Leberfett-quantifizierung: Brauchen wir das?

Leberfett-Quantifizierung: Brauchen Wir Das?

Die in den letzten Jahren am stärksten zunehmende Krankheit in der Hepatologie ist die metabolismusassoziierte Fettlebererkrankung (MAFLD, „metabolic associated fatty liver disease“) [1] [2]. Dabei handelt es sich um eine neue Bezeichnung, die vorgeschlagen wurde, um die bisher gebräuchlichen Fachausdrücke „Nichtalkoholische Fettlebererkrankung“ (NAFLD) und „Nichtalkoholische Steatohepatitis“ (NASH) zu ersetzen und zu erweitern [1]. Der Name MAFLD wurde vorgeschlagen, weil das Diagnosekriterium für die NAFLD/NASH voraussetzt, dass eine andere chronische Lebererkrankung (z. B. virale Hepatitis, immunbedingte cholestatische Lebererkrankung usw.) und übermäßiger Alkoholkonsum nicht vorliegen [1]. Die Begriffe NAFLD/NASH sind korrekt bei der Diagnosestellung einer Lebererkrankung, die ausschließlich durch eine Stoffwechselstörung verursacht wird und sie sind nützlich, um den natürlichen Verlauf der Krankheit besser zu verstehen, insbesondere in wissenschaftlicher Hinsicht. Allerdings spiegeln sie nicht die Lebenswirklichkeit wider, da viele Patienten zusätzlich zu anderen Lebererkrankungen auch an einer Stoffwechselerkrankung leiden können. Beide Erkrankungen können eine unterschiedliche und nicht genau definierbare Rolle spielen, was das Fortschreiten und die Komplikationen der Lebererkrankung anbelangt [3]. So stellt sich häufig die Frage, ob beispielsweise die Persistenz minimal erhöhter Leberenzyme bei leicht übergewichtigen Patienten durch eine zugrunde liegende MAFLD bedingt ist, wenn folgende Bedingungen zutreffen: nach Heilung einer HCV oder nach voller Dosierung von Ursodesoxycholsäure bei primär biliärer Cholangitis bzw. primär sklerosierender Cholangitis oder nach drastischer Reduzierung des Alkoholkonsums bzw. Abstinenz. Damit stellt sich natürlich auch die Frage, ob eine gewisse Erhöhung der Leberenzyme bei Fehlen der bekannten ätiologischen Faktoren durch NAFLD bedingt ist, wenn im Ultraschall keine auffällig helle Leber zu sehen ist. In all diesen und anderen Situationen kann die exakte Bestimmung des Leberfettgehalts entscheidend sein, wenn der Befund im konventionellen Ultraschall nicht eindeutig ist.

In der Vergangenheit und noch heute ist die Histologie der Referenzstandard für die Beurteilung eines erhöhten Leberfettgehalts, um das Vorhandensein und den Grad einer Entzündung festzustellen (d. h. Hepatitis) und das Ausmaß der daraus resultierenden fibrotischen Veränderungen (Staging) zu beurteilen [4] [5]. Liegt ein erhöhter Leberfettgehalt, der histologisch durch > 5 % der Hepatozyten nachgewiesen wird, nicht vor [5], so kann ausgeschlossen werden, dass Fettstoffwechselstörungen für die Leberanomalien verantwortlich sind. Da die Biopsie jedoch ein (minimal-)invasives Verfahren ist, findet sie bei der großen Anzahl asymptomatischer Patienten kaum Anwendung. Daher wurden nicht invasive Techniken entwickelt, um alle möglichen diagnostischen Fragestellungen zu beantworten, für die sonst eine Biopsie erforderlich wäre. In dieser Ausgabe der Zeitschrift berichten Bauer und Kollegen [6] über den Einsatz der Scherwellen-Ultraschall-Elastografie für das Screening von Patienten mit NAFLD hinsichtlich des Auftretens einer signifikanter Fibrose oder Zirrhose. Dieses Thema stand im Mittelpunkt einiger einschlägiger Veröffentlichungen und Bauer leistet hierzu einen weiteren wichtigen Beitrag. Wir möchten an dieser Stelle auf den Wert der Forschung hinweisen, was den Schritt vor der Fibrose-Quantifizierung von NAFLD-Patienten anbelangt, d. h. ob und in welchem Ausmaß ein erhöhter Fettgehalt vorliegt. Brauchen wir diese Information?

