Lipsky PE.
et al.
Biological impact of iberdomide in patients with active systemic lupus
erythematosus.
Ann Rheum Dis 2022;
81: 1136-1142
Im Rahmen der vorliegenden Phase-2b-Studie wurden Erwachsene mit
Autoantikörper-positivem SLE in vier Gruppen randomisiert und
anschließend je nach Gruppenzugehörigkeit mit Placebo (N=83)
oder einmal täglich 0,15mg (N=42), 0,3mg (N=82) oder 0,45mg
(N=81) Iberdomid behandelt. Die pharmakodynamischen Veränderungen
der Leukozyten im Vollblut wurden anhand von Durchflusszytometrie und die
regulatorischen T-Zellen (Tregs) durch ein epigenetisches Assay untersucht. Die
Bestimmung der Zytokine im Plasma erfolgte mittels ultrasensitivem Zytokin-Assay und
die Genexpression wurde durch Modular Immune Profiling erfasst.
Iberdomid zeigte eine lineare Pharmakokinetik. Leukozyten und Zytokine wurden in
Abhängigkeit der verabreichten Iberomiddosis moduliert. Im Vergleich zum
Placebo waren unter der Behandlung mit 0,45mg Iberdomid die B-Zellen, inklusive den
CD268 (TNFRSF13C) exprimierenden Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen, in
Woche 24 signifikant reduziert (−58,3% bzw.
− 73,9%; P<0,001). Im Gegensatz dazu waren sowohl
der Spiegel von Tregs als auch von Interleukin 2 (IL-2) deutlich angestiegen
(+104,9% bzw. + 144,1%). Die entsprechenden
IL-2-Werte der Patienten unter 0,45mg bzw. 0,3mg Iberomid betrugen
+ 91,7% und +75,2%.
Durch Iberdomid wurde die Expression der Genmodule, die das Typ-I-Interferon (IFN)
repräsentieren, sowie die Gensignatur des Ikaros eQTL Typ-1-IFN und die
Aktivität der B-Zell-Signalwege reduziert und die Expression der Ikaros- und
Aiolos-Gene gesteigert. Hier bestand ein dosisabhängiger Zusammenhang bei
den Genmodulen der B-Zellen, jedoch nicht bei den Typ-I-IFN-Modulen.
Patienten, die zu Studienbeginn eine höhere Genexpression von Aiolos und
Tpy-1-IFN aufwiesen, zeigten eine stärkere SRI-4-Response. Bei
ausschließlicher Betrachtung einer Subpopulation von Patienten mit der
höchsten Expression der Typ-I-IFN-Signatur (Ausgangswert
Typ-I-IFN-Gensignatur >0,615) in der 0,45mg Iberdomid-Gruppe, konnte
für diese in Woche 24 ein Unterschied in der SRI-4-Responserate von
54% im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt werden.
Über diese klinische Wirksamkeit von Iberdomid war bereits zuvor bei
Patienten mit hohen Ausgangswerten der IKZF3-Expression und
Typ-I-IFN-Signatur berichtet worden. Dies konnte somit in der aktuellen Studie bei
Patienten mit besonders hohen Werten der IFN-Signatur bestätigt werden.
Iberdomid reduzierte die Typ-I-IFN-Gensignatur jedoch ausschließlich bei
Patienten mit einer hohen Expression bei Studienbeginn (-81,5 %;
P<0,001), reduzierte aber andere Gensignaturen bei allen Patienten.
Iberdomid senkte die Aktivität der Typ-I-IFN- und B-Zell-Signalwege
signifikant und führte zu einem Anstieg von IL-2 und Tregs, was auf eine
selektive Wiederherstellung des Gleichgewichts der Immunanomalien bei SLE
hindeutet. Die klinische Wirksamkeit korrespondierte mit der Reduzierung der
Typ-I-IFN-Gensignatur. Die Möglichkeit, auf molekularer Grundlage
mögliche Biomarker für eine Iberdomid-Response zu
identifizieren, sollte, nach Meinung der Autoren, Gegenstand weiterer Studien
sein.
Britta Brudermanns, Köln
