Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG (S2k-Level, AWMF-Registernummer 015/050, Mai 2022)

Schlüsselwörter

Leitlinie - wiederholter Spontanabort - Inzidenz - Diagnose - Therapie

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG

Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie.

Zitierweise

Recurrent Miscarriage: Diagnostic and Therapeutic Procedures (Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/050, May 2022). Geburtsh Frauenheilk 2022. doi:10.1055/a-1895-9940

Leitliniendokumente

Die vollständige deutsche Langfassung und eine DIA-Version dieser Leitlinien sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren befinden sich auf der Homepage der AWMF: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-050.html

Leitliniengruppe

Siehe [Tab. 1] und [2].

Tab. 1 Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor.

Autor/-in	AWMF-Fachgesellschaft
Prof. Dr. B. Toth	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V.(DGGG) Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG) Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF)

Tab. 2 Beteiligte Leitlinienautoren/-innen.

Autor/-in Mandatsträger/ -in	DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/ AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/ Organisation/Verein
Prof. Dr. M. Bohlmann	Arbeitsgemeinschaft Immunologie in der DGGG (AGIM)
Prof. Dr. K. Hancke	Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM)
Prof. Dr. Ruben Kuon	Experte
Prof. Dr. F. Nawroth	Experte
PD Dr. S. von Otte	Berufsverband der Frauenärzte (BVF)
Prof. Dr. N. Rogenhofer	Arbeitsgemeinschaft Immunologie in der DGGG (AGIM)
Prof. Dr. S. Rudnik-Schöneborn	Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH) Österreichische Gesellschaft für Humangenetik (ÖGH)
Prof. Dr. E. Schleußner	Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e. V. (DEGUM)
Prof. Dr. C. Tempfer	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)
Dr. Dr. Kilian Vomstein	Experte
Prof. Dr. T. Wischmann	Deutsche Gesellschaft für Kinderwunschberatung (BKiD)
Prof. Dr. M. von Wolff	Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Prof. Dr. W. Würfel	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG) Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF)
Prof. Dr. J. Zschocke	Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH) Österreichische Gesellschaft für Humangenetik (ÖHG)

Die folgenden Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisationen/Vereine haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter dafür benannt ([Tab. 2]).

Die Moderation der Leitlinie wurde dankenswerterweise von PD Dr. Helmut Sitter (AWMF-zertifizierter Leitlinienberater/-moderator) übernommen.

Verwendete Abkürzungen

APL: Antiphospholipid

APLS: Antiphospholipid-Syndrom

ASRM: American Society for Reproductive Medicine

ASS: Acetylsalicylsäure

BMI: Body-Mass-Index

BV: bakterielle Vaginose

DEGUM: Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin

ESHRE: European Society of Human Reproduction

FVL: Faktor-V-Leiden

G-CSF: Granulocyte-Colony stimulating Factor; dt. Granulozytenkolonie stimulierender Faktor

HSK: Hysteroskopie

IVF: In-vitro-Fertilisation

LGR: Lebendgeburtenrate

LMWH: Low Molecular Weight Heparin

NMH: niedermolekulare Heparine

PCOS: polyzystisches Ovarsyndrom

PGT: Preimplantation genetic Testing

PGT-SR: Preimplantation genetic Testing for structural chromosomal Rearrangements

PKD: Polkörperdiagnostik

PT: Prothrombin

RCOG: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists

SSW: Schwangerschaftswoche

TPO-AK: Thyreoperoxidase-Antikörper

TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon

VEGF: Vascular endothelial Growth Factor

WHO: WHO

WSA: wiederholter Spontanabort

II  Leitlinienverwendung

Fragestellung und Ziele

Ziel der vorliegenden Leitlinie ist es, die Diagnostik und Therapie von wiederholten Spontanaborten (WSA) anhand der aktuellen Literatur evidenzbasiert zu standardisieren. Dies erfolgt unter Verwendung einheitlicher Definitionen, objektivierter Bewertungsmöglichkeiten und standardisierter Therapieprotokolle.

Versorgungsbereich

• stationärer Versorgungssektor

• ambulanter Versorgungssektor

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an Frauenärztinnen und -ärzte, Humangenetiker/-innen sowie Beratungsfachkräfte mit Expertise in der psychosozialen Beratung bei Kinderwunsch und ungewollter Kinderlosigkeit.

Weitere Adressaten sind (zur Information):

• hämostaseologisch, labormedizinisch, internistisch und allgemeinmedizinisch tätige Kolleginnen und Kollegen

• Pflegekräfte

• Angehörige

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten medizinischen Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften, Organisationen und Vereine sowie durch den Vorstand der DGGG, SGGG, OEGGG sowie der DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinienkommission im Januar 2022 bestätigt und damit in ihrem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer vom 1.5.2022 bis 1.5.2025. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Bei dringendem Bedarf kann eine Leitlinie früher aktualisiert werden, bei weiterhin aktuellem Wissensstand kann ebenso die Dauer verlängert werden.

III  Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren.

Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k

Empfehlungsgraduierung

Die Evidenzgraduierung nach systematischer Recherche, Selektion, Bewertung und Synthese der Evidenzgrundlage und eine daraus resultierende Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen Statements und Empfehlungen nur sprachlich – nicht symbolisch – unterschieden ([Tab. 3]).

Tab. 3 Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig).

Beschreibung der Verbindlichkeit	Ausdruck
starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit	soll/soll nicht
einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit	sollte/sollte nicht
offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit	kann/kann nicht

Statements

Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Bei diesen Statements ist die Angabe von Evidenzgraden nicht möglich.

Konsensusfindung und Konsensusstärke

Im Rahmen einer strukturierten Konsenskonferenz nach dem NIH Typ (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Der Ablauf war wie folgt: Vorstellung der Empfehlung, Inhaltliche Nachfragen, Vorbringen von Änderungsvorschlägen, Abstimmung aller Änderungsvorschläge. Bei nicht Erreichen eines Konsensus (> 75% der Stimmen), Diskussion und erneute Abstimmung. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer die Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 4]).

Tab. 4 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik	Konsensusstärke	prozentuale Übereinstimmung
+++	starker Konsens	Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++	Konsens	Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+	mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
–	kein Konsens	Zustimmung von < 51% der Teilnehmer

Die Erstellung dieser Leitlinie erfolgte unter besonderer Berücksichtigung der bisherigen Empfehlungen (erste Erstellung der Leitlinie 2006, Überarbeitungen 2008, 2013 und 2017), den Empfehlungen der European Society of Human Reproduction (ESHRE) and Embryology [1], des Royal College of Obstetricians and Gynecologists [2], des American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG 2002) [3] und der American Society for Reproductive Medicine (ASRM 2012) [4].

Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).

IV  Leitlinie

1  Einleitung

Der Leidensdruck von Paaren mit wiederholten Spontanaborten (WSA) ist hoch, was dazu führt, dass oftmals bereits nach einem Abort eine ausführliche Diagnostik und Behandlungsstrategie gefordert wird. Zudem divergieren therapeutische Ansätze aufgrund mangelnder Studienlage und der aus diesem Grund fehlenden evidenzbasierten Therapieempfehlungen.