In einfachen Worten: Brauchen wir die Leberfett-Quantifizierung?

1. Das Ausmaß der Steatose wird in der Regel mittels Biopsie semiquantitativ bewertet und angegeben. Die am besten reproduzierbare Methode folgt der azinären Architektur, wobei das Leberparenchym unterteilt und der prozentuale Anteil der steatotischen Hepatozyten nach 3 Steatosegraden bewertet wird: 5–33 %: leicht, 33–66 %: mäßig oder > 66 %: schwere Steatose, wobei 0–5 % der steatosefreie Zustand ist. Es gibt verschiedene ultraschallbasierte Methoden zur Beurteilung der Lebersteatose, die in einem kürzlich veröffentlichten Positionspapier ausführlich beschrieben werden [7]. Die meisten dieser Methoden wurden mit der histologisch diagnostizierten Lebersteatose verglichen und zeigten in der Regel eine signifikante Korrelation zwischen den Ultraschallparametern und den semiquantitativen Steatosegraden, allerdings mit erheblichen Überlappungen bei den mittels Ultraschall bewerteten Graden [8]. Dies bedeutet auch, dass derartige Methoden zum jetzigen Zeitpunkt nicht zur endgültigen Bestimmung eines Steatosegrades verwendet werden können, insbesondere dann nicht, wenn man feststellen will, ob beim Patienten keine Steatose oder eher eine fragliche, milde Steatose vorliegt. Letztere entspricht in der Regel einer Fettinfiltration von nur 5–15 %, die ausreicht, um bei prädisponierten Patienten auffällige Leberenzymwerte hervorzurufen, die aber im Ultraschall schwer zu erkennen ist. Die derzeit verfügbaren ultraschallbasierten Methoden zur Quantifizierung des Leberfettgehalts sind daher nicht in der Lage, in fraglichen Fällen exakt zwischen steatosefreiem Zustand und einer milden Steatose zu unterscheiden. Dies wäre aber erforderlich, da sich bei diesen beiden Zuständen die Messwerte überlappen.

2. Ein weiterer entscheidender Schritt besteht darin, dass es keinen Beweis für die Reproduzierbarkeit der Ultraschallmethoden zur präzisen Messung von Leberfettgehaltveränderungen im zeitlichen Verlauf gibt, da dies äußert schwierig zu evaluieren ist.

3. Wenn Patienten an Gewicht verlieren (oder zunehmen), können Ultraschallmethoden tatsächlich Veränderungen in den Quantifizierungsvariablen anzeigen. Ob dies jedoch genau mit den histologischen Veränderungen des Fettgehalts übereinstimmt, wurde bisher nur vermutet, nicht jedoch endgültig nachgewiesen. Da man für den Nachweis von Veränderungen des Fettgehalts meistens keine erneute Biopsie beim Patienten vornimmt, ist es nicht möglich, solide wissenschaftliche Erkenntnisse zu gewinnen. Dies ist nur im Rahmen pharmakologischer Studien möglich, bei denen allerdings eine weitere Variable, die medikamentöse Behandlung, vorhanden ist. Die Möglichkeit festzustellen, ob der Leberfettgehalt zu- oder abnimmt, wäre ein gutes Mittel, um Patienten zu motivieren, ungesunde Lebensgewohnheiten zu ändern bzw. es könnte den bereits vorgenommenen Veränderungen mehr Nachdruck verleihen. Wir alle haben schon erlebt, dass Patienten, die nach einer Gewichtsabnahme zur Standard-Ultraschalluntersuchung kommen, dem Untersucher die Frage stellen: „Hat sich meine Fettleber zurückgebildet?“ – oder wenn sie an Gewicht zugenommen haben, fragen sie zaghaft „Hat sich meine Fettleber verschlimmert?“. Der Untersucher kann diese Fragen aufgrund des visuellen Eindrucks derzeit nur ungenau beantworten. Hinsichtlich des letztgenannten Aspekts, den Veränderungen im Zeitverlauf und der Notwendigkeit, den Leberfettgehalt zu quantifizieren, möchten wir daran erinnern, dass bisher nur sehr wenige Medikamente bei NASH einen klinischen Nutzen gezeigt haben – dies hauptsächlich auf histologischer Basis ohne klinische Langzeit-Endpunkte. Die Schwierigkeiten, valide Studien auf diesem Gebiet auszuführen, sind so groß, dass neue Studienformen ins Auge gefasst werden [9]. Für die wenigen wirksamen Medikamente, für welche die nationalen Behörden in Europa keine Kostenerstattung geben, gibt es keine Evidenz, dass eine Abnahme des Leberfettgehalts als Surrogatmarker für dessen Wirksamkeit angesehen werden kann. Dadurch ist der Bedarf an einer Quantifizierung des Leberfettgehalts begrenzt. Sollte jedoch jemals ein neues Medikament auf den Markt kommen, das einen klinischen Nutzen in dem Ausmaß bietet, dass es in der klinischen Praxis bei NASH empfohlen wird, und sollte sich – was nicht unwahrscheinlich ist – herausstellen, dass Veränderungen des Leberfettgehalts ein guter Biomarker für das Therapieansprechen sind, dann wird die nicht invasive Ultraschall-Quantifizierung gebraucht werden. Daher ist es wünschenswert, bereits jetzt zuverlässige Ultraschallmethoden zur Quantifizierung des Leberfettgehalts zu entwickeln, damit wir dann darauf vorbereitet sind. In der Tat würden nicht genügend MRT-Scanner zur Verfügung stehen, um diesen Bedarf mit alternativen Methoden wie PDFF („proton density fat fraction“) [8] decken zu können.

