Therapeutische Aspekte beim Antiphospholipidsyndrom

Schlüsselwörter

Antiphospholipidsyndrom - Anticardiolipinantikörper - Lupusantikoagulans - Antikoagulation - Lupus erythematodes

Key words

antiphospholipid syndrome - anticardiolipin antibodies - anticoagulation - lupus erythematosus - lupus anticoagulant

Definition und Klassifikation

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die klinisch durch venöse oder arterielle Thrombosen und/oder Schwangerschaftskomplikationen gekennzeichnet ist und serologisch durch den Nachweis von Antiphospholipidantikörpern (aPL). Das APS kann als alleinige Erkrankung (primäres APS) oder in Verbindung mit einem systemischen Lupus erythematodes (oder verwandten Autoimmunerkrankungen) auftreten (sekundäres APS) [1].

Für die Therapieentscheidung ist es wichtig, die klinischen und serologischen Kriterien des APS zu kennen und damit das Risikoprofil der Patientinnen besser einschätzen zu können. Die Klassifikationskriterien wurden öfter überarbeitet. Seit 2006 gelten die in [Tab. 1] aufgeführten Sydney-Klassifikationskriterien des APS [2]. Klinisch werden eindeutige Befunde einer arteriellen oder venösen Durchblutungsstörung (ohne andere Ursachen) gefordert und serologisch anhaltend (mindestens 2-mal im Abstand von mindestens 12 Wochen) und deutlich (über 40 U/ml bzw. über der 99. Percentile des Labortests) erhöhte Titer von IgG- oder IgM-Antikörpern gegen Cardiolipin (CL) und/oder ß-2-Glykoprotein-1 (ß2-GP1) und/oder der eindeutige und wiederholte (≥12 Wochen) Nachweis eines Lupusantikoagulans (LA). Grenzwerte für aPL, die auf der Normalverteilung in unselektionierten Spenderkollektiven fußen, sind meist deutlich niedriger als die hier gegebenen Definitionen. Wichtig ist auch, dass für die Klassifikation als APS zwischen dem positiven aPL-Test und der klinischen Manifestation nicht mehr als 5 Jahre liegen sollen (d. h. z. B., dass ein mehr als 5 Jahre zurückliegendes Ereignis und eine erst aktuell positive Bestimmung von aPL oder ein aktuelles Ereignis und ein mehr als 5 Jahre zurückliegender Nachweis von aPL nicht ausreichen).

Tab. 1 2006 überarbeitete Klassifikationskriterien für das Antiphospholipidsyndrom [1] SSW

Klinisch	Ein oder mehrere in der Bildgebung oder Histologie eindeutige venöse oder arterielle Thrombosen
	2. Schwangerschaftskomplikationen: a) sonst ungeklärter Tod eines normal entwickelten Feten ab der 10. SSW b) eine oder mehr Frühgeburten vor der 34. SSW aufgrund einer Eklampsie, Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz c) drei und mehr konsekutive Aborte vor der 10. SSW ohne chromosomale, anatomische oder hormonelle Ursachen
Serologisch	1. mittelhohe (>40 U/ml) bzw. hohe (>99. Percentile des Labortests) Titer von IgG- oder IgM-Cardiolipin-Ak (aCL)
	2. mittelhohe (>40 U/ml) bzw. hohe (>99. Percentile des Labortests) Titer von IgG- oder IgM-Cardiolipin-Ak (aCL)
	3. IgG- oder IgM-Antikörper gegen ß2-glycoprotein I über der 99. Percentile des Labortests

Ein APS wird angenommen, wenn mindestens ein klinisches und ein serologisches Kriterium vorliegen. Ein serologischer Test ist erst ausreichend, wenn er mindestens 2x im Abstand von mindestens 3 Monaten eindeutig positiv war. Wenn mehr als 5 Jahre zwischen positivem aPL-Test und der (dokumentierten) klinischen Manifestation liegen, soll das Krankheitsbild auch nicht als APS klassifiziert werden.

Nur bei genauer Beachtung dieser Definitionen sind die Kriterien ausreichend spezifisch und charakterisieren die Patienten, welche auch ein entsprechendes Risiko für Thrombembolien und Schwangerschaftskomplikationen aufweisen.