2  Inzidenz und Definition

Etwa 1% bis 3% aller Paare im reproduktionsfähigen Alter erleben den wiederholten Verlust einer Schwangerschaft, was eine tiefgreifende Problematik für die Partnerschaft und die Lebensqualität darstellt [5]. Eine Fehlgeburt ist der Verlust einer Schwangerschaft vom Beginn der Konzeption bis zur 24. Schwangerschaftswoche (SSW) bzw. bei einem Gewicht des Fetus < 500 g [6]. Die World-Health-Organization-(WHO-)Definition des wiederholten Spontanaborts lautet: „3 und mehr konsekutive Fehlgeburten vor der 20. SSW“ [6]. Die amerikanische Fachgesellschaft (ASRM) definiert bereits das Vorkommen von 2 Aborten als WSA [4], [7]. Diese Definition erhöht die Inzidenz des WSA auf bis zu 5% aller Paare im reproduktionsfähigen Alter [8].

Aufgrund des steigenden mütterlichen Alters bei der 1. Schwangerschaft gibt es eine zunehmende Tendenz, bereits Patientinnen mit 2 Fehlgeburten einer ausführlichen Diagnostik zu unterziehen.

Dies scheint gegebenenfalls – wie in der Empfehlung der ASRM aufgeführt – bereits nach 2 klinischen Schwangerschaften gerechtfertigt, was auch durch eine aktuelle Metaanalyse unterstrichen wurde [9]. Die dieser Leitlinie zugrunde liegende Definition für WSA entspricht der Definition der WHO mit 3 oder mehr konsekutiven Fehlgeburten [6].

Bei der Einschätzung, ob bereits nach 2 Fehlgeburten eine umfangreichere Diagnostik sinnvoll ist, spielt neben der genauen Abortanamnese auch die reproduktionsmedizinische Gesamtsituation des betroffenen Paares eine wesentliche Rolle. Dabei sollte eine sinnvolle Abklärung alle relevanten Abortursachen umfassen, gleichzeitig aber auch therapierelevant und kosteneffektiv sein.

Die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt in Schwangerschaften nach Fehlgeburten schwankt in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren erheblich. Dabei nimmt neben dem Alter der Patientin auch die Anzahl der vorangegangenen Aborte Einfluss. [Tab. 5] zeigt die Daten einer dänischen Registerstudie [10].

Tab. 5 Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt in Abhängigkeit vom maternalen Alter und der Anzahl vorangegangener Aborte (nach Kolte et al. [10]).

vorausgegangene Aborte	Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt
	25 – 29 Jahre	30 – 34 Jahre	35 – 39 Jahre	40 – 44 Jahre
1 Abort	~ 85%	~ 80%	~ 70%	~ 52%
2 Aborte	~ 80%	~ 78%	~ 62%	~ 45%
3 Aborte	~ 75%	~ 70%	~ 55%	~ 32%
≥ 4 Aborte	< 65%	< 60%	< 45%	> 25%

Konsensbasierte Empfehlung 2.E1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die in der vorliegenden Leitlinie aufgeführten Risikofaktoren sollen nach 3 konsekutiven Aborten abgeklärt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 2.E2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Abklärung möglicher Risikofaktoren für WSA sollte in begründeten Fällen bereits nach 2 konsekutiven Aborten erfolgen.

3  Diagnose und Therapie relevanter Risikofaktoren

3.1  Lebensstil und Verhalten

Verschiedene Lebensumstände und das individuelle Gesundheitsverhalten werden in der Literatur als ursächlich für das Auftreten von Spontanaborten diskutiert. Zu diesen zählen Stress, Über- oder Untergewicht, körperliche Aktivität, Koffein-, Nikotin- und Alkoholkonsum sowie weitere Faktoren [11].

3.1.1  Stress

Eine Vielzahl von Studien belegt, dass Infertilität und auch WSA mit Depressivität und Ängstlichkeit bei den betroffenen Frauen einhergehen. Noch immer ist unklar, ob diese Symptome bzw. psychischer Stress auch WSA auslösen können (Übersicht bei [12]). Als kritisch ist bei der Mehrzahl der vorliegenden Studien einzuschätzen, dass retrospektiv erhobene und von den Frauen mit WSA selbstberichtete Angaben zur Stressbelastung vor dem Abortgeschehen anfällig für Erinnerungslücken (sog. recall bias) sein können.

Konsensbasiertes Statement 3-1.S1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Stress und traumatische Erlebnisse während der Schwangerschaft können zu einem Abortgeschehen beitragen, wobei derzeit unklar ist, ob dies durch das Stressereignis selbst oder durch das damit einhergehende gesundheitsschädliche Verhalten ausgelöst wird.

3.1.2  Koffeinkonsum

Eine aktuelle Metaanalyse umfasst 4 Beobachtungsstudien zu Effekten des Kaffeetrinkens auf WSA [11]. Es zeigte sich kein nachweisbares dosisabhängig höheres WSA-Risiko bei Koffeinkonsum (OR 1,35, 95%-KI 0,83 – 2,19).

Internationale Leitlinien empfehlen die Reduktion das Kaffeekonsums auf weniger als 3 Tassen pro Tag [13].

Konsensbasiertes Statement 3-1.S2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Aktuelle Studien zeigen keine Korrelation zwischen Koffeinkonsum und Abortwahrscheinlichkeit.

3.1.3  Nikotinkonsum

Nikotinkonsum ist mit einem ungünstigen geburtshilflichen sowie neonatalen Verlauf wie z. B. Eileiterschwangerschaft, Totgeburt, Placenta praevia, Frühgeburt, geringem Geburtsgewicht und angeborenen Fehlbildungen assoziiert. Eine komplette Karenz des Nikotinkonsums ist somit allen Schwangeren zu empfehlen [14].

Konsensbasiertes Statement 3-1.S3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei WSA soll bereits präkonzeptionell dem betroffenen Paar eine Nikotinkarenz angeraten werden.

3.1.4  Alkoholkonsum

Aufgrund des hohen Risikos für eine Schädigung des Embryos im Sinne eines „Fetalen Alkoholsyndroms“ bzw. einer „Fetalen Alkoholspektrumerkrankung (FASD)“ mit einer Prävalenz von 0,2 – 8,2 pro 1000 Geburten soll jeglicher Alkoholkonsum ab Bekanntwerden der Schwangerschaft unterlassen werden. Für weitere Informationen verweisen wir auf die S3-Leitlinie „Diagnose der Fetalen Alkoholspektrumstörungen, FASD“ (https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/022-025.html).

Konsensbasierte Empfehlung 3-1.E3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Paare mit WSA sollen informiert werden, dass Alkoholkonsum während der Schwangerschaft mit schweren embryonalen Entwicklungsstörungen verbunden sein kann. Eine Schwangere soll auf jeglichen Alkoholkonsum verzichten.

3.1.5  Vitamin-D-Mangel

Aktuelle Studien zeigen einen möglichen Zusammenhang zwischen einem Vitamin-D-Mangel und auto- bzw. alloimmunologischen Störungen bei Frauen mit WSA. Jedoch kann derzeit aufgrund der schwachen Datenlage keine generelle Empfehlung zur Gabe von Vitamin D bei WSA zur Abortprophylaxe erfolgen. In Risikokollektiven ist eine präkonzeptionelle Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels anzuraten.

3.1.6  Body-Mass-Index

Zahlreiche Studien weisen auf die Assoziation eines erhöhten BMI mit einem erhöhten Abortrisiko hin. Neben einem erhöhten BMI scheint auch ein erniedrigter BMI die Abortrate negativ zu beeinflussen. In einer Metaanalyse von 32 Studien (n = 265 760) stieg die Abortrate – verglichen mit Frauen mit einem Normalgewicht (BMI 18,5 – 24,9 kg/m²) – bei erhöhtem (BMI 25 – 29,9 kg/m², RR 1,09, 95%-KI 1,04 – 1,13; p < 0,0001; BMI ≥ 30 kg/m², RR 1,21, 95%-KI 1,15 – 1,27; p < 0,00 001) und vermindertem BMI (BMI < 18,5 kg/m², RR 1,08, 95%-KI 1,05 – 1,11; p < 0,0001) [15].