4. Neben der Diagnose einer MAFLD ist die Klärung der Frage, ob eine signifikante oder fortgeschrittene Fibrose vorliegt oder nicht, von entscheidender Bedeutung für die optimale Behandlung dieser Patienten. Die Ultraschall-Elastografie der Leber ist hierfür eine zuverlässige und praktische Methode [10], wie dies auch von Bauer in dieser Ausgabe gezeigt [6] und daher empfohlen wird. Darüber hinaus tragen die Lebersteifigkeitswerte dazu bei, einen exakten Score für die Prognose der Lebererkrankung zu erstellen [11]. Petta und Kollegen haben jedoch gezeigt, dass ein höherer Grad an Leberfettinfiltration das Risiko erhöht, die mittels Ultraschall-Elastografie gemessene Leberfibrose zu überschätzen [12] und dass eine Kombination von Leberfettquantifizierung und Elastografie das nicht invasive Leber-Staging bei NAFLD-Patienten verbessert [13]. Dies könnte daher als klinische Notwendigkeit für eine bessere Ultraschall-Fettquantifizierung angesehen werden, insbesondere, wenn dies auch mit Methoden bestätigt wird, die in herkömmliche Ultraschallgeräte eingebettet sind.

Spätestens wenn die Ultraschall-Leberfettquantifizierung benötigt wird und den entsprechenden Stellenwert bekommt – möglicherweise aufgrund der oben beschriebenen, geeigneten Quantifizierungsmodalitäten – muss den einzelnen Methoden und Einheiten, die die Informationen ausdrücken, Aufmerksamkeit geschenkt werden.

In der Tat gibt es verschiedene Modalitäten. Einige Methoden, wie die UDFF (Ultrasound-Derived Fat Fraction), quantifizieren den Leberfettgehalt in Form von Prozentsätzen [8], ähnlich wie die MRT-basierten PDFF-Methoden. Es ist zu erwähnen, dass solche Prozentwerte nicht mit den histologischen Prozentwerten übereinstimmen. So deutet beispielsweise ein UDFF-Wert von 25–30 % auf das Vorhandensein einer bereits schweren histologischen Fibrose hin, was histologisch jedoch > 66 % Fetthepatozyten entspricht. Andere Methoden quantifizieren die akustische Dämpfung und drücken die Werte in dB/m aus [12] [13], wobei die Werte im Bereich von etwa 150–300 dB/m liegen oder verwenden dB/cm-MHz [8] mit Werten, die zwischen 0,5–1,5 dB/cm-MHz liegen. Wiederum andere verwenden Ultraschall-Geschwindigkeitsschätzungen, die in mm/Mikrosekunden gemessen werden, wobei die Werte gewöhnlich im Bereich zwischen 1500–1600 mm/Mikrosekunden liegen [14]. Somit sind die Methoden zur Quantifizierung des Leberfetts äußerst vielfältig. Höchstwahrscheinlich werden sie nicht austauschbar sein, um den klinischen Anforderungen gerecht zu werden, und vorzugsweise sollte jede der Techniken evidenzbasiert sein.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Bedarf an einer Ultraschall-Quantifizierung des Leberfettgehalts derzeit begrenzt ist, auch in Anbetracht der Leistungsfähigkeit der aktuellen Methoden. In Zukunft könnten diese jedoch stark nachgefragt werden, und die Ultraschall-Community und die Industrie sollten darauf vorbereitet sein.