Die Assoziation eines LA zu Thromboembolien wird oft als stärker berichtet als die für andere aPL. Dies scheint aber eher ein quantitatives als ein qualitatives Problem zu sein, je höher der Titer (gemessen in GPL für IgG-aPL und in MPL für IgM-aPL) der Antikörper ist, umso eher findet man auch ein LA und umso eher sind die Patienten thrombosegefährdet, was ein deutlicher Hinweis für eine pathogenetische Bedeutung der aPL ist. Dabei sind IgG-Antikörper, sowohl gegen CL wie auch gegen β2GPI, spezifischer als die jeweiligen IgM-Ak [4]. IgM-Antikörper sind im Gegensatz zu IgG-Antikörpern oft nur passager bzw. im Rahmen von Infektionen erhöht und können auch durch Medikamente induziert werden. Ein Lupusantikoagulans (LA), welches bei richtigen Voraussetzungen und Durchführung der Bestimmung (welche allerdings störanfällig ist) als stärkster Risikofaktor gilt, muss durch einen Bestätigungstest verifiziert werden [2]. Ein LA ist oft falsch positiv bei bereits eingeleiteter Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin, Vitamin K Antagonisten und direkten oralen Antikoagulantien [5].

Häufigkeit thrombembolischer Komplikationen und prognostische Einschätzung

Aufgrund der Häufigkeit thromboembolischer Erkrankungen und der relativen Seltenheit von aPL stellen diese in unselektionierten Populationen keinen identifizierbaren Risikofaktor dar. Unter Blutspendern mit zufällig entdeckten aPL wurde über 12 Monate keine erhöhte Thromboseneigung beobachtet. Entsprechend wird das Thromboserisiko von Normalpersonen mit zufällig entdeckten aPL als gering betrachtet (<1% pro Jahr) [6]. Verglichen mit einer Rate von 0,4/100 Patientenjahre (PatJ) in einer altersentsprechenden (35–55 J) weißen Normalpopulation [7] war die Rate von Thrombembolien (TE) bei Trägern (Ø 41 J) eines einzigen Typs von aPL mit 1,36/100 PatJ [8] nur leicht, bei Nachweis aller 3 Typen (Triple-Positivität) mit 5,3/100 PatJ [9] deutlich erhöht. Die Inzidenz von TE lag in einer Kohorte von SLE-Patienten, die zur Hälfte aPL aufwiesen, bei 2,9/100 PatJ [10] und bei APS-Patienten mit bereits vorausgegangenen thromboembolischen Manifestationen bei ca. 20/100 PatJ ([Abb. 1]), wobei cerebrale Durchblutungsstörungen mit ca. 30/100 PatJ auftraten, wenn bereits ein Apoplex vorausgegangen war. Die Apoplex-Rate ist bei hoch-positiven aCL (>40 GPL) doppelt so hoch wie bei niedrig positiven (<40 GPL) [11].

Abb. 1 Durchschnittliche jährliche Rate eines ersten thrombembolischen Ereignisses (TE) in einer weißen normalen Bevölkerung [6], in 1-fach aPL-positiven [7] und 3-fach aPL positiven Probanden [8], bei SLE-Patienten [9] und eines weiteren TE bei APS-Patienten [10].

In einem systematischen Review aus dem Jahre 2006 [5] fand sich für SLE-Patienten mit aPL aber ohne Thromboembolien in der Vorgeschichte eine Thromboseinzidenz von 2 pro 100 PatJ. Die Odds-Ratio (OR) für Thrombosen betrug 3,20 (1,43–7,14) bei Nachweis eines LA und 6,80 (1,53–30,20) bei hochtitrigen aCL. Mehrere weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass konstant hohe Antikörper-Titer, insbesondere vom IgG-Typ, der eindeutige Nachweis eines LA und die Triple-Positivität (s.u.) deutliche Risikofaktoren für TE [8] und auch für Schwangerschaftskomplikationen beim APS darstellen [12] [13] [14].