Studien zum Effekt einer Gewichtsreduktion auf die Lebendgeburten- bzw. Abortrate zeigen uneinheitliche Ergebnisse, sodass auf Basis der vorliegenden Untersuchungen derzeit unklar ist, ob eine Gewichtsreduktion das Abortrisiko senkt [16], [17]. Insgesamt wird auf die AWMF-Leitlinie 015/081 „Adipositas und Schwangerschaft“ verwiesen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-1.E4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und Unter- oder Übergewicht/Adipositas soll eine Gewichtsnormalisierung angestrebt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-1.E5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Geeignete Maßnahmen zur BMI-Reduktion bei einem BMI ≥ 25 kg/m2 sowie zur BMI-Erhöhung bei einem BMI < 18,5 kg/m2 sollten angeraten werden.

3.2  Genetische Faktoren

3.2.1  Chromosomenstörungen

Die häufigste Ursache für Spontanaborte stellen embryonale/fetale Chromosomenaberrationen dar. Je früher ein Abort eintritt, desto wahrscheinlicher ist das Vorliegen einer embryonalen/fetalen Chromosomenstörung. So lassen sich im 1. Trimenon in etwa 50% der Fälle Chromosomenaberrationen nachweisen, während die Rate im 2. Trimenon nur noch bei etwa 30% liegt [18]. Nach Daten einer systematischen Übersicht [19] beträgt die Prävalenz einer Chromosomenaberration bei einem Spontanabort 50% und sinkt geringfügig auf 40% bei Frauen mit mindestens 3 vorangegangenen Aborten. Mit zunehmendem mütterlichem Alter steigt das Risiko für embryonale/fetale Trisomien aufgrund von Chromosomenaberrationen. Am häufigsten zeigt sich bei Aborten die Trisomie 16, gefolgt von der Trisomie 22. Polyploidien finden sich bei etwa 15 – 20% der zytogenetisch auffälligen Aborte. Eine Monosomie X ist für etwa 10 – 20% der Aborte im 1. Trimester verantwortlich. Für die Monosomie X, Polyploidien und strukturelle Chromosomenaberrationen ist kein Zusammenhang mit dem mütterlichen Alter erkennbar. Strukturelle Chromosomenveränderungen werden bei 5 – 10% der Aborte nachgewiesen und stellen eine Indikation zur Untersuchung der Eltern im Hinblick auf einen balancierten Chromosomenumbau dar. Bei Paaren mit 2 oder mehr Aborten lässt sich in etwa 4% bis 5% der Fälle bei einem Partner eine balancierte Chromosomenaberration nachweisen [20].

Wird bei einem der Partner eine balancierte Chromosomenaberration nachgewiesen, erhöht sich in Abhängigkeit von den beteiligten Chromosomen das Risiko für Aborte oder für die Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenaberration. Hieraus ergeben sich Konsequenzen für das Angebot einer pränatalen Diagnostik in weiteren Schwangerschaften (s. 3.2.5).

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E6
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Paaren mit WSA soll eine zytogenetische Analyse erfolgen. Diese kann mittels einer konventionellen Chromosomenanalyse beider Partner präkonzeptionell oder aus dem Abortmaterial (molekular-zytogenetisch) erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E7
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Nachweis einer strukturellen Chromosomenstörung im Abortmaterial soll eine zytogenetische Untersuchung beider Partner erfolgen.

Konsensbasiertes Statement 3-2.S4
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Das Ergebnis muss im Rahmen einer genetischen Beratung entsprechend den nationalen gesetzlichen Regelungen durch eine/n Fachärztin/-arzt für Humangenetik oder eine/n Ärztin/Arzt mit entsprechender Qualifikation mitgeteilt werden.

Konsensbasiertes Statement 3-2.S5
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Wird bei einem der Partner eine balancierte Chromosomenveränderung nachgewiesen, erhöht sich in Abhängigkeit von den beteiligten Chromosomen das Risiko für Aborte oder für die Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenstörung. Hieraus ergeben sich Konsequenzen für das Angebot einer pränatalen Diagnostik in weiteren Schwangerschaften oder einer Polkörper- oder Präimplantationsdiagnostik.

3.2.2  Monogene Krankheiten

Insbesondere bei X-chromosomal dominanten Krankheitsbildern mit Letalität im männlichen Geschlecht besteht ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten. Aber auch bei autosomal-dominanten und -rezessiven Krankheitsbildern, die schwere Fehlbildungen aufweisen, kann es zu einer erhöhten intrauterinen Mortalität kommen. In diesen Fällen, insbesondere wenn das Krankheitsbild pränatal nicht identifiziert wurde, sollte eine klinisch-genetische und fetal-pathologische Untersuchung erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E8
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Hinweisen auf eine monogene Krankheit als Abortursache soll eine genetische Abklärung im Rahmen einer humangenetischen Beratung erfolgen.

3.2.3  Ergebnisse von Assoziationsstudien

Zahlreiche Studien deuten auf mögliche maternale, paternale oder fetale genetische Effekte hin, die aber bisher nur einen geringen Einfluss auf das Abortrisiko haben. Eine Metaanalyse zum väterlichen Alterseffekt ergab geringfügig ansteigende Risiken für Aborte (OR 1,04 – 1,43) mit steigendem väterlichem Alter [21]. Nach einer Metaanalyse von 428 Fallkontrollstudien (1990 bis 2015) bei Frauen mit 3 und mehr Aborten wurden 472 genetische Varianten in 187 Genen überprüft [22]. Die relativen Risikoerhöhungen durch die genetischen Varianten waren durchwegs gering (OR 0,5 – 2,3). Für die Zukunft werden einheitliche Studienbedingungen und größere Kohorten gefordert, die genomweite Assoziationsstudien unter Berücksichtigung beider Partner und des Abortmaterials einschließen sollten.

Konsensbasierte Empfehlung 3-2.E9
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine molekulargenetische Analyse von Genvarianten, die bislang im Rahmen von Assoziationsstudien ermittelt wurden, soll bei Paaren mit WSA nicht durchgeführt werden.

3.2.4  Pränataldiagnostische Optionen

Eine ursächliche Therapie von Chromosomenaberrationen ist nicht möglich. Bei Nachweis einer elterlichen Chromosomenaberration wird meist eine pränatale Chromosomenanalyse nach Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese in weiteren (spontan eingetretenen) Schwangerschaften angeboten. Damit verbunden ist ein Fehlgeburtenrisiko, welches nach DEGUM-Empfehlungen allgemein bei 0,5% bis 1% eingeordnet wird [23]. In Einrichtungen mit großer Erfahrung, konsequenter ultraschallgestützter Durchführung des Eingriffs und unter Berücksichtigung maternaler Risikofaktoren kann die Abortrate wahrscheinlich auf 0,2% bzw. 1 zu 500 reduziert werden [24], [25].

3.2.5  Präimplantationsdiagnostik

Bei Paaren mit einem nachgewiesenen balancierten Chromosomenumbau ist eine Vermeidung von Aborten über eine Auswahl von zytogenetisch unauffälligen Gameten oder Embryonen nach Präimplantationsdiagnostik (PGT, preimplantation genetic testing) möglich. Im Falle maternaler Chromosomenaberrationen kann eine Polkörperdiagnostik (PKD) an spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Der männliche Chromosomensatz bleibt hierbei unberücksichtigt. PKD und PGT sind in Deutschland, Österreich und der Schweiz unter gewissen gesetzlich geregelten Voraussetzungen zulässig.