Fabio Piscaglia

Bernardo Stefanini

Eleonora Terzi

Mariarosaria Marseglia

Vito Cantisani

Conflict of Interest

Prof. Fabio Piscaglia received honoraria from Astrazeneca, Bayer, Bracco, EISAI, Esaote, Exact Sciences, IPSEN, MSD, Roche, Samsung, Siemens Healthineers for partecipating in advisory board or sponsored symposia. Prof. Vito Cantisani received lecture fees from Bracco and Samsung in the last three years. Other authors declare no conflict of interest.

• References

• 1 Eslam M, Newsome PN, Sarin SK. et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol 2020; 73 (01) 202-209
• 2 Vitale A, Svegliati-Baroni G, Ortolani A. et al. Epidemiological trends and trajectories of MAFLD-associated hepatocellular carcinoma 2002–2033: the ITA.LI.CA database. Gut 2023; 72 (01) 141-152
• 3 Ferri S, Stefanini B, Mulazzani L. et al. Very Low Alcohol Consumption Is Associated with Lower Prevalence of Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Nutrients 2022; 14 (12) 2493
• 4 Brunt EM, Clouston AD, Goodman Z. et al. Complexity of ballooned hepatocyte feature recognition: Defining a training atlas for artificial intelligence-based imaging in NAFLD. J Hepatol 2022; 76 (05) 1030-1041
• 5 Brunt EM, Tiniakos DG. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2010; 16 (42) 5286-5296
• 6 Bauer DJ, Matic V, Mare R. et al. Point Shear Wave Elastography by ElastPQ for Fibrosis Screening in Patients with NAFLD: A Prospective, Multicenter Comparison to Vibration Controlled Elastography. Ultraschall in Med 2022;
• 7 Ferraioli G, Berzigotti A, Barr RG. et al. Quantification of Liver Fat Content with Ultrasound: A WFUMB Position Paper. Ultrasound Med Biol 2021; 47 (10) 2803-2820
• 8 Labyed Y, Milkowski A. Novel Method for Ultrasound-Derived Fat Fraction Using an Integrated Phantom. J Ultrasound Med 2020; 39 (12) 2427-2438 . Epub 2020 Jun 11. PMID: 32525261
• 9 Pericàs JM, Tacke F, Anstee QM. et al. Platform trials to overcome major shortcomings of traditional clinical trials in non-alcoholic steatohepatitis? Pros and cons. J Hepatol 2023; 78 (02) 442-447
• 10 Selvaraj EA, Mózes FE, Jayaswal ANA. et al. Diagnostic accuracy of elastography and magnetic resonance imaging in patients with NAFLD: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2021; 75 (04) 770-785
• 11 Pennisi G, Enea M, Pandolfo A. et al AGILE 3+ Score for the Diagnosis of Advanced Fibrosis and for Predicting Liver-related Events in NAFLD. Clin Gastroenterol Hepatol 2022; S1542-3565(22)00646-2
• 12 Petta S, Maida M, Macaluso FS. et al. The severity of steatosis influences liver stiffness measurement in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2015; 62 (04) 1101-1110
• 13 Petta S, Wong VW, Cammà C. et al. Improved noninvasive prediction of liver fibrosis by liver stiffness measurement in patients with nonalcoholic fatty liver disease accounting for controlled attenuation parameter values. Hepatology 2017; 65 (04) 1145-1155
• 14 Dioguardi Burgio M, Imbault M, Ronot M. et al. Ultrasonic Adaptive Sound Speed Estimation for the Diagnosis and Quantification of Hepatic Steatosis: A Pilot Study. Ultraschall in Med 2019; 40 (06) 722-733

Publication History

Article published online:
30 March 2023