Bereits seit 2005 wurde von italienischen Arbeitsgruppen über die Bedeutung der Triple-Positivität, des gleichzeitigen Nachweises von aCL, aß2-GP I sowie eines positiven LA, als Hoch-Risikoprofil für thromboembolische und geburtshilfliche Komplikationen beim APS berichtet [15] [16]. Seitdem wurde dies in vielen Untersuchungen bestätigt [8] [13] [17]. Je höher die Titer für aCL und aß2-GP I sind, umso eher ist auch das LA positiv und umso ausgeprägter ist das thrombophile Risiko. Im Hinblick auf die Prognose und Konsequenzen für die Therapie wurden in den EULAR-Empfehlungen von 2019 zum Management des APS [18] aPL-Profile mit niedrigem und hohem Risiko definiert ([Tab. 2]). Zusätzliche, signifikante Risikofaktoren sind auch Anzahl und Schwere bereits stattgehabter thromboembolischer oder geburtshilflicher Komplikationen eines APS in der Vorgeschichte, das Vorhandensein allgemeiner kardiovaskulärer Risikofaktoren und ein deutlich erhöhter Body Mass Index (BMI) von über 30 für Schwangerschaftskomplikationen [19].

Tab. 2 Definitionen unterschiedlicher aPL-Risikoprofile für Thromboembolien oder Schwangerschaftskomplikationen in den EULAR-Recommendations (17).

Hoch-Risiko aPL-Profil	Vorhandensein (zu 2 oder mehr Zeitpunkten im Abstand von mindestens 12 Wochen) von: Lupusantikoagulans (bestimmt nach ISTH-Richtlinien) aPL-Doppel-Positivität (jede Kombination von LA, aCL* oder aß2-GP I*) aPL-Dreifach-Positivität (LA, aCL* und aß2-GP I*) dauerhaft hohe aPL*-Titer
Niedrig-Risiko aPL-Profil	Isolierte aCL oder aß2-GP I in niedriger bis mittlerer Titerhöhe, insbesondere bei nur passagerem/wechselnden Nachweis.

* Definition eindeutig erhöhter aPL siehe [Tabelle 1].

Therapie

Grundsätzliche Aspekte

Nach der Akuttherapie APS-assoziierter thromboembolischer Komplikationen, welche sich (mit Ausnahme des Einsatzes von DOACs, s.u.) nicht von der bei anderen Thrombosepatienten unterscheidet, besteht die “Therapie” des APS vor allem in der Prophylaxe. Eine Immunsuppression hat keinen Einfluss auf die Rate thromboembolischer Komplikationen und ist damit zur Behandlung eines (alleinigen) APS nicht indiziert [20]. Eine Ausnahme stellt das sog. katastrophale APS (CAPS) dar, zu dessen spezieller Therapie auf die unten dargestellten EULAR-Empfehlungen und die weiterführende Literatur verwiesen wird [21] [22] [23] [24].

Bei Patienten mit eindeutig positiven aPL, welche keine prophylaktische Therapie erhalten, sei es weil sie kein definierendes Ereignis aufweisen oder nur geburtshilfliche Manifestationen hatten, sollten auf jeden Fall eine strikte Thromboseprophylaxe in Hochrisiko-Situationen (wie Operationen, sonstige längere Immobilisierungen, Reisen, Wochenbett) erfolgen und allgemeine Maßnahmen der Prävention (Gewichtskontrolle, Nikotinabstinenz, Vermeiden hormoneller Antikonzeptiva mit hohem TE-Risiko) berücksichtigt werden.

Primärprophylaxe

Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen sind beim APS Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure, ASS), Heparin (unfraktioniert und niedermolekular), Vitamin K Antagonisten (Cumarine, VKA) und inzwischen auch die direkten oralen Antikoagulantien (DOACs) untersucht [5] [19] [25]. Eine orale Antikoagulation mit VKA scheint zwar die effektivste Prophylaxe zu gewähren, geht aber auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko von 2–3% einher [26]. Dies macht eine Behandlung mit VKA bei Patienten mit aPL und ohne vorausgegangene TE (oder „Thrombembolien“) – also zur Primärprophylaxe – obsolet.