Zahlreiche Studien zeigen keine Verbesserung in der Lebendgeburtenrate (LGR), bei Frauen mit WSA nach In-vitro-Fertilisation (IVF) mit PGT-SR (im Vergleich zu Spontanschwangerschaften), auch nicht bei Paaren mit Vorliegen einer balancierten Chromosomenaberration bei einem Partner. Eine systematische Übersicht (n = 20 Studien) hat ebenso keine verbesserte LGR nach PGT-SR ermittelt [26]. Paare, die auf natürlichem Weg schwanger werden, haben aber eine deutlich höhere Abortrate im Vergleich zu Paaren, die nach PGT-SR schwanger werden. In den wenigen Studien, in denen Spontanschwangerschaften und IVF mit PGT-SR-Schwangerschaften direkt verglichen wurden, zeigte sich ein längerer Zeitraum bis zur Lebendgeburt nach PGT-SR [26]. Die LGR war dabei in beiden Gruppen vergleichbar, die Abortrate bei Spontanschwangerschaften etwa 20 – 40% höher [27], [28]. Die Autoren der Übersicht schlussfolgern, dass ein PGT-SR keinen Vorteil gegenüber einer natürlichen Konzeption bei Paaren mit WSA auf der Grundlage einer balancierten Chromosomenveränderung bietet [26]. Weder in der ESHRE- und RCOG-Leitlinie noch in der ASRM-Stellungnahme wird derzeit ein PGT bei Paaren mit WSA empfohlen.

Konsensbasierte Empfehlung 3- 2.E10
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Paaren mit WSA mit nachgewiesener familiärer Chromosomenstörung kann zur Verringerung der Abortrate eine Präimplantationsdiagnostik angeboten werden, wenngleich damit bisher keine Verbesserung der Lebendgeburtenrate gezeigt wurde.

3.3  Anatomische Faktoren

3.3.1  Diagnostik anatomischer Faktoren

Die Prävalenz einer per Hysteroskopie (HSK) diagnostizierten angeborenen (Uterusfehlbildung) oder erworbenen (Adhäsion, Polyp, submuköses Myom) intrauterinen Pathologie ist bei Patientinnen nach 2, 3 und ≥ 4 konsekutiven Aborten gleich [29].

3.3.2  Angeborene Fehlbildungen

Die Angaben über die Inzidenz uteriner Anomalien bei WSA variieren in der Literatur zwischen 10% bis 25% (im Vergleich zu 5% bei Kontrollen) [30] bzw. 3% bis 7% [31]. Frauen mit einem Uterus subseptus haben ein 2,6-fach höheres Risiko für Frühaborte (RR 2,65, 95%-KI 1,39 – 5,06) [32]. Ein Uterus arcuatus ist als eine Normalvariante anzusehen und hat keine klinische Bedeutung [33]. Frauen mit einem Uterus bicornis haben ein erhöhtes Risiko für einen Frühabort (RR 2,32, 95%-KI 1,05 – 5,13) sowie für Spätaborte (RR 2,90, 95%-KI 1,56 – 5,41) [34].

3.3.3  Erworbene Fehlbildungen

Intrauterine Adhäsionen

In 2 Übersichtsarbeiten konnten mittels einer HSK nach einem Abort in 19% (95%-KI: 12,8 – 27,5%) [35] bzw. 22% (95%-KI: 18,3 – 27%) [36] der Patientinnen intrauterine Adhäsionen nachgewiesen werden.

Das Adhäsionsrisiko steigt mit der Zahl der Aborte und scheint im Zusammenhang mit der Häufigkeit einer Abortkürettage zu stehen [35]. Präventiv sollte daher individuell die Notwendigkeit einer Kürettage abgewogen werden.

Myome

In einer Auswertung retro- und prospektiver Daten von Patientinnen mit WSA lag die Inzidenz submuköser Myome bei 2,6% (25/966) [37]. Intramurale Myome ohne submukösen Anteil verursachen keine signifikant höhere Abortrate (relatives Risiko [RR] 1,24; 95%-KI: 0,99 – 1,57), wie eine Metaanalyse von 19 Beobachtungsstudien (4 prospektiv und 15 retrospektiv) zeigte. Bei Frauen mit Myomen, die nicht das Cavum verdrängen, wird ohne Intervention in 70,3% von einer nachfolgend erfolgreichen Schwangerschaft berichtet [37].

Polypen

Inwieweit auch Polypen als intrakavitäre Pathologie in Analogie zu den submukösen Myomen das Abortrisiko beeinflussen, ist unklar. Eine diffuse Mikropolyposis (Polypen < 1 mm) findet sich häufig bei einer chronischen Endometritis [38].

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E11
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Zum Ausschluss einer Uterusfehlbildung, submuköser Myome und Polypen soll bei Frauen mit WSA eine 3-D-Vaginalsonografie und/oder eine Hysteroskopie durchgeführt werden. Zum Ausschluss von intrauterinen Adhäsionen soll eine Hysteroskopie durchgeführt werden.

3.3.4  Therapie anatomischer Faktoren

3.3.4.1  Angeborene Fehlbildungen

Bei Uterus arcuatus, Uterus bicornis sowie Uterus didelphys ist eine operative Intervention nicht indiziert [31], [39], [40].

Eine europäische retrospektive Kohortenstudie mit 257 Frauen mit Uterus septus und belasteter Anamnese durch Subfertilität, Fehl- oder Frühgeburten hat eine Septumresektion bei 151 Frauen mit einem exspektativen Management bei 106 Frauen über im Median 46 Monate verglichen und konnte keinen Unterschied in der Fehlgeburtsrate (46,8% vs. 34,4%; OR 1,58 [0,81 – 3,09]) noch in der LGR (53,0% vs. 71,7%; HR 0,71, 95%-KI 0,49 – 1,02) feststellen [41]. Im April 2021 wurde eine erste randomisierte kontrollierte Studie veröffentlicht, die 80 Frauen mit Uterusseptum eingeschlossen hat, die entweder für eine hysteroskopische Septumresektion (n = 40 initial, n = 36 zum Studienende) oder ein abwartendes Vorgehen (n = 40 initial, n = 33 zum Studienende) randomisiert wurden [42]. Die LGR war in beiden Gruppen gleich, sodass die Autoren eine hysteroskopische Septumresektion zur Verbesserung der LGR nicht mehr empfehlen. Allerdings muss für die Interpretation der Daten berücksichtigt werden, dass in der multizentrischen Untersuchung (ursprünglich monozentrisch geplant) nur ein kleines Studienkollektiv über einen sehr langen Zeitraum (2010 – 2018) eingeschlossen wurde. Zudem kamen unterschiedliche diagnostische Methoden zum Einsatz. Außerdem änderten sich im langen Studienverlauf wiederholt die Einschlusskriterien, sodass auch ein relevanter Anteil von Patientinnen mit Subfertilität und Z. n. Frühgeburt zur Auswertung kamen.

Somit sollten die Patientinnen mit WSA und gesichertem Uterusseptum über die weiterhin nicht eindeutige Evidenz aufgeklärt und im Idealfall in eine randomisierte Studie eingeschlossen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E12
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Frauen mit WSA und Uterusseptum sollen in einer Nutzen-Risiko-Analyse über die Möglichkeit eines abwartenden Vorgehens oder einer hysteroskopischen Septumresektion informiert werden.