Bei immer noch spärlicher Studienlage wird die Frage der Primärprophylaxe mittels Thrombozytenaggregationshemmung (TAH) durch niedrig dosierte ASS (LDA; 75–100 mg) viel diskutiert [27]. Bei zugrundeliegendem SLE konnte ein günstiger Effekt der TAH hierfür belegt werden [28] und auch in einer Metaanalyse von aPL-Trägern war ein Effekt in der Primärprophylaxe vor allem für arterielle Manifestationen zu sehen [26]. Empfohlen wird eine TAH mit LDA aber auch bei Patienten ohne zugrundeliegenden SLE, wenn eindeutig und persistierend erhöhte aPL, insbesondere Triple-Positivität vorliegen oder wenn nur geburtshilfliche Komplikationen eines APS in der Vorgeschichte aufgetreten sind [29] [30].

Sekundärprophylaxe

Bei serologisch und klinisch eindeutigem APS mit thrombembolischen Manifestationen wird eine dauerhafte orale Antikoagulation mit VKA empfohlen. Als therapeutisches Ziel gilt bei venösen TE eine INR von 2,0–3,0, bei arteriellen ebenfalls 2,0–3,0 oder – je nach Risiko – auch 3,0–4,0. Bei fehlender Möglichkeit einer guten INR-Einstellung oder bei Rezidiven hierunter – trotz dokumentiert ausreichender Antikoagulation – kann die orale Antikoagulation auch mit einer TAH (LDA) oder zusätzlichen Gabe von Heparin kombiniert werden, dann liegt die Ziel-INR aber nur bei 2,0–3,0 [17] [28] [29]. Für geschulte Patienten und unter anfänglich engmaschiger Kontrolle kann eine Selbstmessung der INR durch die APS-Patienten oder Angehörige erfolgen [31] [32].

Einsatz von DOACs beim APS?

Zum Einsatz von DOACs beim APS veröffentlichte 2018 eine französische Arbeitsgruppe eine Metaanalyse von Fallberichten und Fallserien [33]. Es konnten 47 Studien mit immerhin 447 APS-Patienten unter DOACs ausgewertet werden. Rivaroxaban erhielten 290 (64,9%), Dabigatran 144 (32,2%) und Apixaban 13 (2,9%) Patienten. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 12,5 Monaten wiesen 16% (73/447) der Patienten eine erneute Thrombose unter DOACs auf, 16,9% unter Faktor-Xa-Hemmern und 15% unter dem Thrombinantagonisten Dabigatran. Eine Triple-Positivität für aPL war mit einem vierfach erhöhten Risiko für Rezidivthrombosen assoziiert (56%, OR=4,3 [95%CI; 2,3–7,7], p<0,0001).

Eine multizentrische, randomisierte Studie (TRAPS) untersuchte die Nicht-Unterlegenheit von Rivaroxaban (n=59) gegenüber Warfarin (n=61) zur Prävention thromboembolischer Ereignisse bei Triple-positiven APS-Patienten [34]. Diese Studie wurde vorzeitig aufgrund vermehrter Komplikationen unter Rivaroxaban (mit 19% gegenüber 3% unter VKA) abgebrochen. Über eine mittlere Beobachtungsdauer von 569 Tagen wurden 7 Thromboembolien (TE) in der Rivaroxabangruppe (12%) gegenüber keinem Ereignis unter Warfarin registriert. Auffällig war zudem, dass die thromboembolischen Komplikationen mit 4 ischämischen Hirn- und 3 Myokardinfarkten ausschließlich arterieller Natur waren. Im Gegensatz zu den bisherigen Erfahrungen mit DOACs wurden auch vermehrt „Major“ Blutungen unter Rivaroxaban (n=4; 7%) gegenüber Warfarin (n=2; 3%) registriert.

Eine Metaanalyse zum Einsatz von DOACs beim APS mit 576 APS-Patienten aus 4 randomisierten klinischen Studien [35] und eine Metaanalyse mit insgesamt 835 APS-Patienten aus 7 Studien [36] bestätigten das erhöhte Risiko von insbesondere arteriellen TE bei eindeutigem APS und bei der sog. Triple-Positivität. Im März 2022 wurde dann noch eine prospektive Studie zum Einsatz von Apixaban beim (thrombotischen) APS veröffentlicht [37]. Nachdem sich auch für dieses DOAC in einer Zwischenauswertung eine hohe Rate an Schlaganfällen zeigte, wurde das Protokoll geändert, indem die Dosis von Apixaban auf 2 ×5 mg tgl. angehoben wurde [38]. Nachdem sich auch darunter weitere Schlaganfälle einstellten, wurde in einem weiteren Amendment beschlossen, dass alle Patienten, die auf Apixaban eingestellt waren und ein arterielles Ereignis in ihrer Vorgeschichte hatten, auf Warfarin umzustellen sind und neue Patienten nur noch einzuschließen, wenn sie ausschließlich venöse Komplikationen im Rahmen ihres APS erlitten hatten. Dennoch wurde die Studie dann vorzeitig beendet und die Schlussfolgerung der Autoren ist in der Publikation dann schon fast beschönigend: „Unter den Komponenten des primären Wirksamkeitsendpunktes kam es nur (!) bei 6 von 23 Patienten, die Apixaban erhielten, zu einem Schlaganfall, verglichen mit 0 von 25 Patienten, die Warfarin erhielten.“

Von dem Einsatz von DOACs ist zumindest beim Hoch-Risiko-aPL-Profil, insbesondere bei der sog. Triple-Positivität und bei vorbestehenden arteriellen Thromboembolien dringend abzuraten. Sie bieten für venöse Manifestationen keinen besseren Schutz als die konventionelle Antikoagulation und sie erhöhen das Risiko für arterielle TE, insbesondere für Schlaganfälle beim APS deutlich. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die European Society of Cardiology raten von dem Einsatz aller DOACs bei allen APS-Patienten ab [39] [40], in Deutschland hat das BfArM in einem „Rote-Hand-Brief“ vor dem Einsatz von (allen) DOACs beim APS gewarnt [41]. Die EULAR-Leitlinien raten von der Verwendung von Rivaroxaban bei Triple-Positivität und bei APS-Patienten mit einer Vorgeschichte von arteriellen Thrombosen ab. DOACs könnten allenfalls in Betracht gezogen werden, wenn trotz guter Therapieadhärenz unter VKA die Ziel-INR nicht zu erreichen ist oder Kontraindikationen gegenüber VKA vorliegen [17]. Da es in den Studien zum Einsatz von DOACs beim APS in 38% der APS-Patienten nach einer venösen Thromboembolie (TE) dann unter DOACs zu einer arteriellen kam, ist die Stratifizierung nach arteriellen TE fragwürdig [25].

Management von Schwangerschaften beim APS

Schwangerschaften gelten bei APS-Patientinnen und bei Frauen mit einem Hoch-Risiko-aPL-Profil als Risikoschwangerschaften. Um diese erfolgreich zu führen, ist das Erkennen gefährdeter Patientinnen, deren Beratung, Behandlung und engmaschige Überwachung in der Schwangerschaft Voraussetzung. Abraten wird man APS-Patientinnen von einer Schwangerschaft inzwischen nur bei aktiver Grunderkrankung (SLE), insbesondere bei Nierenbeteiligung, bei schlecht einstellbarer Hypertonie, bei schweren zentralnervösen Komplikationen in der Vorgeschichte und bei Z. n. schweren Schwangerschaftskomplikationen trotz Prophylaxe [42] [43].

Frauen mit APS oder eindeutig erhöhten aPL sollten – möglichst schon im Rahmen einer Schwangerschaftsplanung – über das Risiko von Schwangerschaftskomplikationen und die entsprechenden Vorsorgemaßnahmen aufgeklärt werden. Die Therapie soll in Absprache mit der Patientin und dem behandelnden Gynäkologen individuell festgelegt werden.

Bereits vor der Konzeption scheinen Frauen mit gesichertem APS von einer LDA-Gabe zu profitieren. Es sollte daher bei entsprechendem Risikoprofil und bislang fehlender Antikoagulation oder TAH schon vor der Schwangerschaft niedrig-dosiert ASS (75–100 mg/Tag) gegeben werden, was bei positivem Schwangerschaftstest dann um (vorzugsweise) niedermolekulares Heparin ergänzt wird [12] [38] [39]. APS-Patientinnen, die schon vor der Schwangerschaft eine Antikoagulation mit Vitamin K Antagonisten erhielten, sollten diese bei positivem Schwangerschaftstest durch Heparin in therapeutischer Dosierung ersetzen und zusätzlich LDA einnehmen. Ein vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus beim Fetus wurde unter LDA bis zu 300 mg/d nicht beschrieben. Niedrig dosierte ASS verringert zudem das Risiko einer Eklampsie/Präeklampsie. Bei Vorliegen eines SLE profitieren aPL-positive Frauen auch von einer Therapie mit Hydroxychloroquin hinsichtlich des fetalen Schwangerschaftsausganges [39], bei einem reinen (primären) APS gibt es hierfür keine gute Evidenz, wie eine systematische Literaturrecherche zeigen konnte [44].