3.3.4.2  Erworbene Fehlbildungen

Ob intrauterine Adhäsionen generell bzw. ab welchem Grad sie das Abortrisiko beeinflussen bzw. eine Adhäsiolyse dieses senkt, ist unklar. Therapie der Wahl intrauteriner Adhäsionen ist die hysteroskopische Adhäsiolyse [43]. Einige retrospektive Studien scheinen ein verbessertes reproduktives Outcome nach eine operativen HSK nachzuweisen [44], [45]; kontrollierte randomisierte Studien fehlen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E13
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und intrauterinen Adhäsionen kann eine hysteroskopische Adhäsiolyse zum Zweck der Abortprophylaxe angeboten werden.

Die aktuelle Cochrane-Analyse zeigt keine signifikante Reduktion des Abortrisikos nach Myomenukleation (intramural: OR 1,33, 95%-KI 0,26 – 6,78, submukös: OR 1,27, 95%-KI 0,27 – 5,97) bei allerdings nur geringer Studienqualität [46]. Die Indikation für eine Myomenukleation kann bei Frauen mit WSA in Abhängigkeit von der Klinik (Hypermenorrhö, Größe und Lage der Myome) gestellt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E14
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und submukösen Myomen kann eine operative Resektion zum Zweck der Abortprophylaxe angeboten werden.

Es finden sich keine randomisierten Studien zum Effekt eine HSK bei Frauen mit Endometriumpolypen oder intrauterinen Synechien [47]. Eine Metaanalyse zeigte, dass die hysteroskopische Resektion im Ultraschall darstellbarer intrauteriner Polypen vor einer intrauterinen Insemination die klinische Schwangerschaftsrate steigern kann [48].

Konsensbasierte Empfehlung 3-3.E15
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und persistierenden Polypen kann eine hysteroskopische Resektion zum Zweck der Abortprophylaxe angeboten werden.

3.4  Mikrobiologische Faktoren

3.4.1  Diagnostik mikrobiologischer Faktoren

Wegen des unklaren Zusammenhanges zwischen Infektionen und WSA wird ein generelles Screening auf vaginale Infektionen außerhalb der im Rahmen der Schwangerenvorsorge üblichen Abklärungen nicht empfohlen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-4.E16
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Ein infektiologisches Screening durch Vaginalabstriche soll bei asymptomatischen Frauen mit WSA nicht durchgeführt werden.

3.4.1.1  Chronische Endometritis

Bei 7% bis 67% ansonsten symptomloser Frauen mit WSA sowie bei 30% bis 66% der Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen findet sich eine chronische Endometritis, nachgewiesen durch Plasmazellen im Endometriumbiopsat [49], [50], [51], [52], [53]. Eine aktuelle Metaanalyse von 12 Studien beziffert die Prävalenz einer chronischen Endometritis bei Frauen mit WSA mit 29,67% (95%-KI 20,81 – 38,53; p > 0,0001) [54]. Nach antibiotischer Erstlinientherapie kann eine Heilungsrate von ca. 90% erreicht werden [54]. Daher kann mit Patientinnen eine Therapiekontrolle in einem Folgezyklus mittels Re-Biopsie diskutiert werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-4.E17
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA kann eine Endometriumbiopsie zum Ausschluss einer chronischen Endometritis (mithilfe einer immunhistochemischen Untersuchung des plasmazellspezifischen Antigens CD138) durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-4.E18
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine persistierende chronische Endometritis nach erfolgter antibiotischer Behandlung kann mittels einer Re-Biopsie diagnostiziert werden.

3.4.1.2  Mikrobiomdiagnostik

Ein auffälliges vaginales Mikrobiom bzw. eine bakterielle Vaginose (BV) führt zu einer signifikant verminderten Schwangerschaftsrate bei IVF (prospektive Multicenterstudie [55]). Ist das Endometrium nicht Laktobazillenspezies-dominiert, nimmt die Wahrscheinlichkeit einer Implantation nach einem Embryotransfer signifikant ab und die Wahrscheinlichkeit eines Abortgeschehens zu (prospektive, fallkontrollierte Studie mit vaginalem und/oder endometrialem Mikrobiom [56]) [57]. Zu einem vergleichbaren Ergebnis kommt eine aktuelle prospektive Multicenter-Beobachtungsstudie auf der Basis des endometrialen Mikrobioms [58]. Restituiert man mittels Antibiotika/Laktobazillenapplikation eine zuvor nicht bestehende Laktobazillendominanz, zeigen sich hingegen keine Unterschiede in den Schwangerschaftsraten (prospektive, fallkontrollierte Studie [59]).

Konsensbasierte Empfehlung 3-4.E19
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Untersuchung des vaginalen oder endometrialen Mikrobioms soll außerhalb von Studien bei Frauen mit WSA nicht erfolgen.

3.4.2  Therapie mikrobiologischer Faktoren

Bei einer chronischen Endometritis kann vor einer Schwangerschaft eine antibiotische Therapie mit Doxycyclin (z. B. 200 mg 1 – 0 – 0 über 14 Tage) und im Falle einer Persistenz bei weiterhin nachweisbaren Plasmazellen z. B. mit Ciprofloxacin mit/ohne Metronidazol angewandt werden [49]. Eine Metaanalyse von 12 Studien zeigte bei Patientinnen, die nach Diagnose einer chronischen Endometritis antibiotisch therapiert wurden, einen Therapieerfolg von 87,9% [54]. Erfolgte keine Therapie, waren in circa 90% der Fälle weiterhin Plasmazellen nachweisbar, die spontane Heilungsrate somit gering [60], [61]. Prospektive randomisierte kontrollierte Studien zur Bestätigung dieser Ergebnisse sind ausständig.

Konsensbasierte Empfehlung 3-4.E20
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und chronischer Endometritis kann zum Zweck der Abortprophylaxe eine antibiotische Therapie durchgeführt werden.

3.5  Endokrine Faktoren

3.5.1  Diagnostik endokriner Faktoren

3.5.1.1  Progesteron

Eine Lutealphaseninsuffizienz wird als mögliche Ursache habitueller Aborte diskutiert. Nach heutiger Kenntnis stellt die Lutealinsuffizienz allerdings eine klinische (und keine Labor-)Diagnose dar und basiert auf dem klinischen Symptom einer Zyklusstörung. Es gibt keinen Cut-off-Wert für das Progesteron im Serum, der diese Diagnose definiert [62]. Aus den genannten Gründen wird eine routinemäßige Ovulationskontrolle bei Frauen mit einer Eumenorrhö nicht empfohlen [63], [64].

3.5.1.2  PCO-Syndrom

Die Frage, ob das PCOS per se kausal zu einem erhöhten Abortrisiko führt, ist nach der derzeitigen Studienlage nicht zu beantworten, da das Krankheitsbild sehr heterogen ist und unter anderem eine Hyperandrogenämie, ein metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz oder eine Adipositas aufweisen kann.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E21
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit WSA und einem PCOS sollten die damit einhergehenden endokrinen und metabolischen Pathologien diagnostiziert werden.

3.5.1.3  Schilddrüsenfunktionsstörungen

Der aktuelle Cochrane Review zieht wegen der unzureichenden Daten keine eindeutigen Schlussfolgerungen hinsichtlich einer Schilddrüsenhormonsubstitution bei euthyreoten Frauen mit positiven TPO-Ak bzw. bei Frauen mit einer subklinischen Hypothyreose [65].