Um die 21. Schwangerschaftswoche ist ein fetales „Organscreening“ angezeigt und im Verlauf mindestens monatlich eine Überprüfung des fetalen Wachstums und der plazentaren Durchblutung mittels Ultraschall zu empfehlen. Im 3. Trimenon sind ggfls. engmaschigere Kontrollen angezeigt. Schwangere sollten im Hinblick auf ihren Blutdruck und Ödemneigung (Flüssigkeitseinlagerungen, Gewicht) gut informiert und kontrolliert werden, da sich sowohl eine Gestose mit entsprechendem Fehlgeburtsrisiko oder auch ein HELLP-Syndrom hierdurch ankündigen können [38] [45].

Durch diese Maßnahmen können die Abortrate und mütterliche Komplikationen bei APS-Schwangerschaften deutlich gesenkt werden. Es ist aber auch im Wochenbett auf die gesteigerte Thromboseneigung der APS-Patientinnen zu achten. 4–6 Stunden postpartal bzw. 12 Stunden nach Sectio sollte wieder mit einer Heparinisierung begonnen werden [38] [41]. Wichtig ist auch die Notwendigkeit einer konsequenten weiteren postpartalen Thromboseprophylaxe beim APS, vorzugsweise mit LMWH über 6 Wochen nach Entbindung [17]. Bei entsprechender Indikation für eine dauerhafte Antikoagulation sollte dann wieder auf VKA umgestellt werden, unter denen auch weiter gestillt werden kann.

EULAR-Empfehlungen zur Behandlung des APS

2019 wurden evidenzbasierte Empfehlungen der EULAR zur Behandlung des APS veröffentlicht [17], die im Folgenden noch detailliert wiedergegeben werden.

Übergeordnete Prinzipien

1. Die Risikostratifizierung aPL-positiver Individuen sollte Untersuchungen zum Vorliegen eines Hoch-Risiko-aPL-Profils (s. [Tab. 2]), die Anamnese eines thrombotischen und/oder geburtshilflichen APS, die Koexistenz anderer systemischer Autoimmunerkrankungen wie SLE und die Erfassung traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren beinhalten.

2. Allgemeinmaßnahmen bei aPL-positiven Individuen sind das Screening und die strikte Kontrolle von kardiovaskulären Risikofaktoren (Raucherentwöhnung; Behandlung von Bluthochdruck, Dyslipidämie und Diabetes; regelmäßige körperliche Aktivität), insbesondere bei Personen mit einem Hoch-Risiko-aPL-Profil, die Untersuchung und Behandlung von Risikofaktoren für venöse Thrombosen, einschließlich der Verwendung von LMWH in Hochrisikosituationen wie Operationen, Krankenhausaufenthalten, längerer Ruhigstellung und Wochenbett.

3. Alle Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) behandelt werden, sollten über die Wichtigkeit der Therapieadhärenz, die Notwendigkeit einer engen INR-Überwachung, insbesondere bei Therapiebeginn, die Bedeutung der Ernährung, Empfängnisverhütung und Familienplanung beraten werden. APS-Patienten sollten zu körperlicher Aktivität ermuntert werden, auch unter VKA.

Empfehlungen

Primärprophylaxe bei aPL-positiven Individuen

Asymptomatische aPL-Träger (die keine vaskulären oder geburtshilflichen APS-Klassifikationskriterien erfüllen) mit einem Hoch-Risiko-aPL-Profil sollen eine Prophylaxe mit niedrig dosierter (75–100 mg täglich) ASS (LDA) erhalten (Evidenzlevel (LoE): 2a; Empfehlungsstärke (GoR): B; Level (0–10) der Übereinstimmung (LoA): 9,1).

Patienten mit SLE ohne bisherige Thromboembolien und ohne Schwangerschaftskomplikationen:

• Bei Hoch-Risiko-aPL-Profil Prophylaxe mit LDA (LoE: 2a; GoR: B; LoA: 9,5).

• Bei Niedrig-Risiko-aPL-Profil kann eine LDA-Prophylaxe erwogen werden (LoE: 2b; GoR: C; LoA: 8,9).

Bei nicht schwangeren Frauen mit der Vorgeschichte eines rein geburtshilflichen APS (mit oder ohne SLE) wird eine prophylaktische Behandlung mit LDA nach entsprechender Nutzen/Risikoabschätzung (aPL-Profil, weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren, Verträglichkeit von ASS) empfohlen. (LoE: 2b; GoR: B; LoA: 9,0).

Sekundärprophylaxe beim APS

Patienten mit definitivem APS und einer ersten venösen Thrombose:

• Es wird eine orale Antikoagulation mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0 empfohlen (LoE: 1b; GoR: B; LoA: 9,9).

• Rivaroxaban sollte nicht bei Dreifach-aPL-Positivität angewendet werden, da das Risiko für erneute TE hoch ist (LoE: 1b; GoR: B; LoA: 9,1). Direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) könnten in Betracht gezogen werden, wenn trotz guter Therapieadhärenz unter VKA die Ziel-INR nicht zu erreichen ist oder Kontraindikationen gegenüber VKA vorliegen (LoE: 5; GoR: D; LoA: 9,1).

• Bei „spontaner“ erster Venenthrombose sollte die Antikoagulation langfristig fortgesetzt werden (LoE: 2b; GoR: B; LoA: 9,9).

• Bei „konditionierter“ erster Venenthrombose sollte die Therapie so lange erfolgen wie für Patienten ohne APS nach internationalen Richtlinien empfohlen. Eine längere Antikoagulation kann erwogen werden bei Hoch-Risiko-aPL-Profil in wiederholten Messungen oder anderen Risikofaktoren für Rezidive (LoE: 5; GoR: D; LoA: 8,9).

Patienten mit definitem APS und rezidivierenden venösen Thrombosen trotz Antikoagulation mit VKA bei einem INR-Zielwert von 2,0–3,0:

• Es sollte eine Kontrolle der VKA-Einstellung erwogen werden, einschl. Aufklärung über Therapieadhärenz und begleitet von häufigen INR-Bestimmungen (LoE: 5; GoR: D; LoA: 9,6).

• Wenn die Ziel INR von 2–3 (zum Zeitpunkt der TE) erreicht war, sollte die zusätzliche Gabe von LDA, eine Erhöhung des INR-Zielwertes auf 3,0–4,0 oder eine Umstellung auf LMWH erwogen werden (LoE: 4–5; GoR: D; LoA: 9,4).

Patienten mit definitivem APS und einem ersten arteriellen Ereignis:

• Eine Antikoagulation mit VKA wird empfohlen gegenüber einer alleinigen Behandlung mit LDA (LoE: 2b; GoR: C; LoA: 9,4).

• Antikoagulation mit Ziel-INR von 2,0–3,0 oder 3,0–4,0 je nach individuellem Risiko von Blutungen oder Rezidiven von TE (LoE: 1b; GoR: B; LoA: 9,0). Eine INR von 2,0–3,0 in Kombination mit LDA kann auch erwogen werden (LoE: 4; GoR: C; LoA: 9,0).

• Rivaroxaban sollte nicht bei Dreifach-aPL-Positivität eingesetzt werden, da das Risiko für erneute TE hoch ist (LoE: 1b; GoR: B; LoA: 9,4). Aufgrund der aktuellen Evidenz wird der Einsatz von DOACs bei Patienten mit definitivem APS und arteriellen Ereignissen aufgrund des hohen Risikos von Rezidiven nicht empfohlen (LoE: 5; GoR: D; LoA: 9,4).

Bei Patienten mit rezidivierender arterieller Thrombose trotz adäquater Behandlung mit VKA kann nach Ausschluss anderer möglicher Ursachen eine Erhöhung des INR-Zielwertes auf 3,0–4,0, die zusätzliche Gabe von LDA oder die Umstellung auf LMWH in Betracht gezogen werden (LoE: 4–5; GoR: D; LoA: 9,3).