Dies unterstützt auch eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte und kontrollierte Studie, in der 952 euthyreote Frauen mit einer vorherigen Fehlgeburt oder einer Infertilität bei Nachweis erhöhter Konzentrationen von TPO-AK entweder 50 µg Levothyroxin oder ein Placebo erhielten [66]. Weder die Abortrate noch die LGR wurden durch die Therapie beeinflusst. Dies galt auch für Frauen mit ≥ 3 vorherigen Aborten. Allerdings entwickelten 10% dieser Frauen in der Schwangerschaft einen pathologischen Schilddrüsenfunktionstest [67].

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E22
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA soll TSH bestimmt werden. Bei einem auffälligen TSH-Wert soll eine weiterführende Diagnostik erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E23
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und Vorliegen von TPO-Antikörpern sollte eine Kontrolle der TSH-Konzentration in der Frühschwangerschaft erfolgen.

3.5.2  Therapie endokriner Faktoren

3.5.2.1  Progesteron

Die Daten zum Effekt einer Therapie mit Progesteron oder Progestagenen im 1. Trimenon sind kontrovers und befassen sich vorwiegend mit idiopathischen WSA, weshalb im Kapitel 3.9 eine ausführliche Darstellung erfolgt.

3.5.2.2  PCO-Syndrom

Das PCOS geht oft mit einem erhöhten BMI einher, der mit einem erhöhten Abortrisiko assoziiert ist. Bei einem erhöhten BMI ist eine Gewichtsreduktion vor der Schwangerschaft auch aus anderen Gründen medizinisch sinnvoll (siehe S3-Leitlinie Gestationsdiabetes, AWMF-Leitlinie 057/008) [68]. Wahrscheinlich haben auch die dem PCOS zugrunde liegenden endokrinen und metabolischen Veränderungen einen Einfluss auf das Abortrisiko.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E24
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA, einem PCOS und damit einhergehenden endokrinen und metabolischen Pathologien sollen diese behandelt werden.

3.5.2.3  Schilddrüsenfunktionsstörungen

Eine manifeste Schilddrüsenüber- oder -unterfunktion soll, auch vor dem Hintergrund der angestrebten Schwangerschaft, grundsätzlich diagnostiziert und therapiert werden. Auch latente Schilddrüsenfunktionsstörungen sollten abgeklärt werden, um einer möglichen Verschlechterung in der Frühschwangerschaft begegnen zu können. Nach der derzeitigen Datenlage ist unklar, ob eine Schilddrüsenhormonsubstitution das Abortrisiko senken kann.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E25
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine manifeste Hypo- oder Hyperthyreose soll präkonzeptionell therapiert werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E26
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit WSA und einer latenten Hypothyreose sollte keine Substitutionstherapie erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-5.E27
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Vorliegen von TPO-Antikörpern und normwertigem TSH sollte keine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie durchgeführt werden.

3.6  Psychische Faktoren

3.6.1  Diagnostik psychischer Faktoren

Aus Sicht der evidenzbasierten Medizin ist eine direkte Verursachung von WSA allein aufgrund psychischer Faktoren wie z. B. Stress nicht gegeben [1], [69], [70], [71]. Nach jetzigem Erkenntnisstand ist eine mittelbare Beeinflussung über Verhaltensänderungen der Schwangeren (wie z. B. Einnahme von Genussgiften oder Mangelernährung) anzudenken [72], ebenso bei ihrem Partner [1]. Die in der älteren Literatur genannten Erklärungsmodelle für Spontanaborte bzw. WSA sind entweder aufgrund ihrer theoretischen Vorannahmen einer empirischen Überprüfung nicht zugänglich oder sie wurden bisher nicht repliziert [73]. Die psychischen Auswirkungen von WSA sollten hingegen nicht unterschätzt werden [74] – [76].

Konsensbasierte Empfehlung 3-6.E28
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Vorliegen von psychischen Vorerkrankungen, ungewollter Kinderlosigkeit, fehlenden oder eingeschränkten sozialen Ressourcen sowie mit Schuldgefühlen assoziierter Verarbeitung der WSA soll auf psychosoziale Hilfs- und Unterstützungsangebote (auch Selbsthilfegruppen und Internetforen) hingewiesen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-6.E29
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei der Verdachtsdiagnose einer reaktiven Depression nach WSA soll ein/e Psychotherapeut/-in/Psychiater/-in zur Abklärung der weiteren Behandlungsbedürftigkeit der betroffenen Patientin/des Paares hinzugezogen werden.

3.6.2  Therapie psychischer Faktoren

Ein durchgängig empathischer und entlastender Umgang mit der Patientin (und ihrem Partner [77]) im Sinne des „Patient-centered care“ (individuell abgestimmte Informationsgabe und Angebot emotionaler Unterstützung) sowohl in der Arzt-Patientin-Beziehung als auch durch weiteres medizinisches Personal wird von Betroffenen gewünscht [78] und empfohlen [79], [80], [81]. Insbesondere werden ein ernstnehmendes, zuhörendes, verständnisvolles und empathisches Gesprächsverhalten vonseiten der/s Ärztin/Arztes sowie Informationen zum weiteren Verlauf und Erfragen möglicher emotionaler Bedürfnisse erwartet [1], [78]. Während einer Folgeschwangerschaft sollte zudem auch eine hochfrequente Kontaktaufnahme (physisch, telefonisch, online) durch die Patientin mit WSA niedrigschwellig möglich sein.

Konsensbasiertes Statement 3-6.S6
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Effektivität von „Tender Loving Care“ als therapeutische Intervention zur Abortprophylaxe bei Frauen mit WSA ist nicht belegt. Nach einer Fehlgeburt kann durch psychologische Interventionen allerdings das psychische Wohlbefinden stabilisiert und dadurch das Risiko stressbedingter Schwangerschaftskomplikationen in einer nachfolgenden Schwangerschaft reduziert werden. Ein durchgängig empathischer und entlastender Umgang mit der Patientin (und ihrem Partner) ist unbedingt empfehlenswert.

3.7  Immunologische Faktoren

Immunologische Dysfunktionen werden insbesondere bei Paaren mit idiopathischen WSA als ursächlich diskutiert, wobei eine ausgesprochene Heterogenität der vorliegenden Studien (u. a. hinsichtlich der Einschlusskriterien der Patientinnen und der angewandten diagnostischen Methoden) mit teils kleinen Fallzahlen zu einer uneinheitlichen Datenlage führt [82], [83], [84], [85].

3.7.1  Diagnostik immunologischer Faktoren

3.7.1.1  Alloimmunologische Faktoren

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E30
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Alloimmunologische Untersuchungen wie z. B. Bestimmung des TH1/TH2-Quotienten, des T4/T8-Index, Analyse der pNK- und/oder uNK-Zellen, NK-Toxizitätstests, Lymphozytenfunktionstests, molekulargenetische Untersuchungen auf „nichtklassische“ HLA-Gruppen (Ib) oder Rezeptorfamilien wie KIR sowie HLA-Bestimmungen sollten bei Frauen mit WSA ohne Hinweis auf eine präexistente Autoimmunerkrankung nicht außerhalb von Studien durchgeführt werden.

3.7.1.2  Autoimmunologische Faktoren

Ein Antiphospholipid-Syndrom (APLS) liegt nur dann vor, wenn gemäß der Definition ([Tab. 6]) sowohl die klinischen als auch die Laborkriterien erfüllt sind. Etwa 2% bis 15% der Frauen mit WSA weisen ein APL-Syndrom auf [86]. Die Diagnosekriterien sind über 20 Jahre alt und eine zunehmende Anzahl an Studien geht von einer geringeren Inzidenz (< 5%) aus [87], [88]. Bei der Diagnosestellung soll darauf geachtet werden, dass die APL-Antikörper-Titer auch bei der Kontrolle 12 Wochen nach Erstbestimmung immer noch im mittleren bis hohen Bereich liegen, das bedeutet > 99. Perzentile gemessen an unauffälligen Probanden [89].