Schwangerschaft und APS

Bei Frauen mit Hoch-Risiko-aPL-Profil aber ohne Vorgeschichte von Thrombosen oder Schwangerschaftskomplikationen (mit oder ohne SLE) sollte eine Behandlung mit LDA (75–100 mg täglich) während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden (LoE: 5; GoR: D; LoA: 9,3).

Frauen mit ausschließlichen Schwangerschaftskomplikationen eines APS in der Vorgeschichte (keine thrombotischen Ereignisse), mit oder ohne SLE:

• Bei Vorgeschichte von 3 und mehr wiederkehrenden spontanen Fehlgeburten vor der 10. SSW oder bei (mindestens einer) Fehlgeburt nach der 10. SSW (ohne sonstige Ursache, siehe [Tab. 1] ) wird die kombinierte Gabe von LDA und Heparin in prophylaktischer Dosierung während der Schwangerschaft empfohlen (LoE: 2b; GoR: B; LoA: 9,6).

• Bei Eklampsie, schwerer Präeklampsie oder Zeichen einer Plazentainsuffizienz in der Vorgeschichte wird eine Behandlung mit LDA oder LDA und Heparin in prophylaktischer Dosierung unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils empfohlen (LoE: 2b; GoR: B; LoA: 9,5).

• Bei für die klinischen Kriterien nicht-ausreichender geburtshilflicher Vorgeschichte eines APS, wie z. B. zwei rezidivierende spontane Fehlgeburten vor der 10. SSW oder Entbindung nach der 34. Schwangerschaftswoche aufgrund einer schweren Präeklampsie oder Eklampsie, kann eine Behandlung mit LDA allein oder in Kombination mit Heparin in Betracht gezogen werden, basierend auf dem individuellen Risikoprofil (LoE: 4; GoR: D; LoA: 8,9).

• Bei Behandlung mit Heparin in prophylaktischer Dosis während der Schwangerschaft bei geburtshilflichem APS sollte die Gabe in prophylaktischer Dosis für 6 Wochen nach der Geburt in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer mütterlichen Thrombose zu verringern (LoE: 4; GoR: C; LoA: 9,5).

Bei Frauen mit Kriterien eines geburtshilflichen APS und wiederholten Schwangerschaftskomplikationen trotz Kombinationsbehandlung mit LDA und Heparin in prophylaktischer Dosierung kann eine Erhöhung des Heparins auf eine therapeutische Dosis (LoE: 5; GoR: D; LoA 8,7) oder die Zugabe von HCQ (LoE: 4; GoR: D; LoA 8,7) oder niedrig dosiertes Prednisolon im ersten Trimester (LoE: 4; GoR: D; LoA 8,7) in Betracht gezogen werden. Die Gabe intravenöser Immunglobuline kann in sehr speziellen Fällen in Betracht gezogen werden (LoE: 5; GoR: D; LoA 8,7).

Bei APS-Patientinnen mit Thromboembolien in der Vorgeschichte wird die Kombination von LDA und Heparin in therapeutischer Dosierung während der Schwangerschaft empfohlen (LoE: 5; GoR: C; LoA 9,8).

Katastrophales APS (CAPS)

a) Es wird eine rasche Behandlung von Infektionen durch frühzeitigen Einsatz von antiinfektiösen Medikamenten bei allen aPL-positiven Personen empfohlen und eine Minimierung von Unterbrechungen der Antikoagulation oder niedriger INR-Spiegel bei Patienten mit thrombotischem APS um die Entwicklung eines CAPS zu vermeiden (LoE: 4; GoR: D; LoA 9,6).

b) Für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit CAPS wird eine Kombinationstherapie mit Glukokortikoiden, Heparin- und Plasmaaustausch oder intravenösen Immunglobulinen gegenüber einzelnen dieser Wirkstoffe oder anderen Kombinationen empfohlen. Zusätzlich sollten evtl. auslösende Faktoren (z. B. Infektionen, Gangrän oder Malignom) entsprechend behandelt werden (LoE: 5; GoR: D; LoA 9.7).

c) In refraktären Fällen eines CAPS kann eine anti-B-Zelltherapie mit Rituximab oder eine Komplementhemmung mit Eculizumab erwogen werden (LoE: 4; GoR: D; LoA 9,2)

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