Tab. 6 Diagnosekriterien für das Antiphospholipid-Syndrom [89].

klinische Kriterien

≥ 1 venöse oder arterielle Thrombose(n)

1 oder 2 unerklärte Fehlgeburten bei morphologisch unauffälligen Feten > 10 SSW

≥ 3 Aborte < 10. SSW

≥ 1 später Abort bzw. Frühgeburt < 34. SSW aufgrund einer Plazentainsuffizienz oder Präeklampsie

Laborkriterien (2-maliger Nachweis im Abstand von 12 Wochen)

Anti-Cardiolipin-Ak (IgM, IgG) mittlere bis hohe Titer

Anti-β2-Glykoprotein-1-Ak (IgM, IgG) hohe Titer

Lupusantikoagulans

Für die einzelnen klinischen und laborchemischen Kriterien gilt, dass sie jeweils gemeinsam, aber auch einzeln auftreten können. Es muss per Definition aber mindestens 1 klinisches und 1 laborchemisches Kriterium erfüllt sein, um die Diagnose eines Antiphospholipid-Syndroms zu stellen.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E31
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA soll ein Antiphospholipid-Syndrom anhand klinischer und laborchemischer Parameter ([Tab. 6]) abgeklärt werden.

Wie bereits in der S2k Leitlinie „Diagnostik und Therapie vor einer ART“ dargelegt [90] gibt es ein sog. „triple-positives“ APLS mit schlechtem mütterlichem bzw. kindlichen Verlauf im Falle des gleichzeitigen Auftretens von allen 3 APL-AK (siehe Laborkriterien [Tab. 6]). Diese Patientinnen bedürfen bereits präkonzeptionell einer interdisziplinären Betreuung und Therapieplanung.

Ebenso weisen einzelne Studien auf das Vorkommen eines sog. „non-criteria APL-Syndroms“ hin, insbesondere wenn klinische Manifestationen (wie z. B. Livedo reticularis, Ulzerationen, renale Mikroangiopathie, neurologische Störungen und kardiale Manifestationen) zu beobachten sind und die Diagnosekriterien des klassischen APL-Syndroms nicht oder nur teilweise erfüllt (z. B. APL-AK-Titer im niedrigen Bereich oder Z. n. 2 Aborten) [89] bzw. nichtkonventionelle Apl-Ak nachweisbar sind [91].

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E32
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und einer Autoimmunerkrankung bzw. Vorliegen eines „triple-positiven“ Antiphospholipid-Syndroms soll insbesondere aufgrund der maternalen Gefährdung bereits präkonzeptionell eine interdisziplinäre Betreuung eingeleitet werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E33
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA sollte ein Non-criteria APLS anhand klinischer und laborchemischer Parameter abgeklärt werden, insbesondere bei Vorliegen von klinischen Manifestationen (Livedo reticularis, Ulzerationen, renale Mikroangiopathien, neurologische Störungen und kardiale Manifestationen).

3.7.2  Therapie immunologischer Faktoren

Aktuelle Publikationen weisen darauf hin, dass viele Therapiestudien bei Patientinnen mit (idiopathischen) WSA erfolgen, ohne dass eine spezifische immunologische Diagnostik der Therapie vorausging. Es fehlt somit eine klare Identifikation der Patientinnen mit immunologischen Störungen, was möglicherweise zu einer mangelnden Stratifizierung führt [82], [83], [84], [85].

Die aktuelle ESHRE-Leitlinie zu WSA betont, dass die Studiendaten zu immunmodulatorischen Therapien bei Patientinnen mit identifizierten zugrunde liegenden immunologischen Auffälligkeiten auf vorteilhafte Effekte hinweisen [1]. Insgesamt besteht allerdings eine uneinheitliche Datenlage. Weitere Studien, die eine Gruppierung der Patientinnen nach definierten immunologischen Auffälligkeiten (Targets) durchführen, sind dringend erforderlich.

3.7.2.1  Therapie alloimmunologischer Faktoren

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E34
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA ohne Hinweis auf eine präexistente Autoimmunerkrankung soll eine Glukokortikoidgabe zum Zweck der Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.

3.7.2.2  Intravenöse Immunglobuline

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E35
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Bei Frauen mit WSA soll eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.

3.7.2.3  Lipidinfusionen

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E36
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA sollte eine Therapie mit Lipidinfusionen zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.

3.7.2.4  Allogene Lymphozytenübertragung (LIT)

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E37
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Bei Frauen mit WSA soll eine allogene Lymphozytenübertragung zum Zweck der Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.

3.7.2.5  TNF-α-Rezeptor-Blocker

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E38
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit WSA soll eine Therapie mit TNF-α-Rezeptor-Blockern außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.

3.7.2.6  Therapie autoimmunologischer Faktoren

WSA-Patientinnen mit APLS profitieren von der Gabe von Aspirin (50 – 150 mg/d) und niedermolekularem Heparin [92], [93], [94], [95], [96]. Die Therapie mit Aspirin kann bereits präkonzeptionell oder ab positivem Schwangerschaftstest erfolgen und bis zur SSW 34 + 0 fortgesetzt werden [97]. Die Gabe von LMWH sollte mit positivem Schwangerschaftstest starten und bis mindestens 6 Wochen post partum erfolgen.

Andere Therapieansätze wie Glukokortikoide, Immunglobuline oder Aspirin alleine haben im Gegensatz zu NMH und Aspirin keine signifikante Verbesserung der LGR von WSA-Patientinnen mit APLS gezeigt [92].

Die Behandlung des Non-criteria APLS sollte gemäß der aktuellen Studienlage identisch erfolgen, da die wenigen zur Verfügung stehenden Studien einen möglichen Benefit bei Gabe von LMWH und ASS aufzeigen [98], [99], [100], [101], [102], [103].

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E39
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und Antiphospholipid-Syndrom soll eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und niedermolekularem Heparin durchgeführt werden. Ab Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests soll neben Acetylsalicylsäure, welche bis zur SSW 34 + 0 fortgesetzt werden soll, die Heparin-Gabe bis mindestens 6 Wochen post partum durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-7.E40
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Frauen mit WSA und einem Non-criteria Antiphospholipid-Syndrom soll eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure und niedermolekularem Heparin durchgeführt werden. Ab Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests sollte neben Acetylsalicylsäure (welches bis zur SSW 34 + 0 fortgesetzt werden sollte) die Heparin-Gabe bis mindestens 6 Wochen post partum durchgeführt werden.

3.8  Gerinnung

3.8.1  Diagnostik angeborener thrombophiler Faktoren

In den letzten Jahrzehnten wurden in zahlreichen Studien mögliche Zusammenhänge zwischen einer maternalen (sowie auch paternalen [104], [105]) Thrombophilie und WSA diskutiert. Dabei wurden zahlreiche prokoagulatorische Faktoren untersucht: Faktor-V-Leiden-Mutation (FVL; c.1601G>A in F5, rs6025), Prothrombin G20210A-Mutation (PT; c.*97G>A in F2, rs1799963),Faktor-XIII-Polymorphismen, Antithrombin-, Protein-C-, Protein-S-, Protein-Z- oder Faktor-XII-Mangel, Erhöhung von Faktor VIII oder Lipoprotein (a) [106], [107], [108] sowie Veränderungen im Rahmen einer Thrombelastogramm-Untersuchung [109]. Als Pathomechanismus einer Thrombophilie als Abortursache wurde eine uteroplazentare Thrombosierung vermutet, welche die plazentare und embryonale/fetale Versorgung beeinflusst [110].

Eine im Jahr 2010 publizierte Metaanalyse [111] zeigte ein statistisch leicht erhöhtes Risiko für Fehlgeburten bei Frauen mit Heterozygotie für die FVL-, nicht aber für die PT-Mutation. In einer 2012 publizierten Metaanalyse wurden geringgradig erhöhte Abortraten (OR ca. 2) bei Trägerinnen der FVL- oder der PT-Mutation ermittelt. Bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis zur Abortprophylaxe und den potenziellen Nebenwirkungen einer Heparinisierung bei Frauen mit WSA kommen die Autoren zu dem Schluss, dass eine Testung auf die FVL- bzw. die PT-Variante – mit der Konsequenz einer möglichen Heparinisierung zur Abortprophylaxe – derzeit einen höheren Schaden als Nutzen habe [112].

Auch neuere Publikationen kommen in ihrer Empfehlung in Bezug auf eine Abklärung hereditärer Thrombophilien bei Frauen mit WSA zu dieser Schlussfolgerung [108], [113], [114].

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E41
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine Thrombophiliediagnostik zum Zweck der Abortprophylaxe sollte nicht durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E42
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und thromboembolischen Risiken soll eine Thrombophiliediagnostik durchgeführt werden. Diese umfasst eine Bestimmung der Aktivität von Antithrombin, Protein C/S im Blutplasma und eine molekulargenetische Analyse der Faktor-V-Leiden- und der Prothrombin-G20210A-Mutation.

3.8.2  Therapie bei thrombophilen Risiken

Für vorteilhafte Effekte einer prä- oder perikonzeptionellen Heparinisierung zur Prävention weiterer Aborte liegt keine Evidenz vor.

Inwieweit Subgruppen von Patientinnen – z. B. solche mit nachgewiesener hereditärer Thrombophilie – tatsächlich von einer Heparinisierung in einer Folgegravidität profitieren, bedarf weiterer Untersuchungen, wie der seit 2013 rekrutierenden, multinationalen ALIFE2-Studie [115], [116]. Eine 2016 veröffentlichte, individualisierte Metaanalyse prospektiv-randomisierter Studien (n = 8) zur Abortprophylaxe konnte bei 483 inkludierten Frauen keinen Vorteil einer niedermolekularen Heparin-Anwendung in Bezug auf die LGR erbringen [117].

Zum jetzigen Zeitpunkt ist somit eine generelle Heparinisierung auch bei thrombophilen Frauen mit WSA (bei fehlendem Nachweis eines APLS) allein aus der Indikation „Abortprävention“ außerhalb klinischer Studien nicht indiziert [118], [119].

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E43
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA soll eine Therapie mit Heparinen zum alleinigen Zweck der Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden. Dies gilt auch bei Vorliegen einer hereditären Thrombophilie.

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E44
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und einem erhöhten Thromboserisiko soll in der Schwangerschaft aus maternaler Indikation eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden.

3.8.2.1  Acetylsalicylsäure (ASS)

Die Anwendung von ASS in der Gravidität zur Abortprävention stellt einen Off-Label-Use dar. Eine ASS-Gabe in niedriger Dosierung ab dem 1. Trimenon reduziert das Risiko für plazentaassoziierte Komplikationen in der Spätschwangerschaft [120], während ein protektiver Effekt auf die Fehlgeburtsrate nicht nachgewiesen werden konnte.

Konsensbasierte Empfehlung 3-8.E45
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA soll eine Acetylsalicylsäure-Therapie zur Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden.

3.8.3  Monitoring in der Schwangerschaft – D-Dimere

Konsensbasierte Empfehlung 3 – 8.E46
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA soll ein Monitoring plasmatischer Gerinnungsmarker (D-Dimere, Prothrombin-Fragmente, etc.) in der Schwangerschaft nicht erfolgen. Ebensowenig soll aus der Bestimmung solcher Parameter eine Therapieindikation zur Abortprophylaxe abgeleitet werden.

3.9  Idiopathische WSA

Idiopathische WSA liegen dann vor, wenn die Kriterien für die Diagnose von WSA erfüllt sind und genetische, anatomische, endokrine, etablierte immunologische sowie hämostaseologische Faktoren ausgeschlossen wurden. Der Anteil idiopathischer WSA am Gesamtkollektiv von Frauen mit WSA ist hoch und beträgt 50 bis 75% [3].

3.9.1  Diagnostik idiopathischer WSA

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E47
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Von idiopathischen WSA soll erst dann gesprochen werden, wenn die Leitlinien-konforme diagnostische Abklärung keinen Hinweis auf eine Ursache der WSA erbracht hat.

3.9.2  Therapie idiopathischer WSA

Die LGR von Frauen mit idiopathischen WSA beträgt ohne Therapie 35 bis 85% [121], [122]. In einer Metaanalyse randomisierter Therapiestudien betrug die LGR von Frauen mit idiopathischen WSA in den Kontroll- bzw. Placebogruppen zwischen 60% und 70% [123]. Gerade bei Frauen mit idiopathischen WSA werden in der täglichen Praxis oftmals empirische Therapien eingesetzt. Dies ist aufgrund des starken Therapiewunsches der betroffenen Paare und der Frustration nach ergebnisloser Abklärung verständlich. Allerdings sollte auch in diesem Fall eine evidenzbasierte Beratung und Therapie betroffener Paare erfolgen.

In einer aktuellen Cochrane-Metaanalyse von 7 Studien mit 5682 Probandinnen zeigte die Anwendung von vaginalem mikronisierten Progesteron (RR 1,03; 95%-KI 1,00 – 1,07) einen marginal nachweisbaren Effekt [124]. Bei Frauen mit 1 oder mehreren Aborten in der Anamnese sowie einer Abortus-imminens-Blutung wurde ein etwas stärkerer Effekt nachgewiesen (RR 1,03; 95%-KI 1,02 – 1,15). In dieser Metaanalyse wurde keine erhöhte Fehlbildungsrate nach Therapie mit vaginalem Progesteron im 1. Trimenon beobachtet (RR 1,00; 95%-KI 0,68 – 1,46) [125].

Insgesamt kann also – basierend auf den gemeinsamen Daten der PROMISE- und PRISM-Studien – bei Frauen mit WSA eine vaginale Progesterontherapie bis zur 16. SSW angeboten werden, wenn eine Abortus-imminens-Blutung diagnostiziert wird [126]. Basierend auf den Daten der aktuellen Cochrane-Metaanalyse kann diese Empfehlung auch auf Frauen mit Abortus-imminens-Blutung und 1 oder 2 spontanen Fehlgeburten in der Anamnese ausgeweitet werden [124].

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E48
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit idiopathischen WSA kann eine Therapie mit natürlichem mikronisierten Progesteron oder mit einem synthetischen Gestagen im 1. Trimenon zur Abortprophylaxe durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E49
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit WSA und Abortus imminens sollte eine vaginale Therapie mit natürlichem mikronisiertem Progesteron bis zur 16. SSW zur Abortprophylaxe durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E50
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit idiopathischen WSA soll eine Therapie mit G-CSF zur Abortprophylaxe außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3-9.E51
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit idiopathischen WSA soll eine Therapie mit Acetylsalicylsäure mit oder ohne Heparin zum Zweck der Abortprophylaxe nicht durchgeführt werden.

• References